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Verfahren zur Herstellung von tstern des Penicillins mit substituierten
Aminoalkoholen bzw. deren Salzen oder quaternären Ammoniumverbindungen Das Molakül
der verschiedenen schon bekannten Penicillinarten enthält bekanntlich eine Carboxylgruppe.
Man hat ohne Erfolg versucht, dieselbe dadurch zu verestern, daß man das Silbersalz
des Penicillins mit Alkyljodiden umsetzt. Dagegen ist es gelungen, einige Ester
von einfacher Zusammensetzung durch Behandlung von freiem Penicillin mit Diazoalkanen
herzustellen sowie durch Verestern von Alkoholen mit Penicillinanhydrid oder mit
den gemischten Anhydriden des Penicillins mit aliphatischen Carbonsäuren. Von den
genannten Verfahren hat aber das Diazoalkanverfahren nur begrenzte Verwendbarkeit,
und die übrigen Verfahren ergeben eine relativ geringe Ausbeute Die vorliegende
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Estern des Penicillins mit
Aminoalkoholen sowie von Salzen und quatemären Ammoniumverbindungen dieser Ester.
Ein Vorteil bei derartigen Estern ist nämlich, daB sie gut kristallisierende Salze
sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren bilden. Einige dieser Salze
sind in Wasser leicht löslich und lassen sich bei parenteraler Verabreichung von
Penicillin in gelöster Form direkt verwenden, da sie die volle antibakterielle Wirkung
besitzen, die dem P°nicillininhalt entspricht. Sie lassen sich reit besonderem Vorteil
bei Behandlung von Patienten verwenden, die keine Verabreichung von M_ etallsalzen
vertragen (gewisse Herzkrankheiten) und di"e an daher nicht mit z. B. Natriumpenicillin
behandeln kann. -Andere der Salze sind in Wasser
schwer löslich
und werden, wenn sie in Form einer Aufschlämmung eingegeben werden, eine protrahierte
Wirkung ergeben.
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Das Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, daß ein Penicillinsalz
mit stickstoffhaltigen Verbindungen vom Typ
umgesetzt wird, worin N Halogen, R, Alky len und R; und R3 Alkyl bezeichnen, oder
daß ein gemischtes Anhydrid von Penicillin und einer aliphatischen Carbonsäure mit
einem entsprechenden Alkohol umgesetzt wird, d. h. einem Alkohol vom Typ
worin R1, R2, R3 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
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In den stickstoffhaltigen Veresterungspartnern können die Alkylreste
R2 und R3 mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe auch zu einem heterocyclischen
Ring, z. B. einem Piperidin- oder Morpholinring, geschlossen sein.
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Mit dem Natriumsalz des Benzylpenicillins oder von einer durch submerse
Erzeugung hergestellten Penicillinmischung als Ausgangsmaterial kann die Herstellung
z. B. auf folgende Weise erfolgen: Das Penicillinsalz wird in einem zweckmäßigen
Lösungsmittel, z. B. Aceton, Dimethylacetamid oder Tetrahy drofuran, aufgeschlämmt
oder gelöst, und man setzt einen Überschuß des Dialkylaminoalkylhalogenids hinzu,
wonach man die Mischung bei Zimmertemperatur, eventuell unter Umrühren oder Umschütteln,
stehenläßt, bis folgender Vorgang sich abgespielt hat:
In diesem Beispiel läßt sich die Benzylgruppe durch die anderen an Stelle des Symbols
R in der allgemeinen Formel des Penicillins
möglichen Reste ersetzen, z. B. durch die p-Oxyb2nzyl- oder die \7-Heptylgruppe.
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Aus der Reaktionsmischung kann man den gebildeten Ester in freier
Form isolieren, oder man kann ihn erfindungsgemäß in Form eines Salzes einer anorganischen
oder organischen Säure isolieren.
