DE930927C

DE930927C - Verfahren zur Herstellung von gut vertraeglichen Penicillin-Antihistamin-Komplexverbindungen mit verlaengerter Wirkung

Info

Publication number: DE930927C
Application number: DESCH9257A
Authority: DE
Inventors: Wilhelm Dr Heinz; Erich Dr Jansen; Heinrich Dr Mueckter; Martin Dr Schenck; Werner Dr Schulemann
Original assignee: Gruenenthal GmbH; Schering AG
Current assignee: Gruenenthal GmbH; Bayer Pharma AG
Priority date: 1952-04-10
Filing date: 1952-04-10
Publication date: 1955-07-28

Description

Verfahren zur Herstellung von gut verträglichen Penicillin-Antihistamin-Komplexverbindungen mit verlängerter Wirkung Bei der Anwendung von Penicillin treten häufig allergische Erscheinungen bei den behandelten Personen auf. Das .bleiche ist der Fall, wenn statt des Penicillins salzartige Verbindungen dieses Stoffes mit organischen Basen, z. B. solche mit p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester, verwendet werden.
Es wurde nun gefunden, daß man diese unerwünschten Nebenwirkungen vermeiden kann, wenn man das Penicillin mit Basen der folgenden allgemeinen Formel worin X ein Aralky lrest und Y ein aliphatischer Rest ist, welcher wenigstens eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe enthält, in salzartige Verbindungen überführt. Von besonderer Bedeutung hat sich dabei die Verbindung mit i-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidyl-N-methyl-benzimidazol erwiesen.
Die Herstellung dieser Verbindungen geschieht in der Weise, daß man Penicillin zweckmäßig in Form von Metallsalzen, wie von Alkalisalzen, z. B. in wäßriger Lösung, mit den organischen Basen, zweckmäßig in Form ihrer Salze, z. B. ihrer halogenwasserstoffsauren Salze, umsetzt, wobei sich die gewünschten Verbindungen als schwer lösliche Fällungen abscheiden. Das Herstellungsverfahren läßt sich unter Verwendung der verschiedenen Qualitäten von Penicillin, z. B. amorphem oder kristallisiertem Penicillin, durchführen.
Die Erzeugnisse des beanspruchten Verfahrens besitzen bei ihrer therapeutischen Verwendung gegenüber Penicillinverbindungen ähnlicher Zusammensetzung wesentliche, nicht ohne weiteres voraussehbare Vorteile.
Von den zahlreichen Antihistaminpräparaten, die zur Zeit in der Welt therapeutische Anwendung finden, bilden nur sehr wenige mit Benzylpenicillin (Penicillin G) kristalline Verbindungen. Die überwiegende Mehrzahl liefert nur nichtkristalline Produkte. So ist beispielsweise das 2-Benzylimidazolinsalz des Penicillins ölig und nicht kristallin. Demgegenüber sind die erfindungsgemäßen Penicillinverbindungen, insbesondere die Penicillinverbindung des i-p-Chlorbenzyl-2-N-pyrrolidyl-methylbenzimidazols, kristallisierbare Verbindungen und bieten daher anwendungstechnische Vorteile.
Ferner zeichnen sich die Produkte des vorliegenden Verfahrens vielfach durch eine außerordentliche Schwerlöslichkeit in Wasser aus.' Bei 24° beträgt beispielsweise die Löslichkeit der letzterwähnten Verbindung in Wasser nur 0,03V0 (i ccm ihrer gesättigten wäßrigen Lösung enthält maximal 300 IE Penicillin). Vergleichsweise beträgt die Löslichkeit des in der USA.-Patentschrift 2 585 239 beschriebenen Aminsalzes o,35 % (i ccm der wäßrigen Lösung enthält 4800 I E). Die Löslichkeit des in der 2 569 666 aufgeführten Antini.stam-in-Peni-cilliin-S.alzes liegt sogar bei 0,77 % (i ccm enthält etwa 8ooo I E) . Andere Imidazolinsalze des Penlcillins sind teilweise sehr hygroskopisch und besitzen Wasserlöslichkeiten von mindestens i Klo.
Mit der Schwerlöslichkeit der Penicillinsalze in Wasser sind aber wichtige therapeutische Eigenschaften eng verbunden, die man als Depoteffekt bezeichnet. Dieser Depoteffekt, für welchen die Dauer des Fortbestehens des im Tierexperiment oder am Menschen nach parenteraler Applikation des jeweiligen, Penici.llinsalze"s auftretenden Penicillinblutspiegels als Meßzahl dient, ist nämlich eine direkte Funktion der Schwerlöslichkeit. Untersuchungen am Tier und Menschen haben gezeigt, daß im Einklang mit der Schwerlöslichkeit der therapeutisch wirksame Blutspiegel nach Anwendung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wesentlich länger bestehenbleibt als bei dem bekannten Depotpenicillin.
