CH420112A - Verfahren zur Herstellung von Monobiguaniden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Monobiguaniden

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CH420112A
CH420112A CH38362A CH38362A CH420112A CH 420112 A CH420112 A CH 420112A CH 38362 A CH38362 A CH 38362A CH 38362 A CH38362 A CH 38362A CH 420112 A CH420112 A CH 420112A
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CH
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dichlorobenzyl
radical
chlorobenzyl
radicals
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CH38362A
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Lester Shapiro Seymour
Freedman Louis
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Us Vitamin Pharm Corp
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Description


  



  Verfahren zur Herstellung von Monobiguaniden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Halogenaralkylbiguaniden.



   Davies, Francis, Martin, Rose und Swain haben im British Journal of Pharmacology 9, Seiten 192 bis 196 (1954) von einer Reihe von Bisbiguaniden berichtet, welche in einem breiten Bereich antibacterielle Wirkung gegen grampositive und gramnegative Bacterien zeigen, jedoch gegen Sporen nur schwach wirksam sind. Die beste Verbindung aus dieser Verbindungsreihe soll die Verbindung der Bezeichnung     Hibitane      sein, welche die chemische Struktur
EMI1.1     
 aufweist.



   Hibitane ist nunmehr nicht nur in   Grossbritan-    nien, von wo es herstammt, sondern auch in den Vereinigten Staaten unter der Bezeichnung     Chlor-      hexidine      im Handel erhältlich. Diese und weitere Bisbiguanide, bei welchen das Chlor des Phenylrestes durch andere Halogenreste oder Alkyl-, Alkoxyoder Nitroreste ersetzt ist und der Phenylrest unmittelbar oder durch einen Alkylenrest mit dem Biguanidkern verknüpft ist, sind in den USA-Patentschriften Nrn. 2 684 924 und 2 863 919 beschrieben.



  Die Athylen-bis-arylbiguanide sind in der USA Patentschrift Nr. 2690455 beschrieben. Es wird nicht erwähnt, dass sie   keimtötende    Eigenschaften besitzen.



   Seit dieser Zeit ist eine grosse Zahl von Berichten in der Literatur erschienen, in welchen die Akti  vität    und die klinischen Eigenschaften von keim  tötenden    Bisbiguaniden beschrieben sind. Diese Berichte sind durch Lawrence in Journal American Pharmaceutical Association, Band 49 (1960), Seite 731 zusammengefasst worden. Er bemerkt jedoch,   dal3    die Bisbiguanide mehrere Nachteile aufweisen.



  Hibitane und analoge Verbindungen sind in Wasser in starkem Masse unlöslich. Das Diacetatsalz hat in Wasser nur eine Löslichkeit von annähernd 1, 9   %    und das Dihydrochlorid nur von 0,   06%.    Weiterhin wird die antimikrobielle Wirksamkeit von Hibitane durch organische Substanzen, wie Milch, Blut oder Eiter, ebenso wie die einer Anzahl anderer, gewöhnlich verwendeter   keimtötender    Mittel eingeschränkt (Calman und Murray, Brit. Medical Journal, Band 2, Seite 200   [1956]).   



   Vor der Entwicklung der Bisbiguanide war es bekannt, dass bestimmte Monobiguanide schwache   keimtötende    Eigenschaften besitzen. Puller berichtet in Biochem. Journal 41 (1947), Seiten 403 bis 408, dass Phenylbiguanid mässig bacteriostatisch gegen Streptococcen, aber nur schwach gegen Staphylococcen und gramnegative Bacterien wirkt.

   Sirsi, Rao und De zeigen in Current Science (India) 19 (1950), Seiten 317 und 318, dass   Nt-p-Chlorphenyl-N5-(8'-      chlor-5'-chinolyl)-biguanid-acetat    eine mässige bacteriostatische Wirksamkeit gegen
Staphylococcus aureus (1 : 50 000),
Streptococcus pyogenes (1 : 50000),
Salmonella typhosa   {1    : 50 000),
S paratyphi (weniger als 1 : 50 000),
Shigella paradysenteriae (weniger als 1 : 50 000),
Shigella dysenteriae (weniger als 1 : 30 000) und
E. coli   (1    : 25 000) besitzt. Diese   keimtötende    Aktivität ist nicht so gross, dass sie von wirtschaftlichem Interesse wäre ; die Bisbiguanide sind in der Tat wesentlich aktiver als diese Verbindung. 



   Andere Monobiguanide sind in den USA-Patentschriften Nrn. 2 455 896, 2 455 897 und 2 467 371 und der britischen Patentschrift Nr. 577 843 erwähnt.



