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Verfahren zur Herstellung von gesättigten und unge#sättigten Derivaten
von Pregnan-dion-3,20, welche in 21 -Stellung substituiert sind Es wurde bereits
ein Verfahren zur Herstellung von gesättigten und ungesättigten Derivate-n des Pre,-n,an-3-ol-2o-ons,
die in,--i-Stellung eine Diazogruppe, Halogen oder einen einwertigen Sauerstoffrest
tragen und, jim Ringsystem noch weiter substituiert sein können, insbesondere auch
mit hydroxylartig, acyloxyartig, ätherartig oder oxydartig gee hundenem Sauerstoff,
vorgeschlagen-, nach welchem man gesättigte oder ungesiittigte Derivate der 3#Oxyätiocholansäure
oder deren im Ringsystem weiter substitulerte Derivate, deren Hydroxylgru#ppen im
Ring durch Verätherung oder Acylierung geschützt sind, in Säureh-alo,-enide Überführt,
dieselben mit überschüssiger Diazomethanlösung umsetzt un,di die entstehenden 2-i-Diazoketone,
gegebenenfalls nach vorheriger alkalischer Versieffung, der Einwirkung von wäßrigen,
sauerstoffhaltigen anorganischen Säuren oder organischen Sulfonsä,ur,en, Halogenwasserstoffsäu-ren
oder organischen Carbonsäuren unterwirft, oder die genannt-en Säujre#halogen,i,de
nur allmählich mit Diazomethan versetzt und #die, entstehenden Produkte gegebenenfalls
einer sauren Verseifung unterzieht oder im Fall der 2,i-Oxy#lzetone nach Verätherung
einer alkaliischen Verseifung unterwirft, im Fall der 2iJ-Ialogenketone #die Halogenatome
gegebenenfalls durch einwertige sauerstoffhaltige Reste ersetzt.
Diese
ganze Reihe von Umwandlungen hatte zum Ziel, die Verbindungen, die in :2i-Stellung
eine Diazogruppe tragen, baldmöglichst inVerlyindungen umzuwandeln, die diese Gruppe
nicht tragen, um vorzeitiger Zersetzung der Diazoverhindung vorzulbeugen, z.B.in2,i--Hialogen-,2,i-Oxy-,2ii-A1,koxy-oder
2i-Acyloxypregnenc>Ion bzw. deren Derivaten. Dabei wird nicht oxydiert. Nachder
vorliegenden Erfindung wird nun die Herstellung Von 21-Derivatendes Pregnendions
angestrebt.
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überraschenderweise konnte festgestellt werden, daß es möglich. ist,
in den Uurch alkalische Verseifung entstandenen, gesättigten und ungesättigten Diazo-2"i-p,regnan01-3-onen-2o
die Oxydation der 3-Hydro#xyl- pe in den 2,i-Dii2"zc>verbind#u!ngen ?'rup ohne unerwünschte
Zersietzung der Diuzogruppe d#u-rchz-u#ühr-en und darauf die Oxydationsprodukte
mit Säuren zu behandeln. Vorteilhaft erfolgt die Oxydatian,durch Behandlung mit
einem Überschuß einer Carbonylverbindung in Gegen-,vart von Metallalkoholaten nach
an sich bekannten Methoden. Die,LTm,#van#dl,ung kann sowohl 'bei Siedetemperatur
als auch hei Zim-mertemperatur vorgenommen WÜT-den; im letzteren Fall natürlich
unter entsprechender Verlgn#ger.u.ug-der Reaktionsidauer.
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In den erhialtenen gesättigten und ungesättigt-en D#iaZO-2#i#pre,gnian,dionen
kann weit-er die Diazogruppe, gleichfalls in an sich bFikannter Wedse, durch Behandlung
mit Säuren in verschiedtene Gruppen umgesetzt werden.
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So entstehen durch Behandlung mit Halogenwasserstoffsäuren
die Halogen-,2ii-verbindungen, durch Behandlung mit organischen Carbonsaurem die
Derivate mit einer Acyl-oxygruppe und durch Behandlung mit wäßrigen organischen
satierstoffhaltigen Säuren oder o#rganischen Su#lfonsäuren die Deriwate mit einer
freien Hydroxylgruppe.
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Außerdem können durch Behandlung mit wasserfreien anorganischen sauerstofffialtigen
Säuren in einem geeigneten Lösungsmittel die Ester dieser Säuren hergestellt werden.
Insoweit niehrbasische Säu-ren verwendet - -werden, haben die Ester die Eigenschaft,
wasserlösliche Sa#lze- zu, bilden, die für intravenöse Einspriteungen geeignet sind.
Diese Ester, z. B. die Phosphorsäureester, sind bisher .nicht beschrieben worden.
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Gegebenenfalls können im Kern noch weitere Substituenten anwesend
sein; diese stören die Reaktion nicht, höchstens wird eine weitere sekundäre Hydroxylgruppe
zu einer Ketogruppe oxydiert.
