DE1695758C - S-Methyl-S-hydroxychinolinderivate und ein Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
S-Methyl-S-hydroxychinolinderivate und ein Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft neue f-Methyl-8-hydroxychinolinderivate
der alleiemeincn Formel
in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R einen gegebenenfalls durch eine Nitrogruppe oder ein
Halogenatom substituierten «-Furyl- oder «-Thienylrest
bedeutet, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen haben wertvolle biologische und therapeutische Eigenschaften bei nur
geringer Toxizirät. Sie eignen sich unter anderem als Bacteriostatika. Bactericide. Fungicide, Amoebicide.
Trichomonacide und Ar.thelminthika.
Systematische toxikologische Untersuchungen von Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen eine
äußerst niedrige akute Tcxizität Tür Ratten und Mäuse.
Der LD50-Wert der nach Beispiel 1 hergestellten
Verbindung beträgt 6 g/kg für Mäuse und Ratten bei peroraler Darreichung. Bei den nach den Beispielen 7
ι·.π·1 8 hergestellten Verbindungen beträgt der LD50-Wert
für Ratten 14 g/kg und für Mäuse IO bis 13 g/kg bei peroraler Darreichung. Alle übrigen Verbindungen
wirken auf Ratten selbst in einer Dosis von 14 g/kg nicht tödlich, während die LD50-Werte für Mäuse
zwischen 11 und 12 g/kg liegen.
Zu Vergleichszwecken wurden die Toxizitäten zweier bekannter Verbindungen, nämlich von 5,7-Dibrom-8-benzoyloxychinolin
(A) und von 5,7-Dibrom-8-p-nitrobenzoyloxychinolin (B), bestimmt. Der LD50-Wert
für die Verbindung A beträgt 9 g/kg bei Mäusen und 12 g/kg bei Ratten, während der LD50-Wen für die
Verbindung B bei Mäusen und Ratten 11 g/kg beträgt.
Von einigen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von den Verbindungen A und B wurde die Aktivität
gegen eine Reihe von Bakterien durch Herstellung von Abstrichen auf Peptön-Nährbrühe in Petrischalen
und 48stündiges Bebrüten bei 37" C bestimmt.
ίο Für jede Bakterien·"', und jede zu untersuchende
Verbindung wurde eine Reihe von Petrischalen mit steigenden Mengen der zu untersuchenden Verbindung
und eine Vergleichs-Petrischale ohne Zusatz von Verbindungen verwendet. Die geringste Menge der
betreffenden Verbindung, die das Wachstum des betreffenden Mikroorganismus hemmt, wird als bakteriostatische
Dosis angegeben.
Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt, in der die bakteriostatischen Dosen
in v/mI verzeichnet sind.
Die untersuchten Verbindungen sind in der Tabelle durch die Nummern der Ausführungsbeispiele gekennzeichnet,
nach denen sie hergestellt werden.
Für einige Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde auch die fungistatische Aktivität bestimmt und mit den fungistt'.ischen Aktivitäten der Verbindungen A und B verglichen. Auch diese Bestimmungen wurden durch Herstellung von Abstrichen auf einer festen Pepton-Nährbrühe in Petrischalen durchgeführt. Für Saccharomyces cerevisiae und Candida albicans betrugen die Bebrütungszeiten 24 Stunden und 3 Tage, für Pcnicillium expansum und Aspergillus niger betrugen die Bebrütungszeiten 3 Tage und 15 Tage. Die Bestimmungen wurden bei 24° C nach
Für einige Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde auch die fungistatische Aktivität bestimmt und mit den fungistt'.ischen Aktivitäten der Verbindungen A und B verglichen. Auch diese Bestimmungen wurden durch Herstellung von Abstrichen auf einer festen Pepton-Nährbrühe in Petrischalen durchgeführt. Für Saccharomyces cerevisiae und Candida albicans betrugen die Bebrütungszeiten 24 Stunden und 3 Tage, für Pcnicillium expansum und Aspergillus niger betrugen die Bebrütungszeiten 3 Tage und 15 Tage. Die Bestimmungen wurden bei 24° C nach
der gleichen Methode wie die Bestimmungen der bakteriostatischen Dosen durchgeführt.
Die Ergebnisse finden sich in Tabelle II, in der die fungistatischen Dosen in y/ml angegeben sind.
Bakterien
Staphylococcus Aurcus Oxford
Staphylococcus Aurciis 101
Staphylococcus Aurcus 11071
Staphylococcus Aurciis 11152
Staphylococcus Aurcus 11146
Hschcrichiii CoIi 4
fcscherichia CoIi 6
tischerichia CoIi IO
tschcrichia CoIi L4I6
Ebcrthclla Thyphosa 5532
Salmonella para 13
Klcbsiella pncumoniae L 444
Acrobactcr acrogcnes
Pseudomonas acruginosn L 414 ...