  Von keinem dieser Monobiguanide ist jedoch er  wähnt,    dass es eine   keimtötende    Wirksamkeit aufweist. Es sei bemerkt, dass der in der USA-Patentschrift Nr.   2 467    371 und der britischen Patentschrift Nr. 577 843 genannte Rose der gleiche Rose ist, der   Miterfinder    der USA-Patente Nrn.   2 684 924    und 2 863 919 und   Mitverfasser    des oben erwähnten Aufsatzes über Hibitane ist. Obgleich in diesen Patentschriften nicht angegeben ist, dass die dort beschriebenen Biguanide bactericide oder   antimicro-    bielle Eigenschaften aufweisen, findet sich hier eine sehr umfassende Offenbarung der Verwendungsmöglichkeit.

   Es ist eine Vielfalt von Verwendungszwecken für die Monobiguanide genannt, unter ihnen die Verwendung als Zwischenprodukte,   Textilmittel,    Farbstoffe, Insecticide, Chemikalien für Kautschuk und Gummi, Kunststoffe, Harze und dergleichen.



   Ausgehend von diesem Sachverhalt bedeutet die Entwicklung der Bisbiguanide eine erfolgreiche Anstrengung, die bactericide Aktivität der Monobiguanide durch Verdoppelung der Anzahl der Biguanideinheiten im Molekül zu steigern. Die Patentliteratur zeigt nicht, dass die bekannten substituierten Reste am Biguanidkern die keimtötende Aktivität in irgendeinem Grade erhöhen.



   Es wurde nun gefunden,   dal3    Monobiguanide, bei welchen mit dem endständigen   ?-oder    N5-Stickstoffatom wenigstens ein Halogenaralkylrest und mit dem anderen endständigen Stickstoffatom ein anderer Halogenaralkyl-oder ein Aralkylrest verknüpft sind, wobei diese Reste etwa 5 bis 18 Kohlenstoffatome aufweisen, aussergewöhnliche antimicrobielle Aktivität zeigen. Vorzugsweise haben die Halogenaralkyl-und Aralkylreste 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatome. Es ist ausreichend, wenn ein Halogenaralkyloder Aralkylrest mit jedem endständigen Stickstoffatom verbunden ist, wie bereits oben erwähnt ; jedoch können, falls gewünscht, zusätzliche Halogenaralkyloder Aralkylreste bis zu insgesamt 4 solcher Reste, vorzugsweise 2 oder 3, mit einem oder beiden dieser Stickstoffatome verbunden sein.

   Alle verbleibenden Stellungen an diesen Stickstoffatomen, welche nicht in dieser Weise substituiert sind, sind durch Wasserstoffatome oder andere organische Reste mit 1 bis etwa 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, abgesättigt.



   Mit dem Ausdruck     Halogenaralkylreste      ist jeder beliebige Rest der Form
EMI2.1     


<tb>  <SEP> Aryl-alkylen
<tb>  <SEP> I
<tb> (Halogen) <SEP> n
<tb>  gemeint.     Halogenrestp    bedeutet ein Halogenatom und     n   eine    ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise   1    oder   2.   Alkylenrest      ist ein gerad-oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffrest, welcher die Halogenarylgruppe mit dem Biguanidkern verknüpft. Der Alkylenrest selbst kann als Substituenten beispielsweise Alkyl-, Aryl-und Cycloalkylreste enthalten, wobei diese Reste auch   1    bis 3 Halogenatome einschliessen können.

   Methylen-und Athylenreste sind die bevorzugten Alkylenreste.     Arylresto bedeutet    einen mono-oder polycarbocyclischen oder heterocyclischen Arylkern, einschliesslich gemischter carbocyclisch-heterocyclischer mehrkerniger Strukturen, wie des Isoindolino-oder Tetrahydroisochinolino  kerns.-Der    Phenylrest wird als Arylkern bevorzugt.



   Unter dem Ausdruck     Aralkylrest      wird jede Gruppe der Form
EMI2.2     


<tb> Aryl-alkylen
<tb>  <SEP> I
<tb> (R5) <SEP> n
<tb>  verstanden.     Alkylenrest      bedeutet einen geradoder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoffrest, welcher wiederum als Substituenten einen oder mehrere Alkyl-, Aryl-oder Cycloalkylreste umfassen kann und den Aralkylrest mit dem Biguanidkern ver  knüpft.    Methylen-und Athylenreste sind die bevorzugten Alkylenreste.   R5    ist aus der Gruppe Wasserstoff, Alkyl-, Aralkyl-, Alkaryl-, Aryl-und Alkoxyreste mit   1    bis etwa 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt.



