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Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 2-Mercaptonaphthimidazols
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer therapeutisch wertvoller
Verbindungen, .das darin besteht, .daß man 2-Mercaptonaphthimidazol mit Aldehyden,
vorzugsweise Formaldehyd, behandelt, um das freie Wasserstoffatom an einem oder
beiden Stickstoffatomen des Imi.dazolringes durch Oxyalkylgruppen, vorzugsweise
Oxymethylgruppen, zu ersetzen und gegebenenfalls in den so erhaltenen stabilen Verbindungen
die Hydroxylgruppe der Oxyalkylreste verestert oder veräthert.
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L. M o n t i und M. V e n t u r i haben bereits eine Diacetyl- bzw.
Dibenzoyl.verbindun;g des 2-Mercaptobenzimi:dazoldi@methylolis dargestellt. Es wurde
nun gefunden, daß Mono- bzw. Dialkylole von 2-Mercaptonaphthimidazolen, insbesondere
Mono- bzw. Dimethylole, sowie Ester und Äther derselben nicht nur eine gleichmäßig
pharmakologis-che und therapeutisch bedeutsame Entgiftung sowie eine Verschiebung
.der Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem bzw. die zentralen Steuerungsorgane
:gegenüber den freien Oxyalkylveribindurigen zeigen, sondern gleichzeitig auch .die
für die therapeutische Anwendung erwünschten Löslichkeiten aufweisen. Infolge der
relativ leichten E,in.führbarkeit der Oxy.alkyl-, insbesondere Oxymethylgruppen
in die angeführten Verbindungen .ist auch die Herstellung der neuen Verb-indungen
verhältnismäßig leicht .durchführbar.
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Die Einführung der Oxy.alkylgruppen kann in an sich bekannter Weise
im allgemeinen .durch Umsetzung von 2-Marcaptonaphthimidazolen mit Aldehyden,
die
Einführung der Oxymethylgruppe im besonderen durch Umsetzung mit Formalidehyd erfolgen.
Die Löslichkeitseigenschaftender so erhältlichen stabilen Verbindungen können durch
Umwandlung der Hydroxylgruppen der Oxyalkylreste durch Vereiterung oder Verätherung
weitgehend verändert werden. Als besonders vorteilhaft haben sich die .durch Einführung
von Butyryl- und Benzoylres;ten gewonnenen Ester gezeigt. Bei den Äthern ist .die
Einführung von Methylgrup.penbesonders zweckmäßig.
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Die Herstellung der Ester und Äther der 2-Mercaptonaphthimidazolmorno-
bzw. -diall-,yl-ole, insbesondere mono- und -,dimethylole, erfolgt nach üblichen
Methoden, die Veres.terung z. B. mit Hilfe der Säurechloride oder Säureanhydrnde,
die Verätherung nach Schotten-Bau-mann.
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Die Vereiterung der Hydroxylgruppe der Oxyalkylgruppebewirkt eine
weitgehende Veränderung im Verhältnis der Löslichkeit dieser Verbindungen von Wasser
zu Lipoiden, und zwar mit steigender Anzahl der C-Atome der eingefährten Acylresite.
So hat es -sich .gezeigt, daß, obzwar die Diessigsäurees-tr bereits ,eine gewisse
Lipoidlöslichkeit aufweisen,, diese beiden Dibuttersäureestern bereits wesentlich
höher isst; Eiter höherer Säuren zeigen eine noch bessere Lipoidlöslichkeit wie
beispielsweise die Bi.sundecylensjäureester, die eine sehr gute Lipoid- und Fettlöslichkeit
besitzen. Ähnliche Veränderungen im Verhalten treten auch durch Verätherung der
Mono- :bz-,v. Dialkylole ein. Die beschriebene Verschiebung der Lipoi.dlös.lichkeit
durch Vereiterung oder Verätheeung der Hydroxylgxuppen der Oxyalkyle führt außerdem
zu einer weitgehenden Veränderung der bakteriostatischen und fungistatisohen Wirkung
der Verbindungen. Verbindungen mit einem mehr lyop ilen, d. h. fettlöslichen Rest
zeigen eine erhöhte bakteriostatische und fungistatis-che Wirkung .gegenüber pathogenen
Pilzen und Bakterien.
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Beispiel i 100 9 2, 3-Naphthylendiamin werden fein gepulvert und in
einem Kolben .am Rüakflußkühler mit 150 cm3 96o/oigem Alkohol übergossen.
Es werden dann langsam durch den. Kühler 50 cm3 Schwefelkohlenstoff eingegossen,
wobei sofort Reaktion einsetzt. Nach Abklingen der ersten Reaktion wind 2 Stunden
um Wasserbad erwärmt, wobei die Masse erstarrt. Nach z Stunden wird der Kolbeninhalt
ab@ges,augt und mit Alkohol und Wasser gewaschen.
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Das Produkt wird in Zoo cm3 4oo/oiger Natronlauge unter :gelindem
Erwärmen und allmählichem Zufügen von 21 heißem Wasser :gelöst. Dann wird zum Sieden,
erhitzt und zweimal mit Kohle gereinigt. Die Filtrationen müssen rasch ausgeführt
wenden, da ansonsten, ;die Natriumverbindung auskristallisiert..Die klare, schwäch
;gelbliche Lösung wird .mit Salzsäure ideutlich angesäuert und dann abkühlen gelassen.