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Nach einer besonders zweckmäßigen Ausführungsform der Erfindung ist
die Alkylengruppe oder die eine derjenigen Alkylgruppen, die in der bei der Esterbildung
angewandten stickstoffhaltigen Verbindung enthalten sind, eine Fettallzylgruppe,
und ferner kann erfindungsgemäß die stickstoffhaltige Verbindung in eine quaternäre
Ammoniumverbindung umgewandelt werden. Hierdurch erhält der gebildete Penicillinester
oberflächenaktive Eigenschaften, was für die Erzielung einer stärkeren antibakteriellen
Wirkung vorteilhaft ist. Die Umwandlung kann z. B. dadurch erfolgen, daß der gebildete
Ester von z. B. Benzylpenicillin mit einer Verbindung vom Typ R4 #V umgesetzt wird,
wo R4 Alkyl und Y einen Säurerest, z. B. Halogen, vorzugsweise Jod, bezeichnet.
Die Reaktion erfolgt nach folgendem Schema
Einige Merkmale der nach der Erfindung hergestellten Erzeugnisse gehen aus der nachstehend
geschilderten biologischen Prüfung hervor, die mit Penicillindiäthylaminoäthylesterhydroj
odidausgeführt ist, welches in einer wäßrigen Carboxymethylcellülose-Phosphat-Mischung
aufgeschlämmt war (im folgenden Präparat A genannt). Die Versuche ergaben, daß das
Präparat A in gewissen Beziehungen den bisher bekannten Penicillinpräparaten weit
überlegen ist, indem es eine besonders hohe Penicillinkonzentration im Lungengewebe
aufrechtzuerhalten gestattet.
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Die Versuche waren folgende: 2500o Einheiten von Präparat A wurden
in 2,5 ccm physiologischer Kochsalzlösung gelöst und einem Meerschweinchen eingespritzt.
Ein zweites Meerschweinchen erhielt subkutan eine Einspritzung von 25 ooo Einheiten
Benzylpenicillin in 2,5 ccm physiologischer Kochsalzlösung. Beide Tiere wurden nach
'A Stunde getötet, und die Penicillinkonzentration im Blut, in Leber, Milz und Lunge
wurde gemessen. Die Resultate sind aus der Tabelle I zu ersehen.
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Diese zeigt, daß das Präparat A eine niedrigere Penicillinkonzentration
im Blut als Benzylpenicillin ergibt, daß aber die Konzentration in den Lungen fünfmal
größer wird.
| Tabelle I |
| Präparat A Benzylpenicillin |
| Verhältnis 1 Verhältnis |
| Anzahl Organ- ehalt : Anzahl I enic# ina : |
| Einheiten Ipenic g Einheiten p gehalt |
| Blutpenicillin- I Blutpenicillin- |
| gehalt gehalt |
| Blut 13' I 28,5 ( 1 |
| Lunge 52,8 4,05 10,4 0,36 |
| Leber 3,13 0,24 8,8 f 0,31 |
| Milz I,44 0,11 2,25 0,08 |
Diese Akkumulierung in den Lungen ist bei der Behandlung von Lungeninfektionen von
großer Bedeutung und findet ihre Bestätigung in folgenden Versuchen, wo das Präparat
A mit dem Prokainpenicillin verglichen wird.
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Die Versuche wurden mit Präparaten von geringer Depotwirkung sowie
mit Präparaten, die eine sehr ausgesprochene Depotwirkung ergeben, durchgeführt.
Die Resultate sind aus den Tabellen II und III zu ersehen.