       n      ist eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 1 bis 2.     Arylrest      bedeutet einen mono-oder polycarbocyclischen oder-heterocyclischen Arylkern, einschliesslich gemischter carbocyclisch-heterocyclischer mehrkerniger Strukturen, wie des Isoindolino-oder Tetrahydroisochinolinokerns. Der Phenylrest wird als Arylkern bevorzugt.   Aralkylrest   umfasst auch arylheterocyclische mehrkernige Strukturen, in welchen   Ri    und R2 oder   R3    und R4 in der nachstehenden Formel als Alkylenrest zur Bildung eines heterocyclischen Ringes, beispielsweise des Tetrahydroisochinolin-und Isoindolinringes, zusammengenommen sind.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Biguanide   kön-    nen durch die folgende Formel wiedergegeben werden :
EMI2.3     

In der vorstehenden Formel sind wenigstens einer der Reste   Rl    und   R2    und einer der Reste   R3    und R4 bis zu insgesamt 4 Resten Halogenaralkyloder Aralkylreste und wenigstens einer der Reste Ri, R2, R3 und   Ro    ein Halogenaralkylrest. Die Halogenarakyl-und Aralkylreste haben etwa 5 bis 18 Kohlenstoffatome. Die restlichen Reste R können Wasserstoffatome oder andere organische Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein.

   Wenn einer der Reste   Ri    und R2 und einer der Reste R3 und   R4    einen Halogenaralkylrest bedeuten, so können einer oder mehrere der restlichen Reste R auch Alkyl-oder Alkenylreste mit bis zu etwa 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.



  Vorzugsweise ist wenigstens einer der restlichen Reste R ein Wasserstoffatom.



   Die Halogen-und halogenhaltigen Reste können beliebige Halogenatome, beispielsweise Fluor-,   Chlor-,     Brom-oder Jodatome, darstellen. Chloratome sind bevorzugt.



   Typische Halogenaralkylreste sind beispielsweise :
4-Chlorbenzyl, 4-Brombenzyl,   4-Fluorbenzyl,   
4-Jodbenzyl,   4-Brom-a-phenyläthyl,       3-Chlor-a-phenyläthyl,   
2-Chlor-ss-phenäthyl, 2-Brombenzyl,
3, 4-Dichlorbenzyl, 2, 4-Dichlorbenzyl,
3, 4,   5-Trichlorbenzyl,    2, 4,   5-Trichlorbenzyl,   
2, 5-Dichlorbenzyl, 2, 3-Dichlorbenzyl,
2, 3-Dibrombenzyl, 2, 4-Dijodbenzyl,    4-Jod-a-phenyläthyl, 2-Chlor-5-brombenzyl,   
2,   4-Dibrombenzyl,    2, 4, 6-Tribrombenzyl,
2, 4,   5-Trichlor-a-phenyläthyl,   
4-Chlor-a-phenylpropyl, 3,   4-Dijodbenzyl,   
3,   4-Dichlor-ss-phenylpropyl,   
4-Chlor-y-phenylbutyl,    a-(p-Chlorphenyl)-phenäthyl,

   p-Chlorbenzhydryl"B-(m-Bromphenyl)-phenäthyl,   
2, 4-Dichlor-a-phenylbutyl und
3, 4-Dijod-a-phenylbutyl.



   Beispiele für Aralkylreste sind Benzyl,   p-Methyl-    benzyl,   a-Phenäthyl,      p-Phenäthyl,      a-Methylphenäthyl,      a-Phenylphenäthyl,      SPhenäthyl,    Benzhydryl und   1-Indanyl.   



   Beispiele für Alkylreste sind Methyl, Athyl,   n-Propyl,    Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sekundär.



  Butyl, Amyl, Isoamyl ; Hexyl, Isohexyl und sekundär.



  Hexyl ; typische Alkenylreste sind beispielsweise Allyl und Crotyl.



   Vorzugsweise weisen die   Alkyl-und    Alkenylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome auf.



   Typische Aryl-, Alkoxyaryl-und Alkarylreste sind beispielsweise Phenyl, Diphenyl, Naphthyl, Furyl, Thienyl, Diphenyl, Xylyl, Methylphenyl ;   Athoxyphenyl,    Dimethoxyphenyl, Methoxyphenyl,   Diäthoxyphenyl,    Tetramethoxyphenyl, Athylphenyl und Isohexylphenyl ; typische Cycloalkylreste sind z. B. Cyclopentyl, Methyl-cyclopentyl, Cyclohexyl,   Methyl-cyclohexyl,    Athyl-cyclohexyl und Äthylcyclopentyl.



   Vorzugsweise weisen die Aryl-, Alkoxyaryl-, Alkaryl-und Cycloalkylreste 5 bis 8 Kohlenstoffatome auf.



