DE917604C

DE917604C - Verfahren zur Herstellung von neuen schwerloeslichen Penicillinsalzen

Info

Publication number: DE917604C
Application number: DEC5216A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Erich Jansen; Dipl-Chem Dr Heinrich Mueckter
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1952-01-01
Filing date: 1952-01-01
Publication date: 1954-09-06

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen schwerlöslichen Penicillinsalzen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen schwerlöslichen Penicillinsalzen.
Es ist bekannt, daß das Penicillin bei seiner klinischen Anwendung in Zubereitungen verwendet wird, welche neben geeigneten Vehikeln ein in Wasser schwerlösliches Penicillinsalz enthalten. Diese Zubereitungen haben eine protrahierte Wirkung, und deshalb hat sich die Anwendung des Penicillins in dieser Form immer mehr eingebürgert. Die bedeutendste derartige Zubereitung ist das Procainpenicillin, das neben der protrahierten Wirkung infolge seines Gehaltes an 4-Amino-benzoesäure-diäthyiaminoäthyl-ester auch einen gewissen anästhesierenden Effekt ausübt.
Auch ist es bekannt, daß die kernchlorierten Derivate des Procains mit Penicillin schwerlösliche Salze zu bilden vermögen. Diese Halogenderivate des Procains besitzen zum Teil Eigenschaften, die sie für eine therapeutische Verwendung äußerst geeignet erscheinen lassen.
Besonders interessant sind die Salze des Penicillins mit kernjodierten Derivaten des Procains und insbesondere das 2-Jod-procain-Penicillin. Es zeigt nämlich eine tuberkulostatische Wirksamkeit in Grenzverdünnungen von z : rooooo (Tbc-Stamm 37 Rv), während sich sowohl beim Procainpenicillin wie auch beim 2-Chlor-procain-Penicillin zur Erreichung des bakteriostatischen Grenzwertes bei Tuberkelbakterien Konzentrationen von z : 30ooo als erforderlich erwiesen, die jedoch in vivo nicht zu erreichen sind. Die Salzbildung des 2-Jod-procains mit Penicillin ist also insofern wertvoll, als dem Penicillin auf diese Weise auch noch eine tuberkulostatische Wirkung zukommt.
Gemäß der Erfindung werden die schwerlöslichen Penicillinsalze kernjodierter Derivate des Procains gebildet, indem man ein Penicillin, z. B. Benzylpenicillin oder ein funktionelles Derivat eines Penicillins, mit einem kernjodierten. 4-Amino-benzoesäurediäthylaminoäthyl-ester bzw. einem Salz eines solchen Esters umsetzt. Nach kurzer Zeit fällt bereits ein Niederschlag aus, welcher das Salz des Penicillins (als Säure) und des angewendeten kernjodierten 4-Amino-benzoesäure-diäthylaminoäthyl-esters (als Base) darstellt. Im Fall der Umsetzung mit z. B. Benzylpenicillin erhält man ein Salz folgender Formel: Die Umsetzung des Penicillins bzw. des Penicillinderivates mit den kernjodierten 4. Amino-benzoesäurediäthylaminoäthyl-estern kann in einem organischen Lösungsmittel erfolgen. Beispielsweise kann man die Essigsäureester niederer Alkohole, vornehmlich die von C3 bis C5, als Lösungsmittel verwenden.
Die neuen schwerlöslichen Penicillinsalze kann man auch besonders zweckmäßig in der Weise herstellen, daß man die beiden Reaktionskomponenten in Form ihrer Salze zur Umsetzung bringt. Im Fall der Anwendung wasserlöslicher Salze kann die Umsetzung in wäßriger Lösung erfolgen.
Beispiel Zu einer Lösung von 2,17 g Triäthylammoniumsalz des Benzylpenicillins in 7o ccm Wasser gibt man portionsweise unter gutem Schütteln 2 g 2-Jod-4-amino-benzo2säure-diäthylaminoäthyl-ester-hydrochlorid, wobei man mit der Zugabe jeder weiteren Menge wartet, bis der zuletzt zugegebene Anteil sich gelöst hat. Wenn etwa 3/4 des Estersalzes zugegeben sind, beginnt die Lösung sich zu trüben, und nach beendigter Zugabe fällt nach einiger Zeit, insbesondere dann, wenn man die Glaswände durch einen Glasstab anreibt, das neue Penicillinsalz in Form eines weißen, in Wasser ziemlich schwer löslichen Niederschlages in etwa 6o°/oiger Ausbeute an. Nach dein Trocknen zeigt es den Schmelzpunkt ioi bis 104' (Zens.). Außer einer zusätzlichen Wirkung gegen den Tuberkelbazillus besitzt dieses Salz gegenüber Staphylokokken eine Aktivität von etwa 86o IE/mg.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von reuen schwerlöslichen Penicillinsalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Penicillin oder ein funktionelles Derivat eines Penicillins mit einem kernjodierten 4 Amino-benzoesäure-diäthylaminoäthyl-ester bzw. einem Salz eines solchen Esters zur Reaktion bringt.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umsetzung Benzylpenicillin verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Umsetzung 2-Jod-4-aminobenzoesäure-diäthylaminoäthyl-ester verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch i oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein wasserlösliches Penicillinsalz mit einem wasserlöslichen Salz eines kernjodierten 4 Amino-benzoesäure-diäthylaminoäthyl-esters umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch i oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß Penicillin als freie Säure, gelöst in einem organischen Lösungsmittel, mit einer Lösung eines kernjodierten 4-Amino-benzoesäurediäthylaminoäthyl-esters in einem organischen Lösungsmittel umgesetzt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel ein Essigsäureester eines niedrigmolekularen Alkohols verwendet wird. Angezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 547 782.