DE629952C - Verfahren zur Herstellung von Salzen aus Basen und sauren Guajacolphosphorsaeureestern - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Salzen aus Basen und sauren Guajacolphosphorsäureestern Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Guajacolverhindungen aus mit Guajacol veresterten mehrbasischen Phosphorsäuren -oder deren Derivaten (z. B. Säurechloriden, -amiden, gemischten Estern), in denen die Stelle eines oder mehrerer der sauren Wasserstoffatome durch organische Basen ersetzt und derart salzartige Verbindungen von mit zumindest einem Guajacolmolekül verersterten Phosphorsäuren hergestellt werden. Verbindungen, in denen die basische Komponente von anorganischen Basen, wie z. B. Alkalien, gebildet wird, sind bekannt.
• Zur Herstellung der neuen Verbindungen werden die organischen Basen in üblicher Weise entweder als freie Basen oder durch doppelte Umsetzung ihrer Salze oder anderer, die basische Komponente liefernden Verbindungen oder Gemischen auf die Säurekomponente zur Einwirkung gebracht.
• Als basische Komponente haben sich z. B. aliphatische Basen und unter diesen Oxylalkylamine bzw. zwei- oder mehrbasische aliphatische Amine, ferner Purinderivate und heterocyclische Basen als sehr geeignet erwiesen. Unter diesen Substanzen haben in vielen Fällen jene besondere Bedeutung, die an sich pharmakologisch brauchbare Eigenschaften aufweisen oder auch den verfahrensgemäß erhaltenen Produkten andere vorteilhafte Eigenschaften, z. B. gute Löslichkeit, Resorbierbarkeit usw., verleihen. Durch Einwirkung eines Überschusses bzw. einer mehrfach molaren Menge an basischer Komponente auf die Säurekomponente können auch in vielen Fällen Molekülverbindungen der neuen- Salze mit freier Base entstehen. Desgleichen lagern sich an die Aminsalze auch andere Verbindungen, z. B. andere Salze, als Molekülverbindungen an. Diese Molekülverbindungen zeigen ähnliche pharmakologische Eigenschaften wie die vorerwähnten Verbindungen. Als Säurekomponente werden zweckmäßig die Mono- oder Diguajacolphosphorsäure (HSCO. C6H4# O) PO (0H)2 bzw. (HSC0 # C6H4# 0)2P0 # OH oder deren Derivate oder Gemische verwendet.
• Es hat sich gezeigt, daß solche Verfahrensprodukte, deren basische Komponente an sich unerwünschte Eigenschaften, z. B. bitteren Geschmack, aufweist, diese Eigenschaften nicht mehr oder nur noch in bedeutend geschwächtem Maße besitzen. Z. B. haben die Clüninsalze der sauren Guajacolphosphorsäureester trotz ausreichender Löslichkeit fast keinen bitteren Geschmack,. Die Aminsalze zeigen ferner.gegenüher* den bekannten Al-

  kalisalzen eine bessere Resorbierbarkeit und

  Verteilbarkeit im Organismus. Es gelingt d,,c

  art, nicht nur die erwünschten Eigenscha

  des Guajacols in verstärktem' Maße ausz=@

  nutzen, sondern auch Produkte herzustellen;;