   Wenn die Reste   Rl    und   Ra    oder   R3    und R4 zu  sammeneinen    einzigen zweiwertigen Rest bilden, von welchem jede Bindung mit dem Stickstoffatom ver  knüpft    ist, so bilden diese Reste heterocyclische Ringe mit dem   Ni-oder    N5-Stickstoffatom, beispielsweise den Isoindolinring oder den Tetrahydroisochinolinring.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Biguanide   kön-    nen als freie Base verwendet werden ; wo jedoch die Wasserlöslichkeit für ihre Verwendung wesentlich ist, werden sie üblicherweise in Form ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wie mono-und polycarbocyclischen und schwefelhaltigen Mono-und Polysäuren und sauren Stickstoffverbindungen, verwendet, da diese Salze löslicher sind.



   Zu derartigen Salzen, welche mit der entsprechenden Säure (angedeutet durch        der nachfolgenden Formel) gebildet werden, zählen beispielsweise das Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Borat, Phosphit, Sulfit, Sulfonat, Nitrit, Carbonat, Nitrat, Acetat, Tartrat, Propionat, Oxalat, Maleat, Malat, Picrat und   -Äthoxypropionat    sowie die Salze mit sauren Stickstoffverbindungen, wie Theophyllin, substituierte Theophylline und ähnliche Purine, Saccharin, Phthalimid, Benzoxazin-2, 4-dion und substituierte Benzoxazin-2, 4-dion, N-p-Methylbenzolsulfonyl-N'-n-butyl-harnstoff, Barbitursäure substituierte Barbitursäuren und Mercaptobenzthiazol, 8-Chlortheophyllin und Succinimid.



   Die neuen Verbindungen werden zweckmässig hergestellt durch Umsetzung von annähernd   äqui-    molaren Mengen eines entsprechend substituierten Dicyandiamids mit einem Säuresalz (vorzugsweise dem Hydrochlorid) des entsprechend substituierten Amins, wie es durch die folgenden Gleichungen erläutert ist :
EMI3.1     
 
Viele der erforderlichen Amin-und Dicyan  diamid-Reaktionsteilnehmer    sind im Handel   erhält-    lich. Amine, welche nicht im Handel zugänglich sind, kann man nach der Verfahrensweise von Shapiro und Mitarbeitern, Journal American Chemical Society, Band 81 (1959), Seite 3728 herstellen. Zu diesen gehören beispielsweise
N-Methyl-2, 4-dichlorbenzylamin,
N-Methyl-3, 4-dichlorbenzylamin,
N-Benzyl-3, 4-dichlorbenzylamin,
N-Benzyl-2, 4-dichlorbenzylamin und
N-Benzyl-3, 4-dichlorbenzylamin.



  Für viele andere, im Handel nicht erhältliche Amine wird die Leuckartreaktion (Organic Reactions, Band V, Seite 301) verwendet.



   Die in der Umsetzung verwendeten, neuen substi  tuierten    Dicyandiamide werden nach der von Shapiro und Mitarbeitern in Journal American Chemical Society, Band 81 (1959), Seite 4635 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt. Eine Zusammenfassung über die Herstellung und Eigenschaften dieser Dicyandiamide ist in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
EMI4.1     


<tb>



   <SEP> Tabelle <SEP> 1
<tb>  <SEP> F. <SEP> Ausbeute <SEP> Lösungs-C, <SEP> % <SEP> H, <SEP> % <SEP> N, <SEP> %
<tb> Dicyandiamid <SEP> o <SEP> o <SEP> Formel
<tb>  <SEP> "C <SEP> % <SEP> mittel <SEP> her. <SEP> gef. <SEP> ber. <SEP> gef. <SEP> ber. <SEP> gef.
<tb>



  C6H5CHCH3-NH-C-NH-CN <SEP> 128-129 <SEP> 59 <SEP> Wasser <SEP> CroHz2N4
<tb>  <SEP> II
<tb>  <SEP> NH
<tb> C6H5CH2CHCH3-NH-C-NH-CN <SEP> 120-121 <SEP> 32 <SEP> Aceton-CzxHx4N4 <SEP> 65, <SEP> 3 <SEP> 65, <SEP> 4 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 7, <SEP> 0 <SEP> 27, <SEP> 7 <SEP> 28, <SEP> 0
<tb>  <SEP> II <SEP> Wasser
<tb>  <SEP> NH
<tb> 2-ClCH4CH2--NH-C-NH-CN <SEP> 180-183 <SEP> 72 <SEP> Propanol-CsHgCIN4 <SEP> 51, <SEP> 8 <SEP> 52, <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 26, <SEP> 9 <SEP> 26, <SEP> 5
<tb>  <SEP> I <SEP> I <SEP> Hexan
<tb>  <SEP> NH
<tb> 4-ClC6H4CH2-NH-C-NH-CN <SEP> 155-156 <SEP> 77 <SEP> Propanol-CgHgC1N4 <SEP> 51, <SEP> 8 <SEP> 52, <SEP> 2 <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 7 <SEP> 26, <SEP> 9 <SEP> 27, <SEP> 0
<tb>  <SEP> 11 <SEP> Hexan
<tb>  <SEP> NH
<tb> 2, <SEP> 4-diClC6H3CH2-NH-C-NH-CN <SEP> 198-202 <SEP> 53 <SEP> Propanol-C9H8Cl2N4 <SEP> 44, <SEP> 5 <SEP> 44,

