DE1909065C

DE1909065C - N-substituierte Diaminopyridine

Info

Publication number: DE1909065C
Authority: DE
Inventors: Eberhard Dr.; Holtschmidt Ulrich Dr.; 4300 Essen Hofmann
Original assignee: TH Goldschmidt AG
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Publication date: 1971-12-02

Description

Die Ii r Ii η dun μ betrifft N-iubstituierte Diumiiuv pyriiJine der allgemeinen Formel I

H,N

NHR

(D

in der R entweder einen Alkylrest mit einer geraden Kohlenstoffzahl von H bis 18 oder einen in 2- und/oder 4-Stellung chlorierten oder bromierten Ben/ylrest bedeutet.

Diese Verbindungen können lautomere bzw. mesomere Strukturen ausbilden. Beispiele hierfür sind die Gren/sirukiuren

HN =\^;>— NHR ^=^ H₂N —^γϊ>= NR

RHN

R-N-H

Verbindungen dieses Typs waren bisher als Bioeide nicht bekannt. Lediglich die Verbindungen II und III, welche eine gewisse Ähnlichkeit im chemischen Aufbau zeigen, haben bislang eine begrenzte Anwendung als baktericide Mittel gefunden.

H,N

H₂N

(M)

Cl

(III) Die Herstellung der erlindungsgemiil.kn Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, z. Ii. durch Umsetzung des technisch leicht zugänglichen 2,6-Diaminopyridins mit Alkylhalogeniden oder -sulfaten, deren Alkylreste eine gerade Zahl von Kohlenstoffatomen von 8 bis 18 haben, wobei natürlich auch Gemische von Alkylverbindungen unterschiedlicher Alkylkettenlänge verwendet werden können, z. B. von natürlichen Fetten hergeleitete Alkylhalogenide

ίο oder -sulfate. Beispiele von Alkylha¹ geniden sind Octylchlorid, Decylchlorid, Laurylchl id, Myristylchlorid, Palmitylchlorid, Slearylchlorid oder Gemische hiervon bzw. die entsprechenden Alkylbromide. Als Alkylsulfate eignen sich Dioctyl-, Didecyl-, Dilauryl-, Dimyrislyl- oder Distearylsulfat.

Bedeutet der Rest R einen in 2- und/c.Lr 4-Stellung chlorierten oder bromierten Benzylrest, so nimmt man als Reaktionspartner die entsprechend kernhalogenierten Benzylhalogenide, insbesondere die Chloride und Bromide.

Die Umsetzung wird zweckmäßig in Gegenwart basischer Verbindungen durchgeführt. Als basische Stoffe, welche die Aufgabe haben, die bei der Umsetzung entstehende Säure zu binden, eignen sich

z. B. NaOH, KOH, Na₂CO,, K₂CO₃, CaO bzw. das im Überschuß vorhandene 2,6-Diaminopyridin. Die Reaktion kann bei 1 emperaturen zwischen 60 und 180 C, vorzugsweise HX) bis 160 C, durchgeführt werden, wobei die Reaktionskomponenten entweder als solche oder in Gegenwart geeigneter Lösungsmittel, wie Äthylglykol, Chlorbenzol, Xylol usw., zur Umsetzung gebracht werden.

Besonders günstige biocide Eigenschaften zeigt das 2-()ctylamino-6-aminopyridin

NH₂

Im folgenden wird an Hand von Beispielen die Herstellung der crfindungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.

Die erfindungsgcmüßen Verbindungen stellen meist kristalline Substanzen von schwachem Geruch, heller Farbe und relativ geringer Reizwirkung gegenüber der menschlichen Haut dar, welche sich in Wasser kaum, in wäßrigen Säuren mäßig und in organischen Lösungsmitteln, wie Alkohol, Äther. Benzol, gut lösen. Die wäßrigen Zubereitungen zeigen nur schwache Schaumbildung, was für manche Anwendungszwecke von Vorteil ist. Die baktericiden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen treten towohl bei grampositiven wie auch bei gramnegativen ' Keimen sehr ausgeprägt in Erscheinung. Der Eiweißfehler, worunter der lachmann die Tatsache versteht, tfaß bei Gegenwart von Eiweiß eine mehr oder weniger •tarke Beeinträchtigung der biociden Eigenschaften •tntritt, ist bei diesen erfindungsgemäüen Verbindungen überraschend gering, was ihnen ein weites Anwendungsgebiet eröffnet. Sie können z. B. als •olche oder gelöst in geeigneten Lösungsmitteln als Desinfektion-, Konservierung»- und A Igen Verhütungsmittel dienen. Wegen ihres geringen Eiweißtehlers eignen sie sich besonders zur Desinfektion der menschlichen und tierischen Haut.