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Ein weiterer wichtiger VorteiJ des neuen Verfghrens ist, daß man auf
diese Weise direkt zu je-
dem willkürlich, am C., substituierten gesättigten
oderungesättigte-nPregnandion-3, 2o ko#minenlijann, und, zwar ohne Umwege, wie dies
z. B. bisher- für die Herstellung von 'Verbindungen mit einer freien -Hyd'roxylgruppe
an. C., erforderlich war.
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Die Herstellung wird dadurch vereinfacht, daß nur eine Oxydationsvorschrift
für alle möglichen Verbindunggen erforderlich ist. Die besonders gute Kristal!I.is#ationsfä.h,iigk-eiticter;Diazo-2,I-,(iiketone-3,20
ermöglicht ein wesentlich erleichtertes Aufarbeiten des Oxydiatio#nsprodüktes. Schließlich
sind (die Ausbeuten dierart, (daß auch in dieser Hinsicht in vif,-len Fällen eine
nachweisbare Verbesserung zu beobachtenist.
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So verläuft die Umwandlung der Di!aza-2i-pregnandione mit wasserfreien
organischen Carbonsäuren in vielen Fällen fast quantitativ. Bei der ebenfalls ausgezeichneten
Ausbeute der Oxydation führt,diese Methode zu Ausbeuten, welche,Übezogen auf das
Ausgangsmaterial der ganzen Realitionsrvilie (also die Ätiocholensä#u-ren), bedeutend
höher als die mit früheren '.Methoden erhältlichen Ausbeuten sind. Beispiel I -lolo#
ing Diazo-2 i-pregn#en-5-01-3-0n-20, und 5!oio, mg Al#timinium-tertiär#butyliat,
2-io, cm3 trocknes Benzol und-6cm3 Aceton werden in eine Ampulle eingeschmolzen,
worauf man die LÖsung bei Zimmertemperatur 21o, Tage stehenläßt. Darauf wir.d in
Ätlier gelöst, mit Seignettesalzlösung, Sodalösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und ganz zur Trockne eingedämpft, und zwar zunächst auf dem Wasserbad
und schließlich im Vakuum. Der Rückstand wird mit etwas trockenem Äther versetzt
und kristallisiert sofo.rt. Die Kristalle werden mit Äther gewaschen und schmelzen
bei 182 bis 1;84' (korr.) unter Zersetzung; Ausbeute. 136 mg Di.azo-21-pre-,nl-.n-4--d-ion-3,:2o.
Der Stoff ist in Äther schwer löslich, in Aceton mäßig und in Benzol. leicht löslich.
Die Kristalle haben eine hellgelfbe Farbe.
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8 g Diazo-2 i -pr-egn-en-4-;dion-3, 2,o# -werden in
3-0 cM3 über Chroinsäure destilliertem Eisessig suspendiert und vorsichtig
auf dem Wasserbad erwärmt. Bei 70' -ungefähr ist,die Substanz praktisch gelöst,
sodann setzt StickstoffentwickluTig ein. Die Temperatur wird in 15 Minuten auf go'
gesteigert. Die Stickstoffentwicklung ist dann beendet. Die braun gefärbte Lösung
wird in 6oo em3 Wasser ge-
gossen und nveimal mit wo cm3 Benzol ausgeschüttelt.
Zu-nächst wird die benzolische Lösung mit zweimal 25-Ufcm3 51/oigL-r Sodelösung
neutral gewaischen und, darauf nochdreimal mit Wasser. Die Lösung des --!i-Acetoxy-pregnen-4-dio-ns-3,:210#
in Benzol wird nun über Natriumsulfat getrocknet; nachdem Abfiltrieren des Natriumsulfats
wird das Benzol im Via-kuum abgedampft. Der Rückstand, ,der leicht kristallisiert,
wird aus #5o cm3 Acetanwasser (4: 1) umkristallisiert. Ausbeute 7,4g Acetoxy-i?,i-pregnen-4-;,dion-3,
220; F. = 156 bis 1581 (korr.) [a] D = + 174'.
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B e i s, p i e 1 2
,6og DiiazO-2I-Pregnen-5-01-3-on-:2o.
werden in :2io,o-cin# t#hiophenfreieni, trocknem Benzoll -und iioocm3 über Kaliumpermanganat
und Kaliumcarbonat,destilliertem Aceton gelöst. v5o g tertiübes B,utylialuminat
werden zugesetzt. Das Gemisch wird 7 Stunden unter Rühren auf 68 bis
7101' envä.rmt. Darauf wird gekühlt und, zweimal mit 51.o.o cnis 50/61gerSeignettes-alzlösungausgeschüttelt.
Zunächst wird zweimal mit 4C0 cms 51/i>iger Natriumcarbonatlösung'und vivermal mit
Wasser gewaschen. Die
Waschflüssigkeiten werden noch zweimal mit
frischem Benzol ausgeschüttelt. Die vielreiniggten benzoli-schen Lösungen werden
über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren des Natriumsulfats wird das
Benzol im Vakuum bei 50' abdestilliert. Wenn keine Flüssi#gkeit mehr übergeht,
werden dem Rückstand 300 cM3 trockner Äther zugesetzt. Nach iostündigem Kühlen
auf - 5' wird dasgelhe, fc,inkörnigeDiiazo-2I-Pregnen#4-diion-3,20 abgesatigt,
mit trocImern Äther gewaschen und bei 5o0 getrocknet; Ausbeute 42 g. Zerset7,ungspunkt
175 bis 1800.