   <SEP> 4 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 23, <SEP> 1 <SEP> 22, <SEP> 7
<tb>  <SEP> II <SEP> Hexan
<tb>  <SEP> NH
<tb> 3, <SEP> 4-diClC6H3CH=NHNH-CN <SEP> 174 <SEP> 75 <SEP> Wasser <SEP> C9H8Cl2N4 <SEP> 44, <SEP> 5 <SEP> 44, <SEP> 2 <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 3, <SEP> 4 <SEP> 23, <SEP> 1 <SEP> 22, <SEP> 9
<tb>  <SEP> If
<tb>  <SEP> NH
<tb> 
Die Umsetzung des Dicyandiamids und des Säuresalzes kann in Abwesenheit eines Dispersionsmittels vorgenommen werden ; jedoch ist es häufig vorteilhaft, ein inertes Dispersionsmedium zu verwenden, welches ein Lösungsmittel, wie Wasser, oder ein Nichtlösungsmittel, wie Xylol oder Chlorbenzol, sein kann.

   Gleichgültig, ob ein Dispersionsmittel verwendet wird oder nicht, wird die   Reaktions-    mischung bei einer erhöhten Temperatur, vorzugsweise bei etwa 110 bis etwa   200  C,    0, 2 bis etwa   2    Stunden erhitzt. Je höher die Temperatur ist, desto kürzer ist die Reaktionszeit. Verwendet man ein Dispersionsmittel, so ist die Umsetzungstemperatur zweckmässig die Rückflusstemperatur der Mischung.



  Verwendet man kein Dispersionsmittel, so können die Reaktionspartner oberhalb ihrer Schmelztemperatur erhitzt werden. Nach einer für die ausgewählte Reaktionstemperatur geeigneten Reaktionszeit gewinnt man das Produkt durch Umkristallisation.



   Wenn man als Ausgangsmaterial das Aminsalz verwendet, so liegt das erhaltene Salz des Biguanids normalerweise in reiner Form vor. Man kann die freie Base durch Zugabe eines Aquivalents Alkali zu dem Produkt in Wasser oder Alkohol erhalten.



  Die freie Biguanidbase kann wiederum isoliert und gereinigt oder durch Umsetzung mit einem   Äquiva-    lent einer erwünschten Säure in das Salz dieser Säure umgewandelt werden, welches wiederum gereinigt werden kann.



   Weiterhin kann man die stärker löslichen Salze, wie die Hydrochloridsalze, in die geringer löslichen Salze, wie das Nitrat, dadurch umwandeln,   dal3    man eine wässrige Lösung des Hydrochlorids mit einem Überschuss eines Salzes eines Alkalimetalls und des entsprechenden Anions, beispielsweise Natriumnitrat, behandelt.



   Die folgenden Beispiele erläutern bevorzugte Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens.



   Beispiel   1       Nt-(4-Chlor-ss-phenäthyl)-N5-(4-chlorbenzyl)    biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 1, 9 g (0, 01 Mol)   p-Chlor-ssphenäthylamin-hydro-    chlorid und 2, 1 g (0, 01 Mol) 4-Chlorbenzyldicyandiamid 1, 75 Stunden, während man die Innentemperatur von 100 auf   180  C    steigert. Das Produkt wird gekühlt. Nach Granulierung unter Wasser erhält man durch Filtration 2, 5 g des Produktes, welches man aus Propanol/Hexan umkristallisiert ; Ausbeute :
1, 53 g (38 % der Theorie) ; F. 165 bis 168  C.



   Analyse   (Cl7H20Cl3N5)    ber. : C 51,   0%    H 5,   0%    gef. : C 50, 4% H 4,   7%   
Beispiel 2    Nt-Benzyl < N5-(2, 4-dichlorbenzyl)-biguanid-    hydrochlorid
Eine innig vermahlene Mischung von 1, 4 g (0, 01 Mol) Benzylaminhydrochlorid und 2, 4 g (0, 01 Mol) 2,   4¯Dichlorbenzyldicyandiamid    wird eine Stunde erhitzt, während die Innentemperatur langsam von 148 auf   159     C erhöht wird, Nach Behandlung mit 50   ml    Wasser und Kühlung trennt man das Produkt ab und kristallisiert es aus   Propanol/Hexan    um ; Ausbeute : 3, 46 g   (89 %    der Theorie) F. 175 bis   177     C.