Beispiel I Herstellung von 2-Oclykimino-6-aminopyridin

In einen 2-l-Vierhalskolben mit Rührer, Thermometei und Rückflußkühler werden 440 g 2,6-Diaminopyridin und 64g NaOH in Schuppenform eingebracht. Dann läßt man unter langsamer Tem peratursteigerung auf 100 C 194 g Octylbromid zu tropfen. Dabei tritt eine lebhafte Reaktion untci Temperatursteigerung auf 155 bis 160 C und Rück fluß ein. Man beläßt noch weitere 5 Stunden be dieser Reaktionstemperatur und kühlt dann ab. wöbe das Reaktionsgemisch fest wird. Man löst in KXX) m Methanol und filtriert. Das Filtrut wird in 5 I Wassc eingerührt, wobei ein flockiger Niederschlag aus fällt. Dieser Rückstand wird abfiltriert und im Va kuum getrocknet. Aus dem IiItrat läßt sich das über schlissig eingesetzte Diaminopyridin durch Einenge fast quantitativ wiedergewinnen.

Ausbeute: 205 g = 92% der Theorie (auf Octyl bromid bezogen) an Rohprodukt. Das Rohproduk

^ft5 vtelches noch etwas 2,6-Dioctylaminopyridin enthäl wird zur weiteren Reinigung im Vakuum destillier Siedepunkt,,,,,,,,,,.: 170 bis IHO C. Schmelzpunkt: 45 bis 46 C.

1 90S 065

lleinenlaranaly.se Tür C₁₃II₂₃N, (Molgewicht 223,3|: Berechnet:
C 70,5, Il 10,5, N 19,0 Gewichtsprozent;

Siedepunkt ο

190 bis 195 C

Beispiel 4

Herstellung von

/ur Umsetzung mit 2,6-1 )iaminnpyridin wurde ein Alkylchlorid verwendet, dessen Kettenlängenverteilung wie folgt war:

C 70,3, Il 10,4, N 18,7 Gewichtsprozent.

Beispiel 2
Herstellung von 2-l.aurylamino-6-aminopyridin

In einen 4-l-Vierhalskolben mil Rührer, Rückfluül.ühler und Thermometer werden X73 g 2,6-Diaminopyridin und 128 g NaOII eingebracht. Dann lädt man unter langsamem Lirwärmen auf 160 C 499 g I aurylbromid zutropfen. Bei etwa 160 C trilt eine lebhafte Reaktion ein. Man UiUt noch 8 Stunden au ircagieren und kühlt dann ab. Man lost in 3 I Methanol und filtriert. Das l'iltrat wird in etwa 10 1 H,O eingerührt. Der ausfallende flockige Niederschlag wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet.

Ausbeute: 506 g = 91% der Theorie (aiii Lauryltiromid bezogen) an Rohprodukt. Zur weiteren Reinigung wird im Vakuum destilliert.

Schmelzpunkt: 62 bis 63"C.

1 icinentaranalysc fur C₁₇H₁₁N₃ (Molgewicht 277,5):

Berechnet:
C 73,6, Il U,3, N 15,2 Gewichtsprozent;

gefunden:

C 73,2, H 11,6, N 15,0 Gewichtsprozent.

