DE69531624T2

DE69531624T2 - Verfahren zur herstellung von levobupivacaine und analoge

Info

Publication number: DE69531624T2
Application number: DE69531624T
Authority: DE
Inventors: Anthony Graham Milton Road FRAMPTON; Shahriari Hooshang Milton Road ZAVAREH
Original assignee: Darwin Discovery Ltd
Current assignee: Darwin Discovery Ltd
Priority date: 1994-10-25
Filing date: 1995-10-23
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2015-10-24
Also published as: JPH10507748A; AU694569B2; EP0788481B1; CA2200356A1; ES2203645T3; ATE248148T1; MX9703025A; JP4118946B2; DE69531624D1; EP0788481A1; CA2200356C; AU3704995A; WO1996012700A1; DK0788481T3; US5777124A; PT788481E

Description

Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von racemischem Bupivacain oder Levobupivacain und Analoga davon aus Pipecolinsäure.
Hintergrund der Erfindung
Bupivacain (Formel I in Schema 1) und Ropivacain sind wohlbekannte Lokalanästhetika. Sie sind in US-A-4695576, GB-A-1166802 und PCT/NO83/00029 beschrieben. Die entsprechenden N-Methyl- und N-Cyclopropylverbindungen weisen ebenfalls eine derartige Wirksamkeit auf. Die Herstellung von einem derartigen Material in großem Maßstab aus Pipecolinsäure leidet aber an verschiedenen Schwierigkeiten.
Phosphorpentachlorid ist als Chlorierungsmittel verwendet worden. In großem Maßstab ist dessen Verwendung problematisch, weil PCl₅ zur Reaktion mit Luftfeuchtigkeit und zur Erzeugung von Abfall neigt, dessen Trennung aus dem Säurechlorid-Zwischenprodukt (II) schwierig ist. Ferner sind die Phosphat-Abwasserströme, die gebildet werden, schwierig zu behandeln oder auf andere Weise zu verwerten.
Die Verwendung von Acetylchlorid als Verfahrenslösungsmittel zur Herstellung des Säurechlorids (II) ergibt ähnliche Schwierigkeiten.
Wenngleich die Isolierung des Säurechlorid-Zwischenproduktes (II) wie in der Technik beschrieben im Labormaßstab durchgeführt werden kann, ist die Isolierung in großem Maßstab unpraktisch. Dies ist in der Tatsache begründet, dass das Zwischenprodukt (II) eine sehr labile Substanz ist und sich zersetzen kann, wenn sie der Luftfeuchtigkeit ausgesetzt wird.
Das Waschen des isolierten Säurechlorids (II) mit Aceton in Handelsqualität, wie in der Technik beschrieben, führt zur Zersetzung, da technisches Aceton gewöhnlich etwas Wasser enthält.
Die Reaktion von dem Säurechlorid (II) mit 2,6-Dimethylanilin in einer Mischung von Aceton und N-Methylpyrrolidon (NMP), wie es in der Technik befürwortet wird, führt zur Bildung von Pipecolinsäure-2,6-xylidid (III), welches aus dem Reaktionsmedium schwer zu isolieren ist.
Die Alkylierung des Zwischenprodukts (III) mit 1-Brombutan und Kaliumcarbonat in n-Butanol liefert eine vergleichsweise schlechte Ausbeute von gewünschtem Bupivacain, da die Reaktion sehr langsam fortschreitet und gewöhnlich nicht vervollständigt wird.
Zusammenfassung der Erfindung.
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein praktisches und rationelles Eintopfverfahren, welches sowohl wirtschaftlich ist als auch für die Maßstabsvergrößerung brauchbar ist. Ferner kann die Erfindung zur Herstellung von racemischem Bupivacain, Levobupivacain oder irgendeiner entsprechenden N-alkylierten Substanz, wie Ropivacain (Pr statt Bu), in racemischer oder enantiomerer Form verwendet werden.
Nach dieser Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung eines 1-Alkyl-N(2,6-dimethylphenyl)-2-piperidincarboxamids als freie Base oder ein Salz davon die Schritte:

(i) Umsetzen von Pipecolinsäurehydrochlorid mit einem Überschuss von einem P-freien Chlorierungsmittel in einem Lösungsmittel und Abdestillieren von Chlorierungsmittel, gegebenenfalls zusammen mit HCl,
(ii) Amidierung des sich ergebenden Pipecolylchloridhydrochlorids in Lösungsmittel ohne Isolierung mit 2,6-Dimethylanilin, (iii) Erhöhen des pH-Werts und so Trennen von sich ergebendem Pipecolinsäure-2,6-xylidid von 2,6-Dimethylanilin,
(iv) Alkylierung des Xylidids, falls gewünscht, (v) Umwandlung des sich ergebenden freien Basenprodukts zu einem Salz davon und
(vi) Isolieren des Produkts aus der Reaktionsmischung.

Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Als Vorschritt kann Pipecolinsäure mit Chlorwasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt werden, was Pipecolinsäurehydrochloridsalz liefert. Diese Verbindung wird aus dem Reaktionsmedium nicht isoliert, sondern direkt mit Thionylchlorid behandelt, wodurch Pipecolinsäurechloridhydrochlorid (II) hergestellt wird. Andere Chlorierungsmittel können verwendet werden, mit der Maßgabe, dass sie keinen Phosphor enthalten, z. B. Oxalylchlorid.
Wiederum wird dieses Zwischenprodukt nicht isoliert und in zweckmäßiger Weise mit (2 Äquivalenten von) 2,6-Dimethylanilin behandelt. Dieser Arbeitsschritt erzeugt das HCl-Salz des Zwischenprodukts (III), welches später nach Aufarbeitung isoliert wird. Durch Steuerung des pH-Werts kann die freie Base erhalten werden, die im wesentlichen nicht mit 2,6-Dimethylanilin verunreinigt ist (welches bei Erhöhung des pH-Werts freigesetzt wird).
Eine alternative Herstellung der freien Base (III) ist in WO-A-96/11181 beschrieben.
Die Alkylierung der freien Base des Zwischenprodukts (III) wird mit einem Alkylierungsmittel wie 1-Brombutan in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril (ACN) oder in vorteilhafter Weise in Dimethylformamid (DMF) in Anwesenheit einer geeigneten Base wie Kaliumcarbonat durchgeführt. Die Reaktion schreitet rasch voran und die sich ergebende freie Base von, sagen wir, Bupivacain wird nach Entfernung des Lösungsmittels isoliert.
Die freie Base kann dann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Isopropanol gelöst und mit Chlorwasserstoff behandelt werden, was das HCl-Salz von, sagen wir, Bupivacain liefert, welches durch Filtration gewonnen wird (siehe Schema 1).
Es scheint, dass keine merkliche Racemisierung während des neuen Verfahrens auftritt. Daher kann z. B. durch Verwendung von enantiomerenreiner (S)-Pipecolinsäure in diesem Verfahren Levobupivacain hergestellt werden. Alternativ kann Bupivacain hergestellt werden und dann eine Racematspaltung durchgeführt werden, um Levobupivacain zu erhalten.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.
BEISPIEL 1 Pipecolinsäure-2,6-xylidid
Pipecolinsäure (130 g) wurde in 2 l Toluol suspendiert und bei Umgebungstemperatur gerührt. Chlorwasserstoff (40 g) wurde langsam innerhalb von 30 min zugegeben.
Die Mischung wurde auf 55°C erwärmt und 1 g DMF wurde zugegeben und anschließend erfolgte die Zugabe von Thionylchlorid (120 g) innerhalb von 1,5 h. Der Rührvorgang bei dieser Temperatur wurde fortgesetzt, bis die Gasentwicklung aufhörte.
2,6-Dimethylanilin (242 g) in Toluol (250 ml) wurden zur Mischung mit einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass die Temperatur der Mischung bei unter 60°C gehalten wurde. Nach 2 h wurde die Mischung filtriert und mit Toluol gewaschen (200 ml). Der sich ergebende Feststoff wurde in Wasser gelöst (2,5 l) und mit wässriger NaOH behandelt, bis der pH-Wert auf 4,5 bis 5,5 angestiegen war. Das freigesetzte 2,6-Dimethylanilin wurde durch Extraktion mit Toluol entfernt.
Der pH-Wert der wässrigen Schicht wurde noch weiter auf 11 bis 12 angehoben, wodurch Pipecolinsäure-2,6-xylidid (III) freigesetzt wurde. Dieses Zwischenprodukt wurde mit Toluol extrahiert und nach Entfernung des Lösungsmittels als kristalliner Feststoff erhalten (151 g, 65% der Theorie).
BEISPIEL 2 N-n-Butylpipecolinsäure-2,6-xylidid
1-Brombutan (90 g) wurde zu einer Suspension von Pipecolinsäure-2,6-xylidid (140 g) und Kaliumcarbonat (100 g) in DMF (330 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei 80°C 90 min gerührt und erwärmt und man ließ dann auf 35°C abkühlen. Der Feststoff wurde abfiltriert und die DMF-Lösung wurde zu kaltem Wasser (1,5 l) gegeben, wodurch N-n-Butylpipecolinsäure-2,6-xylidid als hellcremefarbener Feststoff ausfiel (159 g, 92% der Theorie).
BEISPIEL 3 N-n-Butylpipecolinsäure-2,6-xylidid-HCl-Salz
Chlorwasserstoff (25 g) wurde langsam in eine gerührte Lösung von N-n-Butylpipecolinsäure-2,6-xylidid (145 g) in Isopropanol (250 ml) bei Umgebungstemperatur eingeleitet. Das sich ergebende weiße Produkt wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und im Vakuum auf konstantes Gewicht getrocknet (161 g, 99% der Theorie).
Schema 1: Ein neues Verfahren zur Herstellung von Bupivacain