   Analyse   (Ci6HxgCl3Ns)    ber. : C 49,   7%    H 4,   7%    N 18,   1%    gef. : C 49, 5% H 5,   4%    N 17,   8%   
Beispiel 3    Nt (4-Methylbenzyl)-N5-(2, 4-dichlorbenzyl)-    biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 1, 6 g (0, 01 Mol)   p-Methylbenzylaminhydrochlorid    und 2,   4 g    (0, 01 Mol) 2, 4-Dichlorbenzyldicyandiamid eine Stunde, während man die Innentemperatur von 159 auf   173 C erhöht.    Nach Lösung in 50 ml Wasser und Kühlung erhält man 4 g des Produkts, welches man aus   Propanol/Hexan    umkristallisiert ; Ausbeute : 3, 1 g (78% der Theorie) ; F. 199 bis   202 C.   



   Analyse   (Co7H20Cl3N5)    ber. : C 51,   0%    H 5,   0%    N 17, 5% gef. : C 51,   0%    H 5, 1% N 17, 4%
Beispiel 4    Nl-(2-Chlorbenzyl) N5-(2,    4-dichlorbenzyl) biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 1, 8 g (0, 01 Mol) o-Chlorbenzylaminhydrochlorid und 2, 4 g (0, 01 Mol) 2,   4-Dichlorbenzyldicyanamid    20 Minuten, während man die Innentemperatur langsam von 143 auf   169  C erhöht.    Man lässt das Produkt in 50 ml siedendem Wasser und erhält nach Kühlung 3, 6 g des Produkts. Nach Umkristallisation aus Propanol/Hexan beträgt die Ausbeute 2, 85 g (65 % der Theorie) ; F. 209 bis   210     C.



   Analyse   (Cl6HI7Cl4N5)    ber. : C 45,6% H 4, 1 % N 16,6% gef. :   C 45, 5%    H 4,   2 % N 16, 9 %   
Beispiel 5    Nl- (4-Chlorbenzyl)-N5- (2, 4-dichlorbenzyl)-    biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 1, 8 g (0, 01 Mol)   p-Chlorbenzylamin-hydrochlorid,    2, 4 g (0, 01 Mol) 2, 4-Dichlorbenzyldicyandiamid und 0, 6   ml    Wasser 30 Minuten, während man die Innentemperatur ailmählich von 138 auf 160  C steigert.



  Das gekiihlte Produkt behandelt man mit 100 Milliliter siedendem Wasser und trennt nach Kühlung 3, 5   g    des Produkts ab und kristallisiert es aus Pro  panol/Hexan    um ; Ausbeute : 2, 91 g   (70%    der Theorie) ; F. 187 bis   188 C.   



   Analyse   (doHiNs)    ber. :   C 45, 6 %    H 4,   1 % N 16, 6%    gef. : C 46,   1%    H 3,   9%    N 17,   1%   
Das Hydrochlorid ergibt bei der Lösung in Athanol, Behandlung mit einem Äquivalent Natriummethylat, Abfiltrieren des Natriumchlorids und Verdampfung des Lösungsmittels die freie Biguanidbase.



  Bei Behandlung mit äquivalenten Mengen von Mineralsäuren oder organischen Säuren wird die freie Biguanidbase in das entsprechende Salz umgewandelt.



   Beispiel 6    Nl- (3, 4-Dimethylbenzyl)-N5- (2,    4-dichlorbenzyl) biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 1, 7 g (0, 01 Mol) 3, 4-Dimethylbenzylamin-hydrochlorid und 2, 4 g (0, 01 Mol) 2, 4-Dichlorbenzyldicyandiamid eine Stunde, während die Innentemperatur allmählich von 155 auf 172  C gesteigert wird.



  Nach Behandlung mit 50 ml Wasser und Kühlung wird das Produkt   (4,    1 g) aus Propanol/Hexan umkristallisiert ; Ausbeute : 3, 18 g (78% der Theorie) ; F. 195 bis   198  C.   



   Analyse   (C18H22C13N5)    ber. : C 52, 1% H 5,   4%    (5,   2%)    N 16,   8%    gef. : C 52,   4%    H 5,   2%    N 16,   9%   
Beispiel 7    N-(2, 4-Dichlorbenzyl)-N5 <     (2, 4-dichlorbenzyl) biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 2, 1 g (0, 01 Mol) 2,   4-Dichlorbenzylaminhydrochlorid    und 2, 4 g (0, 01 Mol) 2, 4-Dichlorbenzyldicyandiamid 30 Minuten, während man die Innentemperatur all  mählich    von 150 auf   167  C    steigert.