Nach Absaugen und mehrmaligem Waschen :mit Wasser isst das Produkt reines 2-Mercaptonaphbhimi@dazol.
F. über 2igo°. Das noch nasse 2-Mercaptonaphthim:idazol .wird ineinern Rundkolben.
am Wasserbad mit der zwölffachen Menge 4oo/oiger Formaldehydl.ösung so lange erwärmt,
bis alles in Lösung gegangen ist. Die heiße Lösung wird nunmehr, allenfalls nach
Filtration von Verunreinigungen, mit .heißem Wasser bis zur Trübung versetzt und
zum Kristallisieren hingestellt. Das auskristallisierte 2-Mercaptonaph thimirdazol-N;
N'-di:methylol wird abgesaugt, mehrmals mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei q.0°
getrocknet.
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Beis.piel 2 2-Mercaptonaphthi.midazol (hergestellt aus ioo g 2, 3-Napbthylendiamin)
wird in einer aus 8o g N.atriumhydroxy.d und 2 1 Wasser bereiteten Lösung -durch
Erhitzen zum Sieden gelöst. Zu der heißen Lösung werden 5 g Aktivkohle (Norit) .hinzugefügt
und die Lösung abgesaugt. Dieser Vorgang muß so rasch als .möglich ausgeführt werden,
um -eine Kristallisation des Natriumsalzes des Mercaptonaphthimidazols zu vermeiden.
Die heiße klare Lösung wind mit reiner verdünnter Salzsäure (i : i) ,angesäuert.
Nach dem Abkühlen werden .die Kristalle abgesangt und der Vorgang wiederholt. Das
so erhaltene weiße 2-Mercaptonaphbhimidazol wird auf einer Nutsahe mit Wasiser so
.lange gewaschen, bis die ablaufende Flüssigkeit säurefrei ist.
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Das nasse Produkt wird mit 21 reiner Form.-aldehydlösung (35o/oig)
i Stunde lang unter Rückfllwßkühlurvg auf eine nahe dem Siedepunkt liegende Temperatur
erhitzt, wobei Sieden vermieden werden muß;. sodann werden 3 g Aktivkohle zugesetzt
und die Lösung filtriert. Die noch heiße Lösung wird mit a 1 heißem, Wasser verdünnt
und 12 Stunden. stehengelassen. Nach dieser Zeit werden die ausgeschiedenen Kristalle
.durch Absaugen abgetrennt und bei einer nicht über 35° liegenden Temperatur sorgfältig
getrocknet. Dass so erhaltene 2-Mercapto.na@phbhimid.azol-N, N'-dimethylol bildet
analytisch reine Kristalle, welche bei 137 bis 138° unter Zersetzung schmelzen.
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Beispiel 3 ro g des nach Beispiel 2 hergestellten 2-Mexcaptonaphthimi-dazol-N,
N'-dimethylols werden mit ioo cm3 Buttersäureanhydrid unter Zusatz von 5 g Natrium#butyrat
i Stunde am Rückflußkühler gekocht. Das Gemisch wird a@bgekühlt, wobei der ausgefallene
Diibuttex@säwrees@ter des 2-Mercaptonaph:bhimidazoldimethylols, welcher. anfangs
ölig ist, erstarrt. Das, Produkt wird abgesaugt, wiederholt mit Wasser verrieben:
und :aus. Alkohol umkristallisiert sowie -im Vakuum getrocknet. Das auch nach. wiederholtem
Umkristallisieren nicht rein weiß zu erhaltende Produkt zeigt einen umscharfen Schmelzpunkt
von -zog. bis i i i'.
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Beispiel q..
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2o g 2-Mercaptonaphthimi.dazol, hergestellt wie im Beispiel i, werden.
,in 500 cm! Wassser, welches
.4,2 g Natrium.hydroxyd enthält,
durch Erwärmen am Wasserbad weitgehend gelöst. Zu der auf .I0° abgekühlten, nicht
ganz klaren Lösung werden in kleinen Portionen 8 g Acetylchlorid zuggetropft. Das
Gemisch wird i Stunde am Wasserbad erwärmt und, falls es noch nicht neutral reagiert,
mit Acetylehlo@rid bis zur neutralen bzw. schwach sauren Reaktion versetzt. Es werden
nunmehr ioo cm3 30°/oige Formalinlösu,ng zugefügt. Bei etwa einstündigem. Erwärmen
arn Wasserbad, entsteht eine nahezu klare Lösung, aus welcher sich beim Abkühlen
das Acetylmercapton:aphthimidazo@lmonomethylol abscheidet. Dieses wird abgesaugt,
wiederholt in Wasser aufgeschlämmt und formalinfrei gewaschen. Das noch feuchte
Produkt wird in 5oo cm3 Wasser, welches .I g Natriumhydroxyd enthält, aufgeschIämmt,
auf 4o' erwärmt und stehengelassen. Nach einigen Stunden wird abgekühlt und das
anfangs.schmierige 2-Mercaptonaphthimidazol.monomethylo@l abgesaugt. Dieses zeigt
nach Umkristalllisieren aus Wasser einen Schmelzpunkt über 2500
unter Zersetzung.