Beispiel 3

Herstellung von 2-(p-Chlorbenzylamino)-6-aminopyridin

in einem 2-l-Vicrhalskolbcn mit Rührer, RüeklUiükühler und Thermometer werden 440 g 2,6-Di-.iminopyridin, 64g NaOII (in Schuppen) und Ί6Ι g p-( hlorbcnzylchlorid langsam auf 150 C erhitzt und etwa 10 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dann kühlt man ab, löst in 10(X) ml Methanol und liltricrt vom anorganischen Rückstand ab. Das I iltrat wird in 5 1 H₂O eingerührt, wobei ein flockiger Niederschlag ausfällt, der abfiltriert und getrocknet wird.

Ausbeute: 205 g = 87% der Theorie (auf Chlorbenzylchlorid bezogen) an !Rohprodukt. Zur weiteren Reinigung wird das Rohprodukt im Vakuum destilliert.

Siedepunkt „ |_T„ : 170 bis 180 C.

Schmelzpunkt: 73 bis 74' C.

I Icinentaranalysc für C₁₂Hi₂N₁CI (Molgewicht 234',. Berechnet:
C 61,6, Il 5,2, N 17,9, Cl 15,2 Gewichtsprozent;

gefunden:
C 61,2, H 5,4, N IH,2, Cl 15,2 Gewichtsprozent.

C„

C_1U

C_lh

0,27«

1,8%

60,8%

30,3%

5,2%

1,7%

Das mittlere Molgewicht dieser
Verbindung liegt bei 217.

217 g des gemischlketiigen Alkylchlorids werden

mit 440 g 2,6-Diaminopyridin und 60 g NaOH in der zum Beispiel 2 analogen Weise umgesetzt und aufgearbeitet. Lediglich die Reaktionszeit wird auf 24 Stunden erhöht. Nach der Vakuumdestillation (Siedepunkt ο j,.., _7W: 170 bis 200"C) resultiert eine

nur schwachgefarbte amorphe T'estsubstanz, die in verdünnter HCI und in verdünnter Essigsäure zu

ίο * 0,1% löslich ist.

Ausbeute: 210 = 72% der Theorie (auf Alkylchlorid bezogen).

Bakteriologische Untersuchungen

I. Vergleich der- bakteriologischen Wirksamkeit von 2-Octylamino-o-aminopyridin und einer zum Stande der Technik gehörenden quatcrnären Ammoniumverbindung in Gegenwart von Eiweiß und Seife

Da der praktische Wert einer baktericiden Verbindung in erster Linie vom Grade ihrer Wirksamkeit in (iegenwart von Belastungsstoffen, wie Schmutz, Feit, eiweiß und insbesondere anionischen Detergentien, abhängt, wurde die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung 2-Octylamino-o-aminopyridin mit einer in der Praxis viel und mit Erfolg verwendeten quaternären Amrnonivirverbindung als Stand der Technik unier Belastung verglichen. Um die Versuche so praxisnah wie möglich zu gestalten, wurde anstatt destillierten Wassers solches von 20 deutscher Härte für die Herstellung der jeweiligen Verdünnungen verwendet. Ansonsten wurden die bakteriologischen Untersuchungen gemäß den Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie durchgeführt.

I. Bakteriologische Wirksamkeit von

C₈H₁₇NH Λ_Ν> NII₂
(erfindungsgcmälte Verbindung)

Ls wur:1c zunächst eine konzentrierte Zubereitung der obigen Verbindung hergestellt, deren Zusammensetzung wie folgt war:

10% 2-Octylamino-6*aminopyridin

15% Essigsäure
1% Natriumacetat

10% iso-C|₃H₂₇O(CH₂CH₂O)|₂H

(als Lösungsvermittler)

NH

4% C₁₂H₂₅-\ J- SO₃Na

40% H₂O

20% Äthylenglykol-monoäthyläther

Durch Verglcichsversiiche wurde zuerst sicherfcsiclli, dali die verwendeten l.üsungsvermitller sich bakteriologisch indifferent unter den Versiiehsbedin- |iiiigen verhauen.

Uakteiiologische Ergebnisse

i\) in (icgenwiirl von 20% Rinderserum,
h) in Gegenwart von 0,1% Kaliseife.