   Nach Erhitzen mit 75 ml Wasser und Kühlung trennt man das Produkt (4, 1 g) ab und kristallisiert es aus Propanol/ Hexan um ; Ausbeute : 2, 75 g (60% der Theorie) ; F. 205 bis   210 C.   



   Analyse   (ClsA1sC15N5)    ber. : C 42,   2%    H 3,   5%    N 15,   4%    gef. :   C 42, 5 %    H 3, 7% N 15,0% 
Beispiel 8    Nt-(3, 4-Dichlorbenzyl)-N5-(2,    4-dichlorbenzyl) biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 2, 1 g (0, 01 Mol) 3,   4-Dichlorbenzylamin-hydrochlorid    und 2, 4 g (0, 01 Mol) 2, 4-Dichlorbenzyldicyandiamid 30 Minuten, während man die Innentemperatur all  mählich    von 149 auf   162  C    steigert. Man löst das Produkt in 50 ml siedendem Wasser und kühlt. Die 3, 8 g des erhaltenen Produkts kristallisiert man aus   Propanol/Hexan    um ; Ausbeute : 3, 5 g (76 % der Theorie) ; F. 233 bis   237  C.   



   Analyse   (C16H6C15N5)    ber. : C 42,   2%    H 3,   5%    N 15,   4%    gef. : C 42, 1% H 3,   5%    N 15,   7%   
Beispiel 9    N'-Benzyl-N5-(3, 4-dichlorbenzyl)-biguanid-    hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 1, 4 g (0, 01 Mol)   Benzylaminhydrochlorid    und 2, 4 g (0, 01 Mol) 3, 4-Dichlorbenzyldicyandiamid 30 Minuten, während man die Innentemperatur von 140 auf   182  C erhöht.    Man behandelt das Produkt mit 50 ml Wasser und kühlt. Die 3, 9 g Rohprodukt kristallisiert man aus Propanol/Hexan um ; Ausbeute : 2, 74 g (70 der Theorie) ; F. 163 bis 164  C.



   Analyse   (ClsHi$Cl3Ns)    ber. : C 49, 7% H 4,   7%    N 18,   1%    gef. : C 49,   4%    H 4,   9%    N 17, 6%
Beispiel 10  (N1-(4-Brombenzyl)-N5-(3, 4-dichlorbenzyl) biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 2, 2 g (0, 01 Mol)   p-Brombenzylamin-hydrochlorid    und 2, 4 g (0, 01 Mol) 3, 4-Dichlorbenzyldicyandiamid 1, 5 Stunden, während man die Innentemperatur von 140 auf   180  C    steigert. Man kühlt das Produkt und löst es in 50 ml siedendem Wasser. Das Produkt (2, 17 g) wird aus   Propanol/Hexan    umkristallisiert ; Ausbeute : 1, 48 g   (32%    der Theorie) ; F. 185 bis   188     C.



   Analyse   (CisHnBrC)    ber. : C 41,   3%    H 3,   7%    N 15, 0% % gef. : C 41,   6%    H 3, 4% N 15,   8%   
Beispiel 11
N1-(3,4-Dimethylbenzyl)-N5-(3,4-dichlorbenzyl biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 1, 7 g (0, 01 Mol) 3,   4-Dimethylbenzylamin-hydro-    chlorid und 2, 4 g (0, 01 Mol) 3, 4-Dichlorbenzyldicyandiamid 45 Minuten, während die Innentemperatur allmählich von 150 auf   190  C    gesteigert wird.



  Man kühlt das Produkt und löst es in 50 ml Wasser.



  Nach Kühlen erhält man 4, 1 g des Produktes, welches man aus   Propanol/Hexan    umkristallisiert ; Ausbeute : 2, 68 g (66 % der Theorie) ; F. 182 bis   184  C.   



   Analyse   (Cr8H22C13N5)    ber. : C 52, 1% H 5, 4% N 16, 9 % gef. :   C 52, 3%    H 5,   2%    N 16,   9%   
Beispiel 12    Nl- (3, 4-Dichlorbenzyl)-N5- (3,    4-dichlorbenzyl) biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 2, 1 g (0, 01 Mol) 3, 4-Dichlorbenzylaminhydrochlorid und 2, 4 g (0, 01 Mol) 3, 4-Dichlorbenzyldicyandiamid 30 Minuten, während die Innentemperatur von 130 auf   160  C    gesteigert wird. Man löst das Produkt in 70 ml Wasser und erhält nach Abkühlung 3, 9 g des Produkts, welches man aus Propanol/ Hexan umkristallisiert ; Ausbeute : 3, 35 g   (73    % der Theorie) ; F. 191 bis   192     C.