Claims

Verfahren zur Herstellung eines 1-Alkyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-2-piperidincarboxamids als freie Base oder ein Salz davon, welches umfasst die Schritte: (i) Umsetzen von Pipecolinsäurehydrochlorid mit einem Überschuss von einem P-freien Chlorierungsmittel in einem Lösungsmittel und Abdestillieren von Chlorierungsmittel, gegebenenfalls zusammen mit HCl, (ii) Amidierung des sich ergebenden Pipecolylchloridhydrochlorids in Lösungsmittel ohne Isolierung mit 2,6-Dimethylanilin, (iii) Erhöhen des pH-Werts und so Trennen von sich ergebendem Pipecolinsäure-2,6-xylidid von 2,6-Dimethylanilin, (iv) Alkylierung des Xylidids, falls gewünscht, (v) Umwandlung des sich ergebenden freien Basenprodukts zu einem Salz davon und (vi) Isolieren des Produkts aus der Reaktionsmischung.
Verfahren nach Anspruch 1, worin das Lösungsmittel in den Schritten (i) und (ii) ein Kohlenwasserstoff, ein halogenierter Kohlenwasserstoff oder Ether ist.
Verfahren nach Anspruch 2, worin das Lösungsmittel Toluol, Methyl-tert.-butylether oder Tetrahydrofuran ist.
Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin die Alkylierung in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, das K₂CO₃ solvatisiert und mit Wasser mischbar ist.
Verfahren nach Anspruch 4, worin das mit Wasser mischbare Lösungsmittel DMF oder Acetonitril ist.
Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, wodurch (S)-Pipecolinsäure in Levobupivacain umgewandelt wird.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Produkt racemisches Bupivacain ist.
Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Produkt 1-Propyl-N-(2,6-dimethylphenyl)-2-piperidincarboxamid, in racemischer oder optisch angereicherter Form, ist.
Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin die Amidierung die Verwendung von 2 Äquivalenten 2,6-Dimethylanilin umfasst.
Verfahren nach irgendeinem vorhergehenden Anspruch, worin das Chlorierungsmittel SOCl₂ oder Oxalylchlorid ist.