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Verfahren zur Herstellung von Estern von Aminopropandiolen Die Erfindung
bezieht sich auf therapeutisch wertvolle Ester von Aminopropandiolen und betrifft
die Herstellung solcher Ester der allgemeinen Formel
in der R einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 7 bis einschließlich
rcg Kohlenstoffitomen bedeutet. Aus der folgenden Beschreibung wird für den Sachkundigen
ersichtlich, daß das als Ausgangsmaterial verwendete z-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-r,
3-diol und die Ester nach der Erfindung sowohl in diastereomeren wie auch in optisch
isomeren Formen vorkommen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen
mit threo-diastereomeren Formen, die von der erythro-diastereomeren Form unterschieden
sind. Die Gruppen an den beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen solcher Threo-diastereomeren
haben die gleiche räumliche Konfiguration oder Anordnung wie die Gruppen an den
beiden asymmetrischen Kohlenstoffatomen von pseudo-Ephedrin und Threose.
Wegen
der Schwierigkeit, diese Strukturunterschiede in graphischen Formeln darzustellen,
werden in der Beschreibung und in den Ansprüchen die üblichen Strukturformeln verwendet
und unter oder neben der Formel ein Hinweis zur Kennzeichnung der besonderen diastereomeren
und optischen Konfiguration der Verbindung angebracht. Wenn das Kennzeichen Threo-Form
erscheint, wie das oben der Fall ist, so ist die Formel in ihrem allgemeinen Sinn
auszulegen, d. h. sie bedeutet die D-Threo- und L-Threo-Isomeren in getrennter Form
sowie auch deren racemisches Gemisch. Solch eine Formel stellt nicht nur das optische
Gemisch dar. In den spezifischen Formeln wird das Kennzeichen + verwendet, um die
optische Rechtsdrehung, und das Kennzeichen -, um die optische Linksdrehung zu bezeichnen.
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Es ist ein Ziel der Erfindung, Ester der obigen allgemeinen Formel
herzustellen und neue Verfahren für ihre Darstellung zu schaffen.
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Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, neue Ester herzustellen, die
als Antibiotika therapeutisch wertvoll und geschmacklos sind.
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Gemäß der Erfindung werden Ester der allgemeinen oben angegebenen
Formel durch Monoacylierung von i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol
der Formel
hergestellt. Diese Monoacylierung kann in einer Anzahl von verschiedenen Wegen bewirkt
werden, aber die bevorzugte Art ist die Umsetzung eines Säurehalogenids der Formel
oder eines Säureanhydrids der Formel
worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit dem i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-I,
3-diol. Die Reaktion mit dem Säureanhydrid oder dem Säurehalogenid wird vorzugsweise
unter wasserfreien Bedingungen ausgeführt. Beste Ergebnisse werden erhalten, wenn
ein basischer Katalysator, wie Pyridin, Triäthylamin, N, N-Dimethylanilin, N-Äthylpiperidin
oder ein ähnliches tertiäres Amin, verwendet wird. Es wurde auch gefunden, daß die
Säurehalogenide glatter reagieren und höhere Ausbeuten der gewünschten Ester ergeben
als die Säureanhydride. Die Temperatur während der Umsetzung kann innerhalb ziemlich
weiter Grenzen verändert werden, doch sollten im allgemeinen Temperaturen oberhalb
von etwa 15o° nicht verwendet werden. Bei einem basischen Katalysator wird es selten,
wenn überhaupt, notwendig sein, das Reaktionsgemisch über etwa 6o° zu erhitzen,
da die Reaktion bei Temperaturen in der Nähe bis 35° ziemlich schnell verläuft.
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Bei Durchführung des Verfahrens werden beste Ergebnisse erhalten,
wenn etwa äquivalente Mengen von i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol
und dem Acylierungsmittel verwendet werden. Natürlich ist ein Überschuß bis etwa
25 °/o des einen oder des anderen Reaktionsteilnehmers zulässig, aber es sollte
dafür gesorgt werden, einen großen Überschuß des Acylierungsmittels zu vermeiden.
Ein großer Überschuß an Acylierungsmittel erniedrigt die Ausbeute des gewünschten
Esters wesentlich auf Grund der Neigung zur Diacylierung unter diesen Bedingungen.
Die Produkte nach der Erfindung können auch durch Umsetzung von i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol der oben angegebenen Formel mit einer höheren aliphatischen Carbonsäure der
Formel R C O O H in Gegenwart eines entwässernden Mittels, wie freien Chlorwasserstoff,
Trifluoressigsäureanhydrid oder Phosphorpentoxyd, hergestellt werden.