	Knn/en
l'cslsliirim	i ration
	in '!·;,
Staphylococcus	0,1
aureus	0,05
	0,01
Pseudomonas	0,1
aeruginosa	0,05
	0,01
Proteus vulgaris	0,1
	0,05
	0,01
Escherichia coli	0,1
	0,05
	0,01

4-

H-

«I
!•inwirkungs/eii in Minuten

.1(1

4-

h)
I'!iiiwirkungs/iMl in Minuten

4-

10

20

4-

2. Bakteriologische Wirksamkeit von

CH₃

als Vergleichssubstanz Oa das bakteriologische Wirkungsoptimum qua ternärer Ammoniumverbindungen im allgemeiner bei pH-Werten >7 liegt, wurde der Ausgangs-pH Wert, welcher bei der 10%igen wäßrigen Lösung dei Verglcichssubsta.nz bei 7,5 lag, nicht korrigiert.

Cl" Bakteriologische Ergebnisse

a) in Gegenwart von 20% Rinderserum,
b) in Gegenwart von 0,1% Kaliseife.

Tcslstamm

Staphylococcus
aureus

Pseudomonas
acruginosa

Proteus vulgaris

Escherichia coli

	I	a)	5	ΙΟ	20	30	ι	b)	5	ΙΟ	20
Konzen tration	4-			_
in %	4-		--	—	—	—	-j-	liinwirkungszcil in Minuten	—	—	—
	f	liinwirkungszcit in Minuten	4-	-t-	4-	4-	4-		H-	+	■f-
0,1	H-		-I	4	4	—	+	2	—	—	—
0,05	H-	2	4-	4-	■t-	H-	4-		4-	4-	4-
0,()i	4-	_	4-	4-	4-	4-	4	+	H-	4-	4-
0,1	4-	H-	—	-	—	—	H-	-(-	—	—	—
0,05	4-	+	4-	4-	+	4-	+		H-	+	4-
0,01	4-	H-	4-	4-	H-	H-	+	+	+	+	4-
0,1	4-	4-	—	—	...	—	H-	+	—	—	—
0,05	4-	H-	Η	_:.	4-	+	4-	+	Η	+	H-
0,01	+	—	Π	4	4-	π	+	4-	Π	H-	+
0,1		H-						H-
0,05	H-			_
0,01	—			4-
	H-	4-
	4-

Bci Vergleich der bakteriologischen Wirksamkeit tta· crlindiingsgemäßen Verbindung (I) und der dei Stand der Techni/ repräsentierenden Vcrgleichsvcrbinduig (7.) ergibt sich eindeutig die tibcrlegenhci der eilindungsgemäßen Verbindung.

I. Vergleich der bakteriologischen Wirksamkeil von >-( Jctadecylamino-d-aminopyridin (erlindungsgemäite verbindung die Herstellung dieser Verbindung :rfolgtc analog zu Heispiel 2 mit dem I nterschied. laß die Reaktionszeit 24 Stunden betrug) und 2- Benzyl -4-chlorphenol (den Stand der Technik repräsentierende bekannte Verbindung)

Wahrend Aminoverbindungen mit !anger Alkylkette. z. H. I aurylamin. Octadecylamin oder quaierniirc Ammoniumverbindungen in (iegcnwart auionischcr l'enside ihre bakteriologische Wirksamkeit fast völlig einbüßen, gelten Phenole im allgc-

meinen als gut verträglich mit anicmischcn Detergentien.

Man hätte also für Zubereitungen, welche 2-Octadccylamino-6-aminopyridin und anumische Tenside enthalten, eine sehr schlechte bakteriologische Wirksamkeit, und für solche Zubereitungen, welche 2-Henzyl-4-chlorphcnol und anionische lensidc enthalten, eine sehr gute bakteriologische Wirksamkeit erwarten müssen, tibcrraschendcrweise ist jedoch das (iegenteil der In!!, wie aus den nachstehenden l-.rgebnissen leicht ersichtlich ist.

lis wurden zunächst zwei Zubereitungen hergestellt, welche die erfindungsgemäßc bzw. die als Vergleich dienende phenolische Verbindung enthielten und wie folgt zusammengesetzt waren:

/uhercitimg I

1 g 2-Ocladccvlamino-6-aminopyridin

(erfindungsgemäße Verbindung)

