AT71174B - Verfahren zur Darstellung von Azidylsalizyloylderivaten des Theobromins. - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Darstellung von Azidylsalizyloylderivaten des Theobromins. 



   Es hat nicht an Versuchen gefehlt, Verbindungen herzustellen, die die diuretische Wirkung des Theobromins mit der antiseptischen und antineuralgischen der Salizylsäure vereinigen, aber alle diese Versuche haben bis jetzt zu keinem brauchbaren Ergebnis geführt. Die Anforderungen, weiche an eine solche Verbindung in erster Linie gestellt werden mussten, waren folgende. Die Verbindung muss eine chemisch einheitliche sein. Sie muss ferner gegen schwache Säuren beständig sein, um unzersetzt den Magen   zr   passiereu, ohne die bei vielen Personen unangenehm empfundenen Störungen der Salizylsäure hervorzurufen, während sie durch verdünnte Alkalien, also im Darm, leicht in ihre Komponenten spaltbar sein soll. 



   Diesen Anforderungen konnte bis jetzt keine Verbindung gerecht werden. Wenn das sogenannte"Diaretin", ein   molekulares   Gemisch   von Theobrominnatrium   und Natriumsanzylat, welches im Magen sofort in freie Salizylsäure und Theobromin zerfällt, sich trotz seiner stark alkalischen Reaktion einer nicht zu unterschätzenden Bedeutung erfreut, so ist dies nur ein Beweis, wie stark das Bedürfnis für ein wahres Salizylderivat des Theobromins ist. 



   Die in dem   D.   R. P. Nr. 252641 beschriebenen Azidylderivate des Theobromins 
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   Nun ist zwar aus der erwähnten   Veröffentlichung   bekannt, dass   Säurechloride   sich mit   Theobrominsalzon   unter Bildung von Azidyltbeobrominen umsetzen, es war aber durchaus   nicht   anzunehmen, dass diese Reaktion, die in der Patentschrift nur an dem ganz indifferenten Azetyl- und Benzoylchlorid durchgeführt ist, sich auch auf die viel empfindlicheren Chloride der Azidylsalizylsauren übertragen lassen wurde. Es stand vielmehr zu befürchten, dass die Neigung zur Bildung von Polysalizyliden, die erst kürzlich wieder von Wolffenstein (D. R. P. Nr.   2776 (9) betont worden ist,   überwiegen würde bzw. dass das Natrium- 
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 (vgl. Pharm.

   Post, 31, S. 189 und 201) lediglich verseifend auf das Chlorid wirken würde, oder endlich, dass eine derartige Zersetzung eintreten   ürde, wic sie   bei der Einwirkung von Alkohol auf Azetylsalizylsäurechlorid beobachtet worden ist (vgl.   Ber.,   46 [1903],   S.

   582/583).   In der Tat zeigten dann auch Versuche, dass bei Ausseracutlassung gewisser   Vorsichtsmassregeln   die Reaktion ganz oder teilweise nicht im gewünschten Sinne verläuft.
Besonders hohe Reaktionstemperatur ist   schädlich   Lässt man beispielsweise Azetylsalizylsäurechlorid in siedendem Toluol oder Xylol auf Theobrominsilber einwirken, so erhält man in der Hauptsache ein stickstofffreies Produkt, vom Schmelzpunkt   1150.   Bei Ver- meidung einer zn hohen Reaktionstemperatur lassen sich jedoch die Azidylsalizyloyl- theobromine wider Erwarten glatt gewinnen. Sie zeigen die vorerwähnten Eigenschaften, indem sie gegen verdünnte Säuren ziemlich beständig sind, von verdünnten Alkalien jedoch in der   Wärme sotort,   in der Kalte langsam verseift werden. 



   Die neuen Verbindungen lieferten bei der Analyse auf die allgemeine Formel : 
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 Ob sie die Zusammensetzung : 
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 besitzen, liess sich bis jetzt nicht mit Sicherheit feststellen, wenngleich dip zuerst angegebene Konstitutionsformel die wahrscheinlichere sein dürfte. 



   Beispiel l : 36 Teile in Chloroform suspendiertes Theobrominblei werden mit 24 Teilen Azetsalizylsäurechlorid 5 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur geschtittelt. Es tritt schwache Erwärmung auf. Das Filtrat wird verdampft und der Rückstand mit Alkohol verrieben, wodurch er kristallinisch wird. Aus Toluol oder Alkohol kristallisiert das   Azetsà1izyloyltheobromin   in Körnern vom Schmelzpunkt 198 bis   1990.   



   Beispiel 2 : 11 Teile Theobrominnatrium werden mit einer Lösung von 12 Teilen   Azetsalizyloy) chloryd   in Benzol übergossen und mehrere Stunden unter Rückfluss erwärmt. 



  Die Azidylverbindung befindet sich im Rückstand, sie wird durch Digerieren mit stark verdünnter Lauge von Kochsalz und etwas Theobromin befreit und wie oben umkristallisiert. 
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 Blättchen vom Schmelzpunkt   2180 bildet.   



   Beispiel 4 : 20 Teile Theobrominnatrium werden in der zehnfachen Menge trockenen Benzols suspendiert und langsam eine Lösung von   26'Teilen Benzoylsalizyloylchlorid   ebenfalls in Benzol zugegeben. Das bisher in der Literatur noch nicht beschriebene Benzoylsalizyloylchlorid gewinnt man durch Einwirkung von Phosphorpentaehlorid auf Benzoyl-   salizylsäure   nach den üblichen Methoden. Nach Zugabe des Säurechlorids wird das Reaktionsgemisch noch einige Zeit im gelinden Sieden erhalten. Die Masse erstarrt sehr bald zu einem dicken Brei unter gleichzeitiger Ausscheidung von Chlornatrium und dem neuen 
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 theobromin ist sehr schwer löslich in den meisten, organischen Lösungsmitteln.

   Am zweckmässigsten wird es durch Behandeln mit kalter, verdünnter Natronlauge, in der es   unlöslich   ist, von anhaftendem Theobromin gereinigt und sodann, nach dem Auskochen mit Alkohol oder Chloroform, aus siedendem Amylalkohol umkristallisiert. Es scheidet sich aus diesem   Lösungsmittel   in feinen   weissen Nädelchen   ab. Diese zeigen den etwas unscharfen Schmelzpunkt von 220 bis   223 .   Die Verbindung ist nahezu unlöslich   in   Wasser. Alkohol, Äther und Benzol und löst sich nur in geringer Menge in siedendem Xylol, am besten in Amylalkohol.

Claims (1)

1. PATENT-ANSPRUCH : Verfahren zur Darstellung von Azidylsalizyloylderivaten des Theobromins der all- EMI2.4 Benzoyl oder Karbomotboxyl. bedeutet), darin bestehend, dass man Azidylsalizyloylsäurechloride auf Metallsalze des Theobromins unter Vermeidung einer zu hohen Reaktionstemperatur einwirken lässt.