DE946448C - Verfahren zur Herstellung von quaternaeren Estern der Penicillin-Reihe - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von quaternaeren Estern der Penicillin-ReiheInfo
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- DE946448C DE946448C DEC7998A DEC0007998A DE946448C DE 946448 C DE946448 C DE 946448C DE C7998 A DEC7998 A DE C7998A DE C0007998 A DEC0007998 A DE C0007998A DE 946448 C DE946448 C DE 946448C
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- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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Description
- Verfahren zur Herstellung von quaternären Estern der Penicillin-Reihe Aus der deutschen Patentschrift 858 699 sind bestimmte quaternäre Ammoniumverbindungen von Estern der Penicillin-Reihe bereits bekannt. Hauptsächlich sind hier die Hydrohalogenide der Dialkylaminoalkylester der Penicillin-Reihe aufgeführt. Jedoch ist im Beispiel 2 der erwähnten deutschen Patentschrift auch eine Trialkylammoniumverbindung der Penicillin-Reihe, nämlich der Ester des Penicillins mit Dimethyloxyäthyllaurylammoniumj odid, beschrieben. Gegenstand des Hauptpatents 935 =a8 ist -unter anderem ein Verfahren zur Herstellung der Cholinester der Penicillin-Reihe, d. h. der Ester der verschiedenen Penicilline mit den Trimethyloxyäthylammoniumhalogeniden, wobei das Halogenatom gegebenenfalls durch andere Säurereste ersetzt sein kann. Ihre Herstellung erfolgt dadurch, daB eine Verbindung der Formel in welcher Pc der Penicillinrest ohne Carboxylgruppe ist, durch Einführung einer weiteren Methylgruppe und eines Säurerestes quaternär gemacht oder ein Penicillin in Form der freien Säure mit einem Cholinderivat verestert oder ein Produkt der Formel PeC00 - CHZ - CH.- Halogen mit Trimethylamin umgesetzt wird. Während die aus der deutschen Patentschrift 858 699 bekannten Verbindungen die Fähigkeitshaben, sich in der Lunge zu akkumulieren, hat sich überraschenderweiseergeben, daß die Produkte des Hauptpatents sich im Leber-und Gallensystem anreichern. Durch Verwendung der Verbindungen des Hauptpatents ist es möglich geworden, das Penicillin in der Leber und Galle etwa fünf- bis zehnmal so stark anzureichern, wie dies bei Verwendung von bekannten Penicillinverbindungen, z. B. den Alkalisalzen der Penicillin-Reihe, möglich ist, während die Produkte der deutschen Patentschrift 858 699 in die Leber noch weniger gehen als die erwähnten Alkalisalze (vgl. z. B. die Tabelle I der deutschen Patentschrift 858 699). Die Verfahrensprodukte des Hauptpatents sind auch durch eine gewisse cytostatische Wirksamkeit gekennzeichnet.
- In weiterer Ausarbeitung der Erfindung des Hauptpatents wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel worin Pen für einen Penicillinrest -ohne Carboxylgruppe, R1 für einen Alkylrest mit 2 bis 5 C-Atomen und X für einen Säurerest steht, eine ähnliche antibiotische Wirksamkeit besitzen wie die Produkte des Hauptpatents. Dies ist überraschend, da in der deutschen Patentschrift 858 699 lediglich die oberflächenaktiven Eigenschaften der dort beschriebenen Trialkylammoniumhalogenidderivate erwähnt sind (vgl. deutsche Patentschrift 858 699, S. 2, Zeile 105 ff.).
- Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach verschiedenen Verfahren herstellen. Beispielsweise kann man einen Dimethylaminoäthylester der Penicillin-Reihe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RJ._ X , worin R, und X die gleiche Bedeutung wie vorher haben, quaternär machen. Man kann aber auch den Alkylrest mit 2 bis 5 C-Atomen in den Ausgangsester einführen, d. h. einen Methylalkylaminoäthylester der Penicillin-Reihe, dessen Alkylgruppe 2 bis 5 C-Atome enthält, mit einer Verbindung der Formel CH3-X, worin X die gleiche Bedeutung wie oben hat, quaternär machen.
- Man kann weiterhin eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel Pen-COO-CHZ-CHg-X, worin Pen und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, durch Umsetzung mit einem Dimethylmonoalkylamin, dessen Alkylgruppe 2 bis 5 C-Atome enthält, in die quaternäre Verbindung überführen.
- Die gemäß den vorerwähnten Verfahren erhältlichen Produkte lassen sich durch Umsetzung mit zur Komplexbildung befähigten Metallverbindungen, wie den Halogeniden von Mangan, Kobalt oder Zink, in die entsprechenden Metallkomplexverbindungen überführen (vgl. Frommes und Mitarbeiter, Journal Suisse de Medicine 77 [19q.7], S.1269, Frommes, Archiv Mal de Coeur 42 [1949], S. 2q.6). Diese Metallkomplexverbindungen besitzen eine ähnliche Wirksamkeit wie die gemäß der Erfindung erhältlichen metallfreien Ester..
- Beispiel i 40,5 g Penicillin-ß-dimethylaminoäthylester werden mit 16 g Äthyljodid gut vermischt und 2 Tage unter Luft- und Feuchtigkeitssauschluß steheflgelassen. Die zähe Masse wird im Vakuum von nicht umgesetztem Äthylj odid befreit, wobei eine kremfarbige kristallinische Masse entsteht. Sie löst sich mäßig gut in Wasser und Aceton. Die biologische Penicillinaktivität beträgt etwa zooo I.E:/mg.
- Beispiel 2 Der Ester des Penicillins mit Dimethylamyloxyäthylammoniumjodid wird analog Beispiels hergestellt. Der Vergleich dieses Esters (I) mit dem vorbekannten Ester aus Penicillin und Dimethyldodecyloxyäthylämmoniumjodid (II) hat folgendes Ergebnis:
Penicillin- Penicillingehalt in 1.F-./ccm Galle Verbindung nach Stunden nach Applikation Stunden 3 Stunden q. Stunden Ester I ...... 8,8 6,9 5,ö Ester II ..... 1,94 179 1,4 - Die Produkte gemäß- der Erfindung besitzen also ein wesentlich stärkeres Anreicherungsvermögen in der Galle als die vorbekannten Produkte.
Claims (2)
- PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von quaternären Estern der Penicillin-Reihe der folgenden allgemeinen Formel worin Pen für einen Penicillinrest ohne Carboxylgruppe, R, für einen Alkylrest mit 2 bis 5 C-Atomen und X für einen Säurerest steht, gemäß Patent 935 Z28> dadurch gekennzeichnet, daß ein Dimethylan-iinoäthylester der Penicillin-Reihe mit einer Verbindung der Formel Rl-X, worin R, und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, quaternär gemacht wird oder daß ein Methylalkylaminoäthylester der Penicillin-Reihe, dessen Alkylgruppe 2 bis 5 C-Atome enthält, mit einer Verbindung der Formel CH3-X, worin X die gleiche Bedeutung wie oben hat, quaternär gemacht wird oder daß eine Verbindung der Formel Pen-COO-CH2 # CH2-X, worin Pen und X die gleiche Bedeutung wie oben haben, durch Umsetzung mit einem Dimethylmonoalkylamin, dessen Alkylgruppe 2 bis C-Atome enthält, in die quaternäre Verbindung übergeführt wird.
- 2. Verfahren gemäß Anspruch Z, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen quaternären Verbindungen in die Metallkomplexverbindungen übergeführt werden. In Betracht gezogene Druckschriften: Deutsche Patentschrift Nr. 858 699.
Priority Applications (2)
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Publications (1)
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Families Citing this family (1)
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Citations (1)
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Patent Citations (1)
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Also Published As
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DE935128C (de) | 1955-11-10 |
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