2 g Natriiim-dodecylbcnzolsulional
2 g C_1-1II₂₅O (CH₂CH₂O)₂SO₁Na
5 e iissigsäure

0.5 μ Natriumaeetat
70 g Dioxan
Ι^ιλ5 g Wasser

/Übereilung 2

2-Benzyl-4-chlorphcnol
(Vcrglcichssubstanz)
Nairium-dodecylbenzolsulfonat
- μ CuH₂₅O (CH₂CH,O),SO,Na
5 g Essigsäure
0.5 g Natriumacctiii
70 g Dioxan
19.5 g Wasser

Diese jeweils 1% Wirkstoff enthaltenden Zubereitungen wurden mit Wasser von 10 deutscher Härte auf die in den nachstehenden bakteriologischen Tabellen angegebenen Konzentrationen verdünnt.

	Konzen tration	Zubcrcitung 1	I	I	2	j	J-.	+	I	5	I	i-	■l·	10	20	-	4-	30	1	Zubereitung 2	5	10	20
I eslstamm	in "<i			_	j	-	-	—	4 4 +	—	—		—	_		_	_	_
			-	-			-	I	-	-		-	-	Iiinwirkungs7eit in Minuten	-	-	-
	0.1	linwirkungs?cil in Minuten	-	-	-	-	-	-	-	-	4-		4-	4-	-
Staphylococcus	0.05	—	—	4	+	—	-	-	—	4-	2	4-	4-	4-
aurcus	0.01	+	4-	+	4-	-	-	4-	_	+	4-	f
	0.005	—	-	—	-	—	+	-		α	V
	0.(X)I			-		4-	4-	+	4-	-i-
	! > I Mt	-	--		-	4-	4-	+	4-	4-
	aeruginosa ! 0.05	4-	_.	-	-	4-	4-	4	4	4-
0.01		-	-	-	—	4-
0.005	-	-	-	-	-	4
I'roieus vulgaris i 0.1		-			4-	4-	—
	+		-	-	4-	f	4-	^-	4
						—		-._
0.05	-	-	+		i
0.01	--	-t	4	4	4	4
j O.(X)5	4	4-	4		4	4
; --,.-heriehia coli 0.1
0.05		₍
': 0.01		4
	4
0.005

'A'iihrenil ;i!mi die ertindungstiemälie \erbindung 'ncι eiticr Kon/entration von 0.0ΓΌ innerhalb K)Miiuiii-n alle leslkeime ablötet, wirkt die \ ergleichsverbindiüig selbst bei Anwendung von 0.1",. 'als, m zehnfacher Konzentration) noch nicht bakieuad auf alle 1 esikeime.

Vergleich der bakteriologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindung

10

2. Bakteriologische Wirksamkeil der Vergleichssubslan/

NU Λ

_Ν.

NH,

Cl

C₁₂ ,,,I

N dl.

CII,

Die ein/einen Verdünnungen wurden analog /ι und einer quaterniiren Ammoniumverbindung io I hergestellt. Als Teslkeim kam derselbe l'seudo

monas Iluorescens-Slamm /um Einsät/.

I. Bakteriologische Wirksamkeit von

L i

CU, NH

NH, Ergebnisse

a) in (iegenwart von 20% Rinderscrum,

b) in Gegenwart von 0.1% Kaliscife.

Cl

l.s wurde zunächst eine konzentrierte /Übereilung #er obigen Verbindung hergestellt, deren Zusammensetzung wie folgt war:

10% 2-(o-('hlorbenzylamino)-6-aminopyridin,

15% Essigsäure.

1% Natriumacctat,

50% Äthylenglykol-monoäthylüther,

24";, Wasser.

	I	:i	■f	IO	20	30	I	linwirkungs/cit in Minuten 1	5	10	20
VVirkslolT- tonzentralion in ⁿo	■(-		^f	-f	+	1-	f	T	-t t-	-
	I		■f	I-		f	1		+
0.1		I inuirkungs/cit in Minuten				t-	f
0.05	'
	4
	4-

Der Vergleich ergibt klar die tiberlegenheit de erfindungsgemäi'3en Verbindung (I).