  welche die physiologisch wertvollen Eigenschaften der basischen Komponenten. besitzen bzw. neue physiologische Wirkungen zeigen. Es hat sich herausgestellt, daß bei Anwendung (z. B. Einnehmen per os) der kminsalze die Guajacolkomponente oder deren Verbindungen in höherem Ausmaß wirksam sind und eine therapeutische Wirkung (z, B. bei tuberkulösen Erkrankungen) in wesentlich verstärktem Umfange auslösen. Gegenversuche mit bekannten Guajacölpräparaten zeigten, da.ß letztere bei analoger Anwendungsart erheblich schwächer wirken. Die wertvollen Eigenschaften des freien Guajacols selbst konnten bisher nicht ausreichend ausgenutzt werden, da es in größerer, für seine Wirksamkeit zweckmäßiger Konzentration angewändt, ätzend auf die Schleimhäute wirkt.
• Beispiel i Man läßt je 1 Mol (153,q. g) Phosphoroxychlorid auf je 2 Mole (248,2g) Guajacol in der Kälte bei Anwesenheit von Pyridin und Benzol als Lösungsmittel aufeinander einwirken. Hierbei entsteht zuerst eine Pyridinverbindung des Guajacolphosphorsäureesters. Aus der anfangs klaren Reaktionslösung scheidet sich nach einiger Zeit Pyridinhydrochlorid aus, welches abfiltriert wird. Hierauf destilliert man das Benzol ab und versetzt das .zurückbleibende Säurechlorid mit alkoholischer Alkalilauge in molarer Menge (8o,2 g NaOH enthaltend). Nach Abfiltrieren des in Alkohol schwer löslichen Alkalichlorids -erhält man durch Einengen des Filtrates das Alkalisalz des Diguajacolphosphorsäuree'sters.
• 3,.2 g dieses Produktes werden in etwa i5-0 ccm Wasser gelöst. Hierzu . fügt man eine Lösung von q. g Chininhydrochlorid, ebenfalls in etwa i5:0 ccm Wasser. Nach kurzer Zeit scheiden sich reichliche Mengen des Chininsalzes des Guajacolphosphorsäureesters ab, die abfiltriert und. mit wenig Wasser gewaschen eine weiße, pulverige Kristallmasse darstellen. Das Chininsalz ist in Wasser hinreichend löslich und zeigt nur schwachen Geschmack. Schmelzpunkt 181 bis 182° unkorrigiert.
• ` Beispiele Mole Diguajacolphosphorsäureester (620,4 g) und i Mol Äthylendiamin (60, i g ) werden unter Zusatz eines geringen 'Überschusses .an Äthylendiamin (etwa 2 bis 3 %) vermischt und dann unter mäßiger Erwär-

  müng auf dem Wasserbade eingedampft. Der

  raigartige Rückstand kristallisiert nach

  @@'erer Kühlung mit Eis. Es scheidet sich

  a: gelbliche Kristallmasse ab, die zwischen

  a.trierpapier abgepreßt und aus wenig Al-

  kohol umkristallisiert wird. Man erhält so ein weißes, kristallines, leicht wasserlösliches Produkt. Die Methoxylbestimmung ergab:-0 C H3 gefunden: 17,9 %, O C H3 berechnet für Cso H38 O12 N2 P2 18,20/01 Schmelzpunkt: 1q.3° unkorrigiert. Beispiel. Je i Mol Diguajacolphosphorsäuxeester (3io,2g) und Triäthanolamin (1q.9,2 g) werden vermischt und in einer Schale auf-dem Wasserbade eingedampft. Das hierbei entstehende Reaktionsprodukt wird auf der Nutsche abgesaugt und hierauf zweimal aus Alkohol umkristallisiert. Die Verbindung ist eine farblose, 'gut kristallisierende, in Wasser leicht lösliche Masse von angenehmem Geschmack, die vom Organismus äußerst leicht resorbiert wird. Schmelzpunkt ioo° unkorrigiert.
• Beispiel q.
• 330g Diguajacolphosphorsäureesterchlorid werden mit einer Lösung von 30o g Triäthanolamin in 50o ccm Wasser vermischt. Alsbald tritt die Umsetzung ein und wird durch etwa einstündiges Erhitzen des Reaktionsgemisches :auf dem Wasserbade vervollständigt. Nach dem Abkühlen werden etwa 250o ccm Äthylalkohol zugefügt. Hierbei scheidet sich als. Nebenprodukt Triäthanolaminhydrochlorid aus, welches abfiltriert wird. Das Filtrat hinterläßt nach Abdampfen der alkoholischen Flüssigkeit einen Rückstand, der, nochmals aus Alkohol umkristallisiert, das Triäthanolaminsalz des Diguajacolphosphorsäureesters liefert.
• Schmelzpunkt 99 bis ioo° unkorrigiert. Beispiel 5 3i,o.,g Diguajacolphasphorsäureester und 2i,2 g Coffein werden in siedendem Schwefelkohlenstoff aufgelöst und zur Trockene eingedampft. Es bleibt das Coffeinsalz des Diguajacolphosphorsäureesters als gelblichweiße hygroskopische-Ixistalline Substanz zurück. Die Verbindung-beginnt bei 87° sich zu zersetzen.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Salzen aus Basen 'und sauren Guajacolphosphorsäureestern oder deren Derivaten (z. B, Säurechloriden, -amiden, gemischten Estern) durch unmittelbare Einwirkung der basischen auf die saure Komponente oder durch doppelte Umsetzung der entsprechenden Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man als Basen Amine, wie z. B. aliphatische Amine, Diamine, Oxyalkylamine (insbesondere Triäthanölaahin), heterocyclische Basen (vorzugsweise Chinin) oder Purinderivate, verwendet.