DE2521040A1 - 4-acetamidophenyl-p-isobutylhydratropat und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents
4-acetamidophenyl-p-isobutylhydratropat und verfahren zu dessen herstellungInfo
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/10—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction with carbon monoxide
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Description
DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR ^ ^ ^ I U 4 U
PATENTANWÄLTE
8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 86 02 45
Anwaltsakte 26 023 12. Mai 1975
AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO - A.C.R.A.F. S.p.A.
ROMA / Italien
- ACETAMIDOPHENYL - ρ - ISOBUTYLHYDRATROPAT
UND VERFAHREN ZU DESSEN HERSTELLUNG
Die- vorliegende Erfindung betrifft 4 - Acetamidophenyl
- ρ - Isobutylhydratropat ( I)
(GH ) CHCH - ff \~ψτ σ°°-^ /VNHCOCH
609848/1087 . 2 _
!· (089) 988272 t München 80, M*uefkirche«a»ße 45 Banken: Bayeriscbe Vereinsb«rJc Münchea 453100
9*7043 Telegramme: BERGSTAPFPATENT Manchen Hypo-Bank Manchen 3892623
η3310 TELEX: 05245« BERG d Postscheck Manchen 65343-80»
sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 89 - 9o 0C.
4 - Acetamidophenyl - ρ - isobutyl - hydratropat
ist eine analgetisch wirkende Substanz (schmerzlindernd, sowie entzündungsfleber - und Rheuma - hemmend, gemäß
Tierversuchen.) Aufgrund ihrer schwachen Toxizität und ihres weiten Spektrums pharmakologischer Wirksamkeit,
ist die neue Verbindung in der menschlichen Therapie bei vielen Krankheitserscheinungen, von der Influenza
bis zu schweren rheumatischen Erkrankungen, insbesondere bei Dosen zwischen 0,8 und 2,5 g \. täglich anwendbar.
Gemäss der vorliegenden Erfindung erfolgt die Herstellung
ausgehend von der p-Isobutylhydratropsäure durch Umsetzung
mit p-Acetylaminophenol in Gegenwart eines Säurechlorids, wie beispielsweise POCI^ oder p- Toluolsulfochlorid oder
eines anderen Kondensationsmittels, wie beispielsweise Cyclohexyl-Carbodiimid. Es kann auch vorteilhaft sein,
zunächst die p-Isobutylhydratropsäure in das entsprechende Chlorid umzuwandeln, beispielsweise mittels Einwirkung
von SOCIp und alsdann, ohne jegliches Reinigen, das
Reaktionsprodukt mit p-Acetylaminophenol umzusetzen.
Nachfolgend werden einige Beispiele des den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verfahrens beschrieben.
S09848/1087 "" 3 "
Eine Mischung aus 2 g p. -Isobutylhydratropsäure, 1,5 g
p-Acetylaminophenol und I ecm Phosphoroxychlorid wird
2 Stunden auf 80 ° erhitzt. Es wird abgekühlt, der
Rückstand in.einer Lösung 2N-Natriumkarbonat verdünnt und mit Aether ausgezogen. Die Aetherextrakte werden
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus Cyclohexan
auskristallisiert. Es werden 2 g festes mikrokristallines Produkt mit dem Schmelzpunkt 89-9O°erhalten.
Diese Substanz zeigt analytische Werte und ein KMR-Spektrum welche der Formel CgjHpcNO, entsprechen und
ist einziger Bestandteil bei Dünnschichtchromatographie mit Kieselgel Merck P 251*, Eluiermittel Benzol-Aether
1:1, Rf = 0,2, UV-Lampe und Joddämpfen.
Eine Lösung aus 2 g p-Isobutylhydratropsäure, 1,5 g
p-Acetylaminiphenol, 3 g p-Toluolsulfochlorid in 20 ecm
Pyridin wird im Wasserbad und Eis drei Stunden lang gerührt. Dann wird in kaltes Wasser eingegossen, das
ausgesonderte öl mit Aether extraliiert und die Aether-Extrakte mit Wasser verdünnter HCI, Wasser, 2N- Natriumkarbonat-Lösung^,
und Wasser gewaschen, über Natrium-Sulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert.
Der Rückstand 3,5g, wird aus Cyclohexan-Benzol-Gemiseh, 9:1, auskristallisiert.
5098A8/ 1087 - 4 -
Einer Lösung aus 2 g p-Isobutylhydratropsäure und 1*5 g p-Acetylaminophenol in 50 ecm wasserfreiem
Tetrahydrofuran werden unter Kühlen mit Eis und unter Umrühren 2 g NN-Dicyclohexyl-Carbodiimid zugesetzt.
Die anfangs klare Lösung wird nach und nach trübe, während sich der Dicyclohexyl-Harnstoff absondert.
Nach 3 Stunden wird filtriert,die Lösung des Tetrahydrofurans
wird unter verringertem Druck konzentriert, dem Rückstand Wasser zugesetzt mit Aether extrahiert
und die Aether-Extrakte mit einer Lösung 2N-Natriumkarbonat unc^ mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter erniedrigtem Druck konzentriert. Es ergeben sich 2,7 g öligen Rückstands, welcher von
sich aus erstarrt. Es wird mit Zyklohexan 9:1 umkristallisiert.
Schmelzpunkt bei 89 - 90 0C.
Zu 5 g p-Isobutylhydratropsäure gelöst in 25 ecm wasserfreiem
Benzol werden 3,5 g ( 2.1 ecm) Thionylchlorid zugesetzt. Es wird unter Umrühren solange erhitzt, bis
die Entwicklung von HCl aufhört, dann abgekühlt, unter Vakuum konzentriert und mit Toluol aufgenommen zwecks
Beseitigung der letzten Spuren des Chloriermittels. Der ölige Rückstand (5,7 g) wird in 50 ecm wasserfreiem
Dioxan aufgelöst, dann 2 ecm wasserfreies Pyridins und
unter Rühren 3,65 g pTAcetaminophenol, zugesetzt. Es wird 2'i» Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
5098A8/1087
Alsdann wird in Wasser gegossen, das abgesonderte öl mit Aether aufgenommen und die Aetherextrakte
mit einer Lösung aus 2N-Natriumkarbonat, Wasser, verdünnter Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigte
Natron-Lösung und nochmals Wasser gewaschen. Es wird über Na2SO1J getrocknet und unter reduziertem Druck
konzentriert: man erhält einen dicken öligen Rückstand, der von sich aus erstarrt. Es wird aus Cyclohexan auskristallisiert
und es werden 5g des reinen Produkts mit Schmelzpunkt bei 89 - 90°C erhalten.
509848/1087
Claims (3)
- Patentansprüche( 1. M-Acetamidophenyl-p-Isobutylhydratropat.
- 2. Verfahren zur Herstellung von ^-Acetamidphenylp-Isobutylhydratropat, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Isobutylhydratropsäure mit p-Acethylaminophenol in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie beispielsweise Säurechloriden oder Dicyclohexylcarbo - diimiden umsetzt.
- 3. Verfahren zur Herstellung von 4-Acetamidophenyl -p-Isobutylhydratropat, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Isobutylhydratropsäure in das entsprechende Säurechlorid überführt, beispielsweise durch Einwirkung von SOCl2 und dieses Zwischenprodukt, ohne dass ein Reinigen erforderlich ist, mit p-Aeetylaminophenol in Gegenwart eines Säure acceptors, bzw. HCl-Acceptors, beispielsweise Pyridin behandelt .■/509848/1087
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Legal Events
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