Ausgehend von dieser Stammlösung wurden die IV. Vergleich der bakteriologischen Wirksamkeil heileren Verdünnungen durch Zusatz von Wasser .?o

fnit 20 deutscher Härte und 20% Rinderseruni bzw. _{l Λ}

t).l% Kalischmierseife hergestellt. Br - ^_x ·>- CH₁ n\[ {.- 'I- NH,

Als lestkeim wurde ein besonders resistenlcr " ^{M :}

Pseudomonas fluorescens-Stamm verwendet.

!Ergebnisse

a) in (iegenwart von 20% Rinderserum,

b) in Gegenwart von 0,1% Kaliseife.

(erfindungsgemäße Verbindung)

und quatemärer Ammoniumverbindung (Vergleichssubstanz)

1. Bakteriologische Wirksamkeit von

	I	L	a	2	5	10	20	30	b)	I	2	5	10	20
WirkstofT-
kon/cnlration								fünwirkungszeit
in %		+	-	—	-	—	in Minuten	4-	-	-	-	-
	Rinwirkungszcit
0,1	in Minuten
0.05

Br

CH, NH

NFI,

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbin 45 dung erfolgte analog zu Beispiel 3.

Die Zubereitung dieser Substanz für die bakteric ~ logischen Untersuchungen wurde analog zu I. I. hei - gestellt, ebenso erfolgte die I 'ntersuchung analog.

Ergebnisse
a) in Gegenwart von 20% Rinderserum, b) in Gegenwart von 0.1% Kaliscife.

Teststamm

Staphylococcus

aureus
Pseudomonas

aeruginosa

Proteus vulgaris
lischerichia coli

Konzen tration in %	I	F.inwi 2	al rkungsze 5	t in Min 10	jten 20	30 —■	I	linwi ->	h rkungs/L	I il in Mir 10	uten 20
0,1 0,05	+ +	+	-	-				4-		_	-
0,1 0,05	—		—	—	—	—	—			-	-
0,1 0.05	f			—	—	—		+	+		-
0,1 0,05	+	+	—	—	—	:	+		-

2. Vergleich

Vergleicht man die vorstehenden vorzüglichen bakteriologischen Ergebnisse bei Verwendung der erfindungsgemi'ßen Substanz mit denen der quaternaren Ammonium Verbindung

C¹M.,

₁₂ ,,.H₂, .„

N C

CTI,

Cl

Haut- '/nd Schleimhautvcrträglichkcit anerkannt gut wirksamen Verbindungen, die dem Stande der Technik entsprechen, weit überlegen sind. Augenreiztest (nach I) r a i ζ e und K e 11 e y, Drug and Cosmetic Ind., 71 [1952], S. 36 und 37 und 118 bis 120).

Vergleich der Reizwirkung einer quaternaren Ammoniumverbindung (Verbindung gemäß Stand der Technik) und 2-C)ctylamino-6-aminopyridin (erfindungsgemäße Verbindung).

I. Reizwirkung von

C',: ,,,H₂₅ ..„ - N CTI,
CH,

Cl

(Vergleich)

fvie sie unter I. 2. aufgeführt sind, so erkennt man

♦>hne weiteres die Überlegenheit der erfindungs- 2s

gemäßen Verbindung. Es wurde eine 0,5% Wirkstoff enthaltende wäßrig«

Zusammenfassend läßt sich also feststellen, daß Lösung der quaternären Ammoniumverbindung her

die erfindungsgemäßen Verb ndungen sowohl in bak- gestellt, welche mit Essigsäure auf einen pH-Wert vor

leriologischcr Hinsicht wie auch im Hinblick auf 4,5 eingestellt wurde.

I.Tag A .. B .. C ..