| Tabelle II |
| Geringe Depotwirkung |
| _ ioo ooo Einheiten von Präparat A |
| in 4 ccm physiologischer Kochsalzlösung aufgeschlämmt und subkutan
eingespritzt |
| Stunde i Stunde 2 Stunden |
| Anzahl Verhältnis Anzahl i Verhältnis Anzahl Verhältnis |
| Organpenicillingehalt : Organpenicillingehalt : Organpenicillingehalt |
| Einheiten Einheiten Einheiten |
| Blutpenicillingehalt Blutpenicillingehalt Blutpenicillingehalt |
| Blut ... 24,0 1,0 28,6 j 1,0 18,5 i 1,0 |
| Lunge.. 124,0 5,2 118 4,1 31,0 1,7 |
| Leber .. 7,1 0,3 11,2 0,39 6,08 ' 0,35 |
| Milz ... 3,3 o,14 3,9 j 0J3 2,2 0,12 |
| ioo ooo Einheiten Prokainpenicillin |
| in 4 ccm physiologischer Kochsalzlösung geschlämmt und subkutan
eingespritzt |
| lig Stunde I Stunde 2 Stunden |
| Anzahl Verhältnis Anzahl Verhältnis Anzahl Verhältnis |
| # |
| Organpenicillingehalt : Organpenicillingehalt : Organpenicillingehalt |
| Einheiten Blutpenicillingehalt Einheiten Blutpenicillingehalt
Einheiten Blutpenicillingehalt |
| r |
| Blut .... 45,0 1,0 30,8 1,0 22. 1,0 |
| Lunge ... 16,o 0,35 14,4 0,43 8,8 0.40 |
| Leber ... 9,7 0,22 Z9,6 0,63 7,2 033 |
| Milz .... 2,2 0,05 2,72 0,09 I,44 1
0,05 |
| Tabelle III |
| Langanhaltende Depotwirkung |
| ioo ooo Einheiten von Präparat A |
| in 0,5 ccm physiologischer Kochsalzlösung aufgeschlämmt. |
| - i Stunde 6 Stunden 9 Stunden |
| f Verhältnis Verhältnis Verhältnis |
| Anzahl Anzahl Anzahl |
| ! Organpenicillingehalt: ! Organpenicillingehalt: @ Organpenicillingehalt: |
| Einheiten Einheiten Einheiten |
| Blutpenicillingehalt @ Blutpenicillingehalt Blutpenicillingehalt |
| Blut .... 4,0 ; 1,0 7 @52 @
1,0 6'4 @ .. 1,0 |
| Lunge ... 7,o8 j 1377 9,o i,i9 4,95 0,78 |
| Leber ... 1,771 0,4q. i,65 o,22 0,84 0,13 |
| Milz .... 0,54! o,14 0,6 0,08 0,24 0,04 |
| ioo ooo Einheiten Prokaihpenicillin |
| in 0,5 ccm physiologischer Kochsalzlösung aufgeschlämmt. |
| i Stunde 6 Stunden 9 Stunden |
| Verhältnis Anzahl Verhältnis Anzahl Verhältnis |
| Einheiten Anzahl # |
| Organpenicillingehalt: Einheiten Organpenicillingehalt: Einheiten
Organpenicillingehalt: |
| Blutpenicillingehalt I Blutpenicillingehalt Blutpenicillingehalt |
| I |
| Blut .... 6,56! 1,0 8,8 1,0 10,56 1,0 |
| Lunge... 2,56 0,39 2i3 ! 0,24 3,02 0,28 |
| Leber ... 2,oi 0,31 2,4 i 0,27 1,56
0,15 |
| Milz .... 0,69 0,11 0,39 1 0,04 0,36 0,03 |
Die Versuche zeigen, daß das Präparat A in den Lungen akkumuliert wird, sowohl dann,
wenn es unter Bedingungen, wo nur eine geringe Depotwirkung zu erreichen ist, gegeben
wird, als auch unter Bedingungen, wo eine ausgeprägte Depotwirkung erreicht werden
kann.
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Um festzustellen, ob die gleiche Wirkung sich bei Menschen geltend
macht, wurde der folgende Versuch durchgeführt: Vier Patienten mit chronischer Bronchitis
mit reichlichem Expektorat bekamen 6ooooo Einheiten Prokainpenicillin bzw. Präparat
A, in i,8 ccm physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst, eingespritzt, und das Expektorat
wurde in den Perioden o bis 2 Stunden, 2 bis 4 Stunden, 4 bis 6 Stunden und 6 bis
8 Stunden aufgesammelt. Der Gehalt an Penicillin ist aus der Tabelle IV zu ersehen.
| Tabelle IV |
| Präparat A |
| o bis 2 2 bis 4 -4 bis 6 6 bis 8 |
| Stunden Stunden Stunden Stunden |
| Patient i .... 0,34 0,88 |
| Patient 2 .... 0,30 o,61 |
| Patient 3 .... 0,32 o,63 0,49 0,28 |
| Patient 4 .... 0,31 0,22 0,24 0,22 |
| Prokainpenicillin |
| I o bis 2 2 bis -4 4 bis 6 6 bis 8 |
| .@ Stunden |
| Stunden Stunden Stunden |
| Patient 1 .... < o, i ö,1 |
| Patient 2 .... < o,i < o,1 |
| Patient 3 .... < o,1 < o, i < 0,1 <
0,i |
| Patient 4 .... < o,i < 0,1 < o,1 < o,1 |
Aus diesen Versuchen geht hervor, daß die Akkumulierung von Präparat A auch in den
Lungen von Menschen stättfindet, weil bei Einspritzung von Präparat A viel größere
Mengen Penicillin durch die Lungen ausgeschieden werden als bei- Einspritzung von
Prokainpenicillin.