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2 g Diazo-2i-progesteron werden in .28 cm3 reinem Dioxan gelöst;
d-iesem Gemisch werdeen 2 1 CM3 2n-H. S 04 zugesetzt. Schon bei Zimmertemperatur
fängt eine schwache Stickstoffentwicklung an, die nach i5minutiigem Erwärmen auf
4o9 aufhört. Das Reaktionsgemisch wird in 400 cm3 Wasser gegossen und zweima,1 mit
2oo cm3 Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird, nach dreimall,gem Waschen
Mit 5'/0'iger Sodalösung und dreimaligem Waschen mit Wasser über Na" SIO
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4 #etrocknet. Nach Abfiltrieren des Na2S04 wird d-ie Ätherlösung, bis auf
ein kleines Volumen eingedampft; es kristallisiert dann 1,54 g Desoxycorticosteron
(Pre,-nen-4-ol-21-#dion-3, 20) aus. F. = 132 biS 138'. Nach einmaligem
Umkristallisierenütis Äthi-,#r erhält man hieraus 1,4-1 mit einem F. von 137 -bis
140,5'. Bei-sPiel 3
20 mg des gemäß Beispiel i, Absatz i, erhaltenen Diazo-2i-pre,-,ne'n--dions-3,
2o werden mit einer Lösung von o"2,g trocknem Salzsäuregas in 3 cm3 trocknem
Äther versetzt, wobei die Kristalle unter Gasentwicklung bald in Lösung gehen. Nach
3 Minuten. wird mit etwas Äther verdünnt und Mit Wasser, Sodalösung und Wasser
gewaschen. D#i-e ätherische Lösung wird mit etwas Natriumsulfat getrocknet und auf
ein kleines Volumen eingedämpft, wobei sich farblose Kristalle abscheiden, die mit
etwas Äther gewaschen werden. Sie haben einen F. von 2oi bis 204' (korr.); dianach,
und nachdem Mischschmelzpunkt &inid Slie Mit ChlOr-2I-ProgeSteron identisch;
Ausbeute 14 mb. BeisP'iel 4 9,5 - des,gemäß Bei-spiel i, Absatz i,
erhaltenen Diazo-#2,i-pre,-,nen-#d,ion-s-3, 20 und, 2#3g Benzoesäure werden in 5oiem3
Toluol gelöst. Bei, Erhitzungt, auf dem Wasserba#d tritt bei 8o' eine lebhaft, Stickstoffentwicklung
auf, die bei go' abgelaufen i,st (ungefähr 2o-.v1,inuten). Nach Abkühlen wird mit
200 CM3 Äther verdünnt und mit 400 CM3 Wasser ausgeschüttelt, idarauf dreimal Mit
2-510, CM3 51/4ger Sodalös#ung und noch dreimal mit :25o cm3 Wasser. Nach Trocknen
über N-a.S04 und Filtrieren werden Tolu#ol und Äther abdestilliert. Der Rückstand
wird aus 6o cm3 8.o,0/coi-"#e#m Aceton umkristallisiert; Ausbeute: 8 g Benzoxy-:2i-pregnen-4-diOn-3,
20; nach wiederholtem Umkristalliisieren auls verdünntem Aceton ist der F. = 206,-5
bis 208'. D = + 2o4'.
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B e i S P i e 1 5
Diazo-2i-pregnen-diOn:-3, 20 wird.
mit der berechneten Menge wasserfrefer Phosphor#säu,re- in Dioxanlösung leicht erwärmt.
Bei einer Temperatur von 45 bis 5G' -ist die Reaktion nach ungefähr io Minuten beendet.
Man dampft im Hochvakuum ein, versetzt mit Wasser und schüttelt den Phosphorsäureester
Mit Essigester -aus.
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Die Ess-iigesterlösung wird nun mit Wasser gewaschen und im Vakuum
einigedIampft. Der Rüc#kstand wird in Methanol gelöst und mit ider -genauen nötig-en
Menge Nattiummethylat versetzt. Die Lösung reagiert auf Lakmus leicht alkalisch.
Zunäe,hst wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand. getrocknet -und wieder in Methanol
gelöst, wobei unlöstiche Bestandteile abfiltriert werden; die erhaltene Lösung wird
wiefder bis auf ein kleines Volumen eingedlampft, worauf das Produkt mit Aceton
ausg,-f-ällt wird. Das erhaltene Na-SaI,z des De-soxycorticosteronphosphats wird
sodann mit Aceton und Äther gewaschen. Es isst gut löslich in '##Tasser und gibtbei
der Phosphorbestimmun! el _Z den richtigen Wert.