2. Tag A .. B .. C ..

3. Tag

4. Tag A . . B .. C ..

7. Tag

7x2-

3 2 2 14

6x2=

3x2 =

9x2 =

18

7x2=

, I

4x2 =

I	I
1	I
0	1
2x2 = 4	3x2 = 6
0	1
0	0
0	0
0	1x2 = 2

	Kanincher	Nr.	3	9x	5	3	7	>	6	3	1
		4	2		3			2	1
	3		2		3			2	1
	3		14		2 = 18			c 2 = 14	χ 2 = 6
	3		2	7x	3	6		2	1
9 χ	2 = 18	7x2 =	2		2		2	0
	3		I		2		2	1
	1		10		2 = 14		χ 2 = 12	χ 2 = 4
	2		1	4	2			1
7 χ	2 = 14	5x2 =	1		I			0
	T		0		1			0
	1		4		χ 2 = 8		3	χ 2 = 2
	I		I	3	1
4	χ 2 = 8	2x2 =	1		1
	1		0		I
	1		4		χ 2 = 6		2
	0		0	1	1
2	χ:. = 4	2x2 =	0		0
	0		0	0
	0		0	χ 2 = 2		I
	0
	0

Mittelwert

16

12,7

6,7

4,7

13 14

2. Reizwirkung der erfinduiigsgemal.ien Verbindung

Ms wurde eine wäßrige Zubereitung mit 0.5% Wirkstoff hergestellt. Die genaue Zusammensetzung war wie fol

0.5% 2-Octy I am ino-6-aminopyridin

0.5% Hssigsiiure

0.5% JSO-C₁₁II₂-O(CII₂CH₂O)₁₂H

bakteiioiotM-ijh indifferente LösungsVermittler

0.2% C₁₂II₂₅ 9K,3% Wasser

> SO₁Na

I.Tag Λ .. B .. C ..

2. Tag

Λ

B

C

.1. Tag

Λ

B

C

4. Tag

A

B

C

4x2-

.1x2 --- (i

I I

0 2x2 =

0 0 0

3x2 =

2x2 =

1x2 =

0 0 0

Kaninchen Nr.

3 ! 4

Millclwcri

3 .· 2 =

χ 2

3x2 = f,

4x2 =

I j η i

2x2. -I : 1x2 - 6 \ 2x2 = 4 | 3x2 =

)	1 χ 2	¹
		0
0		0
0		_ ^
0	0
0	0
0	0
0

1x2 = 2

0 0 0

2x2 =

0 0 0

Bei Verglcieh der Reizwirkung von I. und 2. erkennt man sofori die hoehsignifikanl niedrige Rei/wirk (niedrige numerische Größe des Mittelwerts, wobei Zahlcnunterschiede >5 als eindeutig gelten müssen| erfindungsgemaßen Verbindung.

3. Reizwirkung der erfindungsgemiifkn Vt-rhiiulun«

Br -x

CW₂ NlI -

NH₂

Hs wurde in analoger Weise /.u 2. eine 0.5% Wirkstoff enthaltende uäUrige Lösung hergestellt Ί - ,

I. Yag Λ .. B .. C .

3 ν 2

4x2-8

\r.

i

; 4 _v

Ϊ6

ι

¹

3 .- 2 -■■-

I
I

I'.anim-lu
i

η Ni
A

1x2 =

5

I
ι ;

I x 2

I
ι

I x 2

O

i

1

MiHeUt-T

2. Tag
A

1x2-2

I

0 ^:

1

i

1
(<

Λ
Ii

. ι

I)

I
i<

•Ι -ι λ 1 -

f)

0

c .

¹
1

()

M

■)

0

I

1 1 ι ) '

I

1

4

V Tug

I ι '

0

2 χ 2 -

I)

0

M

π !

O

Λ

2 κ IA

I

0

()

0

11

4

O

T

0

c:

I

(1

0

O

Ü

1.7

4. Tag

0

Λ

I)

ο

0

I)

B ....

0

C

O

Auch bei dieser orlindungsgemäfk-n Verbindung erkennt mas, tliu überraschend niedrige Reizwirkung, verylich.n mit der der quaternäreii Ammoniumverliindung.

Claims

Patentanspruch
N-substiliüerte Diaminopyridiiie der allgemeinen Formd !

NUR

in der R entweder einen /\lk>lrest mit einer geraden Kohlenstoff/ahl von K bis 18 oder einen in 2- und/oder 4-Slellung chlorierten oder bromierten Henzylrest bedeutet.