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Ferner wurden zwei andere Präparate geprüft, und zwar Penicillindiäthylaminoäthylesterhydrochlorid
und Penicillindimethylaminoäthylesterhydrojodid, die genau dieselben Eigenschaften
zeigten.
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Die Erfindung wird mit Hilfe der folgenden Ausführungsbeispiele näher
erläutert: Beispiel i Einer Aufschlämmung von 22 g Natriumsalz des Penicillin Gin
3oo ccm wasserfreiem Aceton werden i2 ccm Diäthylaminoäthylchlorid beigemischt.
Die Mischung wird 48 Stunden bei Zimmertemperatur mechanisch geschüttelt. Das ausgeschiedene
Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bis auf 50 ccm
eingedampft. Darauf werden 3oo ccm Petroläther beigemischt. Nach 3 Stunden Stehenlassen
in Eis wird der Petroläther vom ausgeschiedenen Öl dekantiert, und dieses wird mit
50 ccm Petroläther gewaschen. Das Öl wird jetzt in 2o ccm absolutem Alkohol
gelöst, und dieser Lösung wird unter Abkühlung und Umrühren eine Lösung von Chlorwasserstoff
in Äther beigemischt, bis eine herausgenommene Probe bei Verdünnung mit Wasser PH
= 6 zeigt. Der klaren Lösung werden jetzt Zoo ccm Amylacetat beigemischt, wonach
das Penicillindiäthylaminoäthylesterhydrochlorid kristallisiert. Nach 3 Stunden
Stehenlassen bei o° wird dieses Salz abfiltriert. -Ausbeute 20,4 g, d. h. 7o % der
theoretischen. Der Schmelzpunkt ist 14o bis 15o° und der Stickstoffgehalt 8,90/,
(berechnet 8,940/,). Der Stoff enthält,
gegen Staphylococcus aureus
geprüft, 120o-Einheiten pro Milligramm.
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Das in Wasser schwer lösliche Penicillindiäthylaminoäthyl°sterhydrojodid
kann analog dem Hydrochlorid hergestellt werden, wird .aber am leichtesten dadurch
hergestellt, daß einer wäßrigen Lösung von einem löslichen Salze des Penicillindiäthylaminoäthylesters,
z. B. dem Hydrochlorid oder dem Phosphat, eine Lösung eines löslichen jodids, z.
B. Kaliumjodid, beigemischt wird. Dadurch kristallisiert das Penicillindiäthylaminoäthylesterhydrojodid,
das nach dem Trocknen den Schmelzpunkt 173 bis 17q.° hat. Dz-r Stoff enthält, gegen
Staphylococcus aureus geprüft,-iooo Einheiten pro Milligramm.
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Beispiel 2 5,6 g Penicillinmethyllaurylaminoäthylester werden in 2o
ccm trockenem Benzol gelöst, und unter Abkühlung mischt man 1,6 g Methyljodid bei.
Nach 2 Stunden Stehenlassen bei o° wird der ausgeschiedene Ester des Penicillins
mit Dimethyloxyäthyllaurylammoniumjodid abfiltriert, der einen weißen amorphen Stoff
bildet, der in Wasser mit neutraler Reaktion leicht löslich ist und unter Zersetzung
schmilzt. Beispiel 3 Benzylpenicillindiäthylaminoäthylesterhydrochlorid 2 g Kaliumsalz
des Penicillin G werden in 2o ccm Diinethylacetamid aufgeschlämmt, und 1 ccm Diäthylaminoäthylchlorid
wird beigemischt. Die Mischung wird 2o Stunden bei Zimmertemperatur geschüttelt.