Streptococcus Faccalis ATCC 9790
Proteus mirnbilis 2
Proteus mirabilis 14
f'roKuis vulgaris X 19
Shigellu ilysentariae
| 17.5 | Verbindung | 4 | 5 | 17.5 | |
| ! | 8.: | .1 | 17.5 | 17.5 | |
| 67.5 | 8.5 | 10.5 | 17.5 | 17.5 | |
| 67.5 | 8.5 | 8.5 | 17.5 | 17.5 | |
| 67.5 | !7.5 | 8.5 | 17.5 | 17.5 | |
| 67.5 | 15 | 10.5 | 17.5 | 25 | |
| 67.5 | 20 | 10.5 | 25 | 17.5 | |
| 22.5 | 17.5 | 15 | 20 | 20 | |
| 75 | 7.5 | 15 | 20 | 25 | |
| 22.5 | 35 | 20 | 20 | 55 | |
| 22.5 | 15 | IO | 35 | 25 | |
| 55 | 35 | 35 | 20 | 35 | |
| 55 | 80 | 15 | 25 | 35 | |
| 25 | > KK) | 25 | 40 | 75 | |
| 95 | 7.5 | 45 | KK) | 8.5 | |
| > KK) | 37.5 | 60 | 12 | 17.5 | |
| 37.5 | 37,5 | 7 | 27 | 17.5 | |
| > 250 | 17.5 | 25 | 27 | 20 | |
| > 250 | 4 | 25 | 20 | 35 | |
| > 250 | 20 | 12 | |||
| 20 | 7 | ||||
758
Fortsetzung
| Bakterien | 6 | 8 | Verbindung 9 |
A | B |
| Staphylococcus Aureus Oxford .. | 25 25 17,5 17,5 25 35 |
17.5 17,5 17,5 17,5 17,5 35 |
10,5 10,5 10,5 10,5 10,5 25 |
>100 > 100 >100 >100 >100 75 |
>100 |
| Staphylococcus Aureus 101 | •^0 | 40 | 20 | 110 | >100 |
| Staphylococcus Aureus 11071 Staphylococcus Aureus 11152 |
22.5 | 20 | 25 | 35 | > !00 >100 |
| Staphylococcus Aureus 11146 | ">"> 5 | ->$ | 35 | >1OO | |
| Escherichia CoIi 4 | 45 45 30 70 150 15 15 |
65 1 "* 5 12.5 500 > 1 000 35 300 |
55 55 25 65 100 7.5 37,5 |
150 150 150 150 150 35 300 |
115 |
| Escherichia CoIi 6 | 15 | , 300 | 37,5 | 300 | 115 |
| Fscherichia CoIi 10 | 25 75 |
ί 150 250 |
25 12 |
300 250 |
45 |
| 1 -\cherichia CiIi L 416 . | 40 | ||||
| Fberthella Thyphosa 553^ | 150 | ||||
| Salmonella para B | 150 | ||||
| Klebsiella pneumoniae L 444 . | 350 | ||||
| Acrobacter aerocenes | 750 | ||||
| [Neudomonas aeruginosa L 414 | 750 | ||||
| Streptococcus Faecalis ATCC 9790 .... Proteus mirabilis 2 |
75 350 |
||||
| Proteus mirabilis 14 | 350 | ||||
| Proteus vulga: s X 19 | 350 | ||||
| Shiüclla dysentariae | 250 |
Fungi
Saccharomyces
cercvisiae .... Candida albicans
Penieillium
e.xpansum .... Aspcrgillus nigcr
| I | 24 Std. | 3Tg. |
| 22 | 27.5 | |
| 7,5 | 15 | |
| -ITg. | 15Tg. | |
| 6 | 7.5 | |
| 15 | 15 | |
| 3Tg. | Verbindung 3 |
3Tg. | 4 | 24 Std. | 3Tg. | 6 | 24 Std. | |
| 4 Std. | 27.5 15 |
24 Sld. | 15 17.5 |
27,5 15 |
75 27,5 |
27.5 15 |
||
| 27.5 7.5 |
15Tg. | 10 5 |
!5Tg. ----- - - |
3Tg. | 15Tg. | 3Tg. | ||
| -1Tg. | 15 15 |
- - - 3 Tg. |
10 10 |
3 7.5 |
7.5 12 |
15 15 |
||
| 15 12 |
5 3 |
|||||||
(Fortsetzung)
Fungi
Saccharomyces cercvisiae Candida albicans
Penicillium cxpansum Aspcrgillus nigcr
Verbindung
3 Tg.
75
42.5
42.5
15 Tg.
27.5
42
42
| 3Tg. | Λ | 24 Std. | .1Tg. | B | 24 SId. | |
| 24 Std. | 15 | >KX) | >I(X) | > KX) | ||
| IO | 15 | > KX) | > KX) | > 100 | ||
| 7.5 | 15Tg. | JTg. | 15Tg. | 3Tg. | ||
| 3Tg. | IO | 75 | 75 | 75 | ||
| 3 | 15 | 75 | KX) | 75 | ||
| 6 | ||||||
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise
eine Verbindung der allgemeinen Formel
CH3
II
RCOCl
III
in Pyridin zunächst bei Temperaturen nicht über 50C
und dann bei Raumtemperatur mit einem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel
umsetzt.
Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II ist in dem Werk »Oxine and its derivatives«
von R.G.W. Hollingshead, Bd. 3. Verlag
Butterworths Scientific Publications, London (956. S. 790 und 791 und 794 und 795 beschrieben.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
S-Methyl-e-ri-furoyloxychinolin
159 g S-Methyl-S-hydroxychinolin werden in etwa
1500 ml Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf OC gekühlt und allmählich unter ständigem Rühren (damit
die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 5~C steigt) mit 137 g a-Furancarbonsäurechlorid ver-FStZt.
Dann rührt man 4 Stunden bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird in 3 1 kaltes Wasser gegosser,
und 30 Minuten damit verrührt. Das Produkt wird abfiltriert und mit 5%iger wäßriger Natronlauge
und sodann mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen im Schwefelsäure-Exsikkator wird das Produkt
aus Methyläthylktf'on umkristallisiert. Man erhält in
80%iger Ausbeute ein kristallines Produkt, das in Wassvr und Athylätner schwer löslich, in Methyl- und
Äthylalkohol sowie in Chloroform und Benzol löslich und in Methyläthylketon sowie in Acetonitril bei
höheren Temperaturen löslich ist und bei 161" C
schmilzt.
Die Analyse der Verbindung entspricht der Formel C15H11O-1N.
B e i s ρ i e I 2
7-Brom-5-methyl-8-«-'furoyloxychinolin
7-Brom-5-methyl-8-«-'furoyloxychinolin
238 g 7-Brom-5-methyl-8-hydroxychinolin werden
in 1,6 1 Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 00C gekühlt
und allmählich unter ständigem Rühren mit to 137 g Ί-Furanca· bonsäurechlofid versetzt, wobei die
Temperatur des Reaktionsgemische» nicht über 5' C steigen darf. Man rührt weiter 4 Stunden bei'Raumtemperatur.
gießt das Reaktionsgemisch dann in 3 I kaltes Wasser, rührt noch 30 Minuten, filtriert das
Produkt ab und wäscht zunächst mit 5%iger wäßriger Natronlauge und dann mit Wasser. Nach dem
Trncknen wird das Produkt aus Acetonitril umkristallisiert.
Man erhält in 80%iger Ausbeute ein kristallines Produkt, das in Wasser und Äthyläther schwer löslich,
in Chloroform und in Benzol löslich und in Acetonitril sowie in Methyl- und Äthylalkohol bei höheren
Temperaturen löslich ist; F. 176°C.
Die Analyse der Verbindung entspricht der Formel C15H10O3NBr.
Beispiel 3
S-Methyl^-chlor-e-a-furoyloxychinolin
S-Methyl^-chlor-e-a-furoyloxychinolin
193,5 g 7-Chlor-5-methyl-8-hydroxychinolin werden
in 1,6 1 Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 0' C gekühlt
und allmählich unter ständigem Rübren derart mit 137 g «-Furancarbonsäurechiorid versetzt, daß die
Temperatur nicht über 5° C steigt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 4 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt, worauf man das riodukt abfiltriert und es zunächst mit 5%iger wäßriger Natronlauge und dann
mit Wasser wäscht. Nach dem Trocknen wird das Produkt aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält in
P2%iger Ausbeute ein rahmfarbenes kristallines Produkt, das in Wasser und Äthyläther schwer löslich, in
Dimethylsulfoxid und Benzol dagegen löslich ist: F. 142 bis 145° C. Die Verbindung entspricht der
Formel C15H10O3NCl.
Beispiel 4
5-Methyl-8-(5'-nitro-;i-furoyloxy)-chinolin
5-Methyl-8-(5'-nitro-;i-furoyloxy)-chinolin
159 g S-Methyl-S-hydroxychinolin werden in Il
Pyridin gelöst. Die Lösung wird allmählich unter Rühren bei O3C mit 145 g 5-Nitro-«i-rurancarbonsäurechlorid
versetzt. Man rührt noch 6 Stunden bei Raumtemperatur und läßt das Reaktionsgemisch dann
über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Reaktionsgemisch wird in 3 1 kaltes Wasser gegossen und
noch 30 Minuten gerührt. Dann wird das Produkt abfiltriert und zunächst mit 5%iger wäßriger Natronlauge
und sodann mit Wassei gewaschen. Nach dem Trocknen im Schwefelsäure-Exsikkator wird das Produkt
aus Methylalkohol umkristallisiert. Man erhält i:n 30%iger Ausbeute ein kristallines Produkt, dessen
Eiemcntaranalyse der Formel C15H10O5N2 entspricht:
F. 131 bis 132 C.
Beispiel 5
7-Brom-5-mcthyl-8-(5'-nitro-ri-fiiroyloxy)-r|iinolin
7-Brom-5-mcthyl-8-(5'-nitro-ri-fiiroyloxy)-r|iinolin
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 4 aus 7-Brom-5-mcthyl-8-h>droxychinolin
an Stelle des 5-Methyl-8-hydroxychinolins hergestellt. Man crhi'.'.t in 78%igcr Ausbeute ein weißes kristallines
Produkt, das in Benzol löslich und in Wasser schwer löslich ist; F. H27 bis 128"C. Die Analyse entspricht
der Formel C15H9O5N2Br.
Beispiel 6
5-Methyl-8-(5'-brom-«-furoyloxy)-chinolin
5-Methyl-8-(5'-brom-«-furoyloxy)-chinolin
Diese Verbindung wird nach dem Verfahren des Beispiels 1 oder 4 durch Umsetzung von 5-Mcthyl
8-hydroxychinolin mit 5-Brom-d-furancarbonsäurcchlorid
helgestellt. Man erhält in 83%igcr Ausbeute ein weißes kristallines Produkt, das in Wasser schwer
löslic'ii und in Benzol löslich ist; F. 162"C.
Beispiel 7
5-Methyl-8-(!-thenoyl(ixychinolin
5-Methyl-8-(!-thenoyl(ixychinolin
Man arbeitet nach Beispiel I, verwendet jedoch als
zweiten Reaktionsteilnehmer 154 g »(-Thiophencnrbonsäurechlorid.
Man erhält in 85%iger Ausbeute ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 175 bis
176"C. das in Wasser und Äthyläther schwer löslich.
in Chloroform und in Benzol löslich und in Aceton. Methyl- und Äthylalkohol sowie in Methyläthylketon
bei höheren Temperaturen löslich ist.
Die Anatyse der Verbindung entspricht der Formel C15H11O2NS.
240 g T-Brom-S-methyl-e-hydroxychinolin werden
in 1,6 1 Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf (TC gekühlt und allmählich unter ständigem Rühren derart
mit 154 g α-Thiophencarbonsäurechlorid versetzt, daß
die Temperatur nicht über 5° C steigt. Dann rührt man noch 4 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert das
Produkt ab und wäscht es zunächst mit 5%iger wäßriger Natronlauge und sodann mit Wasser. Nach dem
Trocknen wird das Produkt aus Methyläthylketon umkristallisiert. Man erhält in 8 l%iger Ausbeute ein
kristallines Produkt, das in Wasser und Äthyläther schwer löslich, in Dimethylsulfoxid. Chloroform und
Benzol löslich und in Methyl- und Äthylalkohol bei höherer Temperatur löslich t3t. Die Verbindung hat
die Formel C15H10O2NBrS und einen Schmelzpunkt
von 122 bis 123° C.
Beispiel 9
S-Methyl-T-chlor-S-thenoyloxychinolm
193,5 g T-Chlor-.S-methyl-S-hydroxychinolin werden
in 1.6 1 Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf OC gekühlt und allmählich unter ständigem Rühren derart
mit 154 g n-Thiophencarbonsäurechlorid versetzt, daß
die Temperatur des Reaktionsgemisches nicht über 5°C steigt. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt, worauf man das Produkt abfiltriert und zunächst mit 5%iger wäßriger Natronlauge und dann mit Wasser wäscht. Nach dem Trock
nen wird das Produkt aus· Methyläthylketon unikri stallisiert. Man erhall in 85%iger Ausbeute ein kristal
lines Produkt, das in Wasser und Äthyläther schwe löslich, in Dimclhylsulfoxid. Chloroform und Benzo
löslich und in Methyl- und Äthylalkohol bei höhere Temperatur löslich ist. Die Verbindung entspricht de
Formel C15H1nO2NCIS und hai einen Schmelzpunk
von 114 bis 116 C.
Claims (2)
1.5- Methyl - 8 - hydroxyehinolinderivate dei
allgemeinen Formel
35
40
45
in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom und R einen gegebenenfalls durch eine Nitrogruppe odei
ein Halogenatom substituierten <i-Furyl- oder (/-Thienylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch I, dadurch gekennzeichnet. daG
man in an sich bekannter Weise eine Chinolinverbindung der allgemeinen Formel
OH
in Pyridin zunächst bei Temperaturen nicht über 5CC und dann bei Raumtemperatur mit einem
Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel
umsetzt.
RCOCl
509 620Ί72
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