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Die Ester nach der Erfindung zeichnen sich dadurch aus, daß sie alle
wertvollen therapeutischen Eigenschaften des Antibiotikums Chloramphenicol besitzen,
ihnen aber der sehr starke unangenehme chininähnliche Geschmack des Chloramphenicols
und seiner 3-0-Acylester mit insgesamt 7 oder weniger Kohlenstoffatomen in der Acylgruppe
fehlt. Die Ester nach der Erfindung sind chemisch beständig und können in Form von
Suspensionen oder flüssigen Zubereitungen u. dgl. an kleine Kinder und andere Patienten
verabreicht werden, die nicht imstande sind, Kapseln oder überzogene Pillen zu schlucken.
Die gewöhnliche Dosierung beträgt etwa 25 bis 25o mg/kg je Tag, abhängend von der
Natur und dem Ausmaß der zu behandelnden Krankheit.
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Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
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Beispiel i Ein Gemisch aus io g D-(-)-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol (Chloramphenicol) und 9,8 g Caproylylchlorid in Zoo ccm Pyridin wurde
etwa 12 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde in i
1 Wasser gegossen, der sich abscheidende dicke Sirup abgetrennt und in
300 ccm Äther gelöst. Die Ätherlösung wird nacheinander mit einem gleichen
Volumen 5°/oiger Salzsäure, 5°/oiger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Die Ätherlösung wird getrocknet und der Äther abdestilliert. Der sirupartige Rückstand
kristallisiert beim Stehen unter Gewinnung des gewünschten D-(+)-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-caproylyloxypropan-i-ol
als weiße feste Masse; F. 61 bis 62° nach Umkristallisation aus Äthanol; [a]ö =
-f- 7,g7° in-Äthylacetat. Die Formel dieser Verbindung ist
Beispiel 5,9- Pelargonoylchlorid werden zu einer Lösung von io g D-(-)-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetatnidopropan-i,
3-diol (Chloramphenicol) in 40 ccm Pyridin zugegeben, und die resultierende Lösung
läßt man i Tag bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird in
300 ccm Wasser gegossen und das rohe Produkt gesammelt. Eine Umkristallisation
aus Benzol ergibt das gewünschte D-(-f-)-Threo-i-p-N itrophenyl-2-dichloracetamido-3-pelargonoyloxypropan-i-ol
der Formel
als weiße kristalline feste Masse;F.loi@;[a]ö= ;-7,35' in Äthylacetat.
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Beispiel 3 57,5 g Lauroylchlorid werden zu So g D-(-)-Threoi-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,
3-diol (Chloramphenicol) in 12o ccm Pyridin gegeben, und die resultierende Lösung
wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in 5oo
ccm Wasser gegossen und der rohe Ester gesammelt. Das rohe D-(-t-)-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dicl:loracetamido-3-lauroyloxypropan-i-olwird
durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt; F. 79 bis 8o'; [',]D =
-r 8,4' in Äthylacetat. Die Formel dieser Verbindung ist
Beispiel 4 16 g Myristoylchlorid werden zu 2o g D-(-)-Threoi-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-1,
3-diol (Chloramphenicol) in 6o ccm Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird i
Tag bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 5oo ccm Wasser gegossen. Das rohe
Produkt wird gesammelt und durch Umkristallisation aus Äthanol unter Gewinnung des
gewünschten D-(+)-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-myristoyloxypropan-i-ol
der Formel
in reiner Form gewonnen; F. 84'; [a]16 --- -- 5,85' in Äthylacetat.
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Beispiel 5 1674 g Palmitoylchlorid werden zu
1870 g D-(-)-Threo
- i - p - Nitrophenyl -2- dichloracetamidopropani, 3-diol (Chloramphenicol) in
2700 ccm Pyridin gegeben, und die Lösung wird i Stunde gerührt. Das Gemisch
wird in 161 Wasser gegossen und der Feststoff gesammelt. Umkristallisation des rohen
Produktes aus Benzol ergibt das gewünschte D-('-, )-Threo-i-p-Nitrophenyl- 2 - dichloracetamido
- 3 -palmitoyloxypropan-i-ol in reiner Form; F, go'; 1a]16 = + 5,1' in Äthylacetat.
Die Formel dieser Verbindung ist
Beispiel 6 15 g Stearoylchlorid werden zu einer Lösung von 16g D-(-)-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol (Chloramphenicol) in 5o ccm Pyridin gegeben, und die resultierende Lösung
wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in
300 ccm Wasser gegossen und das rohe D-(=)-Threo-i-p-\Titrophenyl-2-dichloracetamido-3-stearoyloxypropan-i-ol
der Formel
| gesammelt und durch Umkristallisation aus Benzol |
| gereinigt; F. gi bis g2"; [a]16 = -i- 5,7' in Äthylacetat. |
Beispiel 7.