Nach Abfiltrieren des Kaliumchlorids wird imVakuum bis auf Sirupkonsistenz abgedampft.
Der Rückstand wird in 15 ccm absolutem Alkohol gelöst, und man setzt so viel einer
alkoholischen Lösung von Chlorwasserstoff hinzu, daß eine entnommene Probe in Wasser
mit neutraler Reaktion klar löslich ist. Bei Zugabe von Äther und Schaben mit einem
Spatel wird das Penicillindiäthylaminoäthylesterhydrochlorid zum Kristallisieren
gebracht. Schmelzpunkt 147 bis 148°.
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Derselbe Stoff kann ebenfalls auf die im Beispiel 4 und 5 beschriebene
Weise hergestellt werden. Beispiel 4 2 g Triäthylaminsalz des Penicillin G werden
auf dem Dampfbad mit i ccm Diäthylaminoäthylchlorid und 2o ccm Aceton 2 Stunden
erwärmt.
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Nach Abfiltrieren des Triäthylaminohydrochlorids wird die Mischung
wie im Beispiel 1 aufgearbeitet. Beispiel 5 2 g Prokainpenicillin werden mit 1 ccm
Diäthylaminoäthylchlorid und 2o ccm Aceton 4 Stunden auf dem Dampfbad erwärmt. Das
ausgeschiedene Prokainhydrochlorid wird abfiltriert, und es wird wie früher beschrieben
aufgearbeitet.
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Beispiel 6 BenzylpenicillindimethylaminoäthyIesterhydrochlorid 24,6
g Natriumsalz des Penicillin G werden mit 14,9 g Dimethylaminoäthylchlorid und
350 ccm Aceton 40 Stunden- auf dem Dampfbad gekocht. Nach der Abkühlung wird
das Natriümchlörid abfiltriert, und es wird im Vakuum (Balltemperatur <3o°) bis
auf etwa 5o ccm abgedampft. Der Rückstand wird mit 250 ccm Extraktionsbenzin
gefällt und das ausgeschiedene Öl wird abdekantiert und mit 2 X 5o ccm Extraktionsbenzin
gewaschen, wonach es in 75 ccm absolutem Alkohol gelöst wird. Nach und nach werden
22,5 ccm einer 2, 5 n-Lösung von Chlorwasserstoff in absolutem Alkohol hinzugesetzt
(eine entnommene Probe ist in Wasser mit neutraler Reaktion klar löslich), und bei
Abkühlung und Schaben kristallisiert das Benzylpenicillindimethylaminoäthylesterhydrochlorid.
Bei Zugabe von Äther zur Mutterlauge können weitere Mengen gewonnen werden. Schmelzpunkt
156 bis 157°.
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Beispiel ? Benzylpenicillindirnethvlaminoäthylesterhydrojodid 4,6
g vom Esterhydrochlorid des Beispiels 6 werden in 6o ccm Wasser gelöst, und der
eisgekühlten Lösung werden 2o ccm einer 1o °/oigen Kaliumjodidlösung beigemischt.
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Das schwer lösliche Hydrojodid kristallisiert aus. Nach dem Abfiltrieren
wird mit Wasser gewaschen, und der Stoff wird bei Zimmertemperatur getrocknet. Schmelzpunkt
189,5° unter Zersetzung.
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Beispiel 8 Benzylpenicillindimethylaminoisopropylesterhydrochlorid
1o g Natriumsalz des Penicillin G werden mit 6,5 ccm z-Dimethylamino-2-chlorpropan
und Zoo ccm trockenem Aceton 2o Stunden auf dem Dampfbad gekocht. Nach dem Abfiltrieren
vom Natriumchlorid wird die Lösung bei niedriger Temperatur «,3o") abgedampft. Der
Rückstand wird mit Extraktionsbenzin gewaschen und in 5o ccm absolutem Alkohol gelöst.
Wie schon angeführt, wird mit alkoholischem Chlorwasserstoff neutralisiert. Bei
Zugabe von Äther wird ein weißer, amorpher Stoff ausgeschieden, der mit Äther gewaschen
und im Vakuum getrocknet wird.. Der Stoff ist sehr hygroskopisch und schmilzt unter
Zersetzung.