   Analyse   (Cl6HlcClaN5)    ber. : C 42,   4%    H 3,   5%    N 15, 4% gef. : C 42,   5%    H 3, 8% N 14,   8%   
Beispiel 13
N1-(1-Indanyl)5-(3,4-dichlorbenzyl) biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 1, 7 g (0, 01 Mol)   1-Aminoindan-hydrochlorid    (der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 219 bis   220  C    ; das 1-Aminoindan erhält man von der Neville Chemical Co.,   Pittsburgh    25, Pa.) und 2, 4 g (0, 01 Mol) 3, 4-Dichlorbenzyldicyandiamid 1, 5 Stunden, während man die Temperatur allmählich von 130 auf 180 C steigert.

   Nach Kühlung löst man das Produkt in 150 ml siedendem Wasser und erhält nach Kühlung 1, 9 g Rohprodukt, welches man aus   Propanol/Hexan    umkristallisiert ; Ausbeute : 1, 73 g (42% der Theorie) ; F. 215 bis 217 C.



   Analyse   (cr8H2ocl3Ns)    ber. : C 52, 4% H 4, 9% N 17,   0%    gef. : C 52,   6%    H 5,   2%    N 17,   0%   
Beispiel 14
N1-(ss-Phenäthyl)-N5-(3, 4-dichlorbenzyl) biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 1, 6 g (0, 01 Mol)   ss-Phenäthylamin-hydrochlorid    und 2, 4 g (0, 01 Mol) 3, 4-Dichlorbenzyldicyandiamid, suspendiert in 50 ml Xylol, unter allmählicher Steigerung der Innentemperatur von 113 auf 165  C, während 40 Minuten in einem   Olbad.    Man entfernt das Xylol durch Destillation. Das Reaktionsprodukt wird gekühlt und dann aus 100 ml Wasser umkristallisiert ; Ausbeute : 1, 86 g   (47%    der Theorie) ; F. 165 bis   170  C.    



   Analyse   (Ct7H20C13N5)    ber. :   C 51, 0%    H 5,   0% N 17, 5%    gef. :   C 50, 9 %    H 4,   9 % N 16, 9 %   
Beispiel 15    Ni, N9-Dibenzyl-N5-(4-chlorbenzyl)-    biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 2, 3 g (0, 01 Mol) Dibenzylamin-hydrochlorid und 2, 1 g (0, 01 Mol) 4-Chlorbenzyldicyandiamid 1 Stunde, während man die Innentemperatur von 122 auf    182 C erhöht.    Man kühlt das Produkt, löst es in
175 ml Wasser und kühlt. Man erhält 2, 9 g des Produkts, welches man   aus Propanol/Hexan    umkristallisiert ; Ausbeute : 2, 43 g   (57%    der Theorie) ; F. 200 bis   2Q5  C.   



   Analyse   (Cs H25CI2Hs)    ber. :   C 62, 4 %    H 5,   7%    gef. :   C 62, 3 %    H 6,   7 %   
Beispiel 16   Ni-(2-Chlorbenzyl)-Nt-methyl-N5-(2,    4-dichlorbenzyl) biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 1, 9 g   (0,    01 Mol)   N-Methyl-o-chlorbenzylamin-hydro-    chlorid und 2, 4 g (0, 01 Mol) 2, 4-Dichlorbenzyldicyandiamid 30 Minuten, während man die Innentemperatur von 117 auf 132 C steigert. Nach Lösung in 50 ml siedendem Wasser und Kühlung erhält man 4, 1 g des Produkts, welches man aus Propanol/ Hexan umkristallisiert ; Ausbeute : 3, 32 g   (76%    der Theorie) ; F. 211 bis 216  C.



   Analyse   (Cr7Hj9C14N5)    ber. : N 16,   1%    gef. :   N 15, 6 %   
Beispiel 17    Nl- (4-Chlorbenzyl)-Nl-methyl-N5- (2, 4-dichlorbenzyl)-    biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 1, 9 g (0, 01 Mol)   N-Methyl-p-chlorbenzylamin-hydro-    chlorid und 2, 4 g (0, 01 Mol) 2, 4-Dichlorbenzyldicyandiamid in einem Olbad 1 Stunde, während man die Innentemperatur von 145 auf   156 C    erhöht.



  Nach Behandlung mit 50 ml siedendem Wasser und Kühlung trennt man 3, 8 g des Produktes ab und kristallisiert es aus   Propanol/Hexan    um ; Ausbeute : 2, 5 g (59 % der Theorie) ; F. 210 bis   214     C.



   Analyse   (CiTHigCl4N5)    ber. : C 46,   9%    H 4, 4% (4, 4%) N 16,   1%