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g g Palmitoylchlorid werden zu einer Lösung von io g DL-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol (räcemisches Chloramphenicol) in 4ö ccm Pyridin gegeben, und das resultierende
Gemisch wird 2o Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch
wird in 40o ccm Wasser gegossen, das rohe DL-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-palmitoyloxypropan-i-ol
abgetrennt und durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt. Die Formel dieser Verbindung
ist
Beispiel 8 6,5 g Oleoylchlorid werden zu einer Lösung von 6,5 g D-(-)-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol (Chloramphenicol) in Pyridin gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur
stehengelassen und dann in Wasser gegossen. Das rohe Produkt wird gesammelt, mit
Wasser gewaschen und in Äther gelöst. Die Ätherlösung wird mit verdünnter Salzsäure,
dann mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen.
Die Ätherlösung wird getrocknet und der Äther abdestilliert unter Gewinnung des
gewünschten D-(+)-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido - 3 - oleoyloxypropan
- i - o1 als dicker Sirup. Die Formel dieser Verbindung ist
Beispiel g -14,4 g a-Methylhexadecanoylchlorid werden zu 15 g D L-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol (racemisches Chloramphenicol) in iooccm Pyridin gegeben, und das resultierende
Gemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser
gegossen, das rohe Produkt gesammelt und in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird
nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und schließlich mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wird getrocknet und der Äther
abdestilliert. Das zurückbleibende DL-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-a-methylhexadecanoyloxypropan-i-ol
der Formel
wird. in Benzol aufgenommen und aus diesem kristallisiert.
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Beispiel io Ein Gemisch aus 16,5g Arachidoylchlorid, 159
D-
(-) -Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i, 3-diol (Chloramphenicol)
und ioo ccm Pyridin wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsgemisch
wird in Wasser gegossen, das rohe Produkt gesammelt und durch Umkristallisation
aus Benzol gereinigt. Das so erhaltene Produkt ist D - (+) -Threo- i -p-Nitrophenyl-2
- dichloracetamido-3-arachidoyloxypropan-i-ol der Formel
Beispiel ii Ein' Gemisch aus 3,2 g D-(-)-Threo-i-p-Nitrophenyl - 2 - dichloracetamidopropan-i,
3-diol (Chloramphenicol), 2,g g Palmitoylchlorid und Zoo ccm Benzol wird
unter Rückfluß (etwa 82°) 2o Stunden erhitzt. Die klare Lösung wird bis auf ein
Volumen von ioo ccm konzentriert und mit Petroläther verdünnt. Das sich abscheidende
D-(+)-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-palmitoyloxypropan-i-ol wird gesammelt
und durch Umkristallisation aus Benzol gereinigt; F. go°; [a] D = + 5,1° in Äthylacetat.
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Beispiel 12 Ein Gemisch aus 3,2g D-(-)-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol (Chloramphenicol), 5,5 g Stearinsäureanhydrid und 150 g Pyridin werden
schwach erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wird. Die klare Lösung wird über
Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in Wasser gegossen. Das rohe D-(-F-)-Threo-i-p-Nitrophenyl
- 2 - dichloracetamido - 3 - stearoyloxypropan-i-ol wird gesammelt und durch Umkristallisation
aus Benzol und Petroläther gereinigt; F. go bis gio: [a]D = @- 575° in Äthylacetat.
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Beispiel 13 2,o8 g Stearinsäure werden mit 6 ccm Trifluoressigsäureanhydrid
30 Minuten auf 45 bis 5o° erhitzt. 2,2g D-(-)-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan
-i,
3-diol (Chloramphenicol) werden zum Stearinsäure enthaltenden Gemisch gegeben, und
das Gemisch wird 2 Stunden auf 55 bis 6o° erhitzt. Die klare Lösung wird in überschüssige
Natriumbicarbonatlösung gegossen und das weiße feste Produkt gesammelt. Umkristallisation
aus Äthanol ergibt das reine D-(-j-)-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-stearoyloxypropan-i-ol;
F. g2°; [a] 26= + 5,75w in Äthylacetat.
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Beispiel 1q.
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3o g Palmitoylchlorid werden zu einem Gemisch aus 32 g D-(-)-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamidopropan-i,
3-diol, 5o ccm Benzol und g ccm Pyridin gegeben. Das Gemisch wird kurze Zeit bei
Raumtemperatur gerührt und dann mit dem gleichen Volumen Äther verdünnt. Das Gemisch
wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann konzentriert. Der Rückstand wird
mit Petroläther verdünnt und das Dz(-f-)-Threo-i-p-Nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-palmitoyloxypropan-i-ol
gesammelt. Umkristallisation aus Benzol ergibt das reine Produkt; F. 9o°; [a]ö =
-f- 5,i° in Äthylacetat.