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Seine antibiotische Wirkung gegenüber Staphylococcus aureus entspricht
seinem theoretischen Pe.-nicillingehalt.
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Beispiel 9 Benzylpenicillinbenzyläthylaminoäthylesterhydrochlorid
25 g Natriumsalz des Penicillin G werden mit 2o g Benzyläthylaminoäthylchlorid und
350 ccm trockenem Aceton 2o Stunden auf dem Dampfbad gekocht. Nach Abfiltrieren
des Natriumchlorids wird das Filtrat bis auf 50 ccm im Vakuum abgedampft.
Nach dem Waschen des Rückstandes mit 3 x 150 ccm Extraktionsbenzin wird er
in Zoo ccm wasserfreiem Alkohol gelöst, und es wird mit Chlorwasserstoff in Alli:ohol
neutralisiert. Bei Zugabe von Äther wird ein Öl gefällt, das bei weiterem Waschen
mit Äther erstarrt.
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Der Stoff ist sehr hygroskopisch und hat keinen wohldefinierten Schmelzpunkt.
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Gegenüber Staphylocoecus aureus entspricht seine antibiotische
Wirkung seinem theoretischen Penicillingehalt.
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Beispiel io Benzylpenicillinbenzylmethylaminoäthylesterhydrochlorid
Die Verbindung wird aus 25 g Natriumpenicillin und 18,5 gBenzylmethylaminoäthylchloridhergestellt,
wie im Beispiel g angeführt.
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Weißer, amorpher Stoff, der hygroskopisch und ohne wohldefinierten
Schmelzpunkt ist, jedoch die theoretische Anzahl Einheiten enthält, gegenüber Staphylococcus
aureus gemessen.
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Beispiel ii Benzylpenicillindibenzylaminoäthylesterhydrochlorid Aus
2 g Natriumsalz des Penicillins und :z g f-Chloräthyldibenzylamin in 2o ccm trockenem
Aceton gemäß dem im Beispiel g beschriebenen Verfahren hergestellt.
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Weißer, amorpher Stoff, der sich beim Erhitzen zersetzt. Er enthält
etwa iooo internationale Einheiten pro '.Milligramm.
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Beispiel i:z Benzyipenicillinmethyllaurylaminoäthylesterhydrochlorid
Aus 13 g Natriumpenicillin und 13 g Methyllaurylaminoäthylchlorid in 175 ccm trockenem
Aceton wie im Beispiel g beschrieben hergestellt.
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Weißer, amorpher Stoff; enthält etwa iooo internationale Einheiten
pro Milligramm.
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Beispiel 13 Benzylpenicillinpiperidinoäthylesterhydrochlorid 2o g
Natriumsalz des Penicillin G werden in 300 ccm wasserfreiem Aceton aufgeschlämmt
und io,6 g N-(P-Chloräthyl)-piperidin zugesetzt. Die Mischung läßt man 3 x 24 Stunden
bei Zimmertemperatur unter Rühren stehen. Nach Abfiltrieren des Natriumchlorids
wird im Vakuum bei niedriger Temperatur (< 3o°) bis auf Sirupkonsistenz abgedampft,
und der Rückstand wird in 15 ccm Benzol gelöst. Bei Zugabe von Petroläther wird
ein 01 gefällt, das mehrmals mit Petroläther gewaschen wird.
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Das 01 wird danach in a5 ccm absolutem Alkohol gelöst, und
alkoholischer Chlorwasserstoff wird zwecks Neutralisierung zugesetzt. (Eine entnommene
Probe soll in Wasser mit neutraler Reaktion klar gelöst werden.) Bei Zugabe von
trockenem Äther wird ein Sirup ausgeschieden, derbeiweitereinWaschenmitÄthererstarrt.
Amorpher, weißer Stoff, der sich beirr x Erhitzen zersetzt. Bei Prüfung der antibiotischen
Wirkung gegenüber Staphylococcus aüreus wird festgestellt, daß der Stoff iooo internationale
Einheiten pro Milligramm enthält.