Auch hinsichtlich ihrer günstigen toxikologischen Eigenschaften erwiesen sich die Produkte des vorliegenden Verfahrens in einer eingehenden tierexperimentellen Vergleichsprüfung nicht nur den wenigen bekannten Antih istamin-Peni.,ci:ll,i@n-Salzen, sondern sogar dem heute in der Therapie allgemein angewandten Salz aus p-Aminobenzoesäurediäthylaminoäthylester und Penicillin überlegen. Gerade die letztgenannte Überlegenheit gegenüber einem ganz andersartigen Kombinationspräparat ist überraschend und war .in keiner Weise vorauszusehen.
Schließlich hat die vergleichende bakteriologische Prüfung der erfindungsgemäß darstellbaren Verbindungen eine teilweise bemerkenswert höhere Wirksamkeit gegenüber Staphylokokkenstämmen erwiesen, als die üblichen Standar.dpenilcill@ine sie zeigen. Angesichts der steigenden Resistenzentwicklung der Staphylokokken gegen die üblichen Penicillinsalze, worüber die Weltliteratur berichtet, gewinnt diese wertvolle- Eigenschaft eine erhöhte Bedeutung.
Gegenüber der getrennten Applikation des Penicillins und der Benzimidazolverbindung haben die erfindungsgemäßen Komplexsalze den Vorteil, daß die spezifischen chemotherapeutischen Wirkungen der beiden Verbindungen ohne unerwünschte zeitliche Verschiebungen eintreten und daß andererseits diese Präparate eine sehr erwünschte protrahierte Wirkung des Penicillins aufweisen.
Die erfindungsgemäß erhaltenen Penicillinsalze werden zweckmäßig in Form von Suspensionen, z. B. vorteilhaft in isotonischen Lösungen, angewandt.
Beispiel i Eine auf i bis 5° abgekühlte wäßrige Lösung des Penicillin-(G)-natriums wird mit der äquivalenten Menge der gleichfalls abgekühlten wäßrigen Lösung von i-p-Chlorbenzyl-2-pyrrolidyl-N-methyl-benzimidazolw:hydrochlorid versetzt. Die hierbei entstehende Emulsion geht bei längerem Stehen im Eisschrank in kristalline Form über: Nach dem Verreiben mit kaltem Wasser wird der weiße kristalline Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Sodann trocknet man das Salz im Vakuumexsikkator. F. 147 bis 148, 7° (unter Aufschäumen, Erhitzungsgeschwindigkeit etwa 5° je Minute; Eintauchtemperatur 105o).
Beispiele Zur gleichen Verbindung kann man auch auf folgende Weise gelangen: Eine kalte Chloroformlösung von freiem Penicillin-(G) wird mit der äquivalenten Menge i-p-Chlorben,zyl -2 -pyrral@idyl- N - methyl-benzimidazol, ebenfalls gelöst in Chloroform, versetzt. Zunächst bildet sich kein Niederschlag. Die Chloroformlösung wird bei niedriger Temperatur eingeengt und sodann mit Hexan verdünnt, wobei eine Trübung entsteht: Das Salz scheidet sich zuerst klebrig ab und wird nach längerem Reiben und Stehen fest. F. 144 bis 146° (unter Aufschäumen).
Beispiel 3 Eine wäßrigeLösung von 118,7 mg Penicillin-(G) -Natriumsalz wird bei o bis 5° mit einer wäßrigen Lösung von 126 mg i-(p-Chlorbenzyl)-2-morpholinyl-N-methyl-benzimidazol-hydrochlorid vereinigt. Das Penicillinsalz der organischen Base fällt aus. Es wird unter Kühlung abgenutscht und im Vakuumexsikkator getrocknet. F. = 66 bis 71°.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von gut verträglichen Penicillin-Antihistamin-Komplexverbindungen mit verlängerter Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß Penicillin, insbesondere in Form der Metallsalze, wie der Alkalisalze, mit Benzimidazolv erbindungen der Formel worin X einen Aralkylrest und Y einen aliphatischen Rest, welcher wenigstens eine sekundäre oder tertiäre Aminogruppe enthält, bedeutet, zweckmäßig in Form ihrer Salze, z. B. ihrer halogenwasserstoffsauren Salze, umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß Penicillin in Form der Alkalisalze oder entsprechender anderer Salze mit i -p- Chlorbenzyl - 2 - py rrol i dyl - N - methy lbenzimid#azol=hydrochlorid umgesetzt wird. Angezogene Druckschriften: USA.-Patentschrift Nr. 2 585 239; Acta chem. scand., Bd. 5 [195i], S. 327 und 328; Chemisches Zentralblatt, 1952, S. 2515.