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Beispiel 14. Benzylpenicillinpiperidinoäthylesterhydrojodid io g des
gemäß Beispiel 13 hergestellten Hydrochlorids werden in 70 ccm Wasser gelöst,
und eine Lösung von q. g Kaliumjodid in 15 ccm Wasser wird hinzugefügt. Der etwas
klebrige kristallinische Bodensatz wird wiederholt mit Aceton gewaschen, wird abfiltriert
und bei Zimmertemperatur getrocknet. Der Stoff wird durch Lösen in 35 ccm Methylalkohol
und Zugabe von Amylacetat zur Lösung gereinigt. Hierdurch kristallisiert das Hydrojodid
in reinem Zustande. Schmelzpunkt 18,3,5 bis 185° (nicht korrigiert).
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Der Stoff ist in Wasser schwer löslich; er enthält die theoretische
Anzahl von internationalen Einheiten gegenüber Staphylococcus aureus gemessen.
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Beispiel 15 Benzylpenicillinmorpholinoäthylesterhydrochlorid Der Stoff
wird hergestellt aus io g Natriumsalz des Penicillin G und 12 g N- (ß-Chloräthy
1)-morpholin unter Anwendung des im Beispiel z beschriebenen Verfahrens.
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Der Stoff ist ein amorphes, weißes Pulver, das keinen wohldefinierten
Schmelzpunkt hat. Es enthält etwa iooo internationale Einheiten pro Milligramm.
Das entsprechende Jodid ist in Wasser leicht löslich.
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Beispiel 16 Benzylpenicillindimethylaminoäthylesterhydrochlorid 3,56
g Natriumsalz des Penicillin G werden in 12,5 ccm Dimethylacetamid gelöst. Die Mischung
wird bis auf etwa 5° abgekühlt, und o,7i ccm Acetylchlorid werden beigemischt. Die
Mischung läßt man 5 Minuten bei 5° stehen und setzt darauf 1,2 g Dimethylaminoäthylallcohol
hinzu. Nach i Stunde Stehenlassen bei 5 bis io° wird im Vakuum auf Sirupkonsistenz
eingedampft und der Rückstand ein paarmal mit Petroläther gewaschen, worauf er mit
15 ccm absolutem Alkohol extrahiert wird. Nach dem Abfiltrieren vom Natriumchlorid
wird die Lösung mit alkoholischem Chlorwasserstoff neutralisiert. Eine Probe soll
in Wasser mit neutraler Reaktion löslich sein. Bei Zugabe von Äther und Schaben
mit einem Spatel kristallisiert Penicillindimethylaminoäthylesterhydrochlorid, das
aus einer Mischung von Äther und Alkohol umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt
ist 156 bis 157°.
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Beispiel 17 Benzylpenicillindimethylaminoäthylesterhydrojodid Mit
3,36 g des Natriumsalzes des Penicillin G geht man wie im Beispiel 16 beschrieben
vor, aber anstatt die Reaktionsmischung im Vakuum abzudampfen, verdünnt man sie
mit 3o ccm Wasser und setzt danach verdünnte Salzsäure zwecks Neutralisierung hinzu.
Jetzt wird eine Lösung von 1,5 g Natriumjodid in der mindestmöglichen Menge Wasser
zugemischt, und es wird mit einem Spatel geschabt. Penicillindimethylaminoäthylesterhydrojodid
kristallisiert in Form farbloser Kristalle mit Schmelzpunkt 18g,5°. Beispiel 18
Benzylpenicillindiäthylaminoäthylesterhydrochlorid Der Stoff wird unter Verwendung
von Diäthylaminoäthylalkohol'wie im Beispiel 16 angeführt hergestellt. Schmelzpunkt
148 bis 150°.
Beispiel ig Benzylpenicillindiäthylaminoäthylesterhydroj
odid Das Verfahren ist analog dem im Beispiel 17 beschriebenen. Schmelzpunkt des
Stoffes ist 173 bis 17q.°. Beispiel 2o Benzylpenicillinpiperidinoäthylesterhydrojodid
Unter Verwendung des im Beispiel 17 beschriebenen Verfahrens wird N-(ß-Oxyäthyl)
piperidin mit dem gemischten Anhydrid des Penicillins und der Essigsäure umgesetzt.
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Das Hydrojodid, das in Wasser schwer löslich ist, hat den Schmelzpunkt
183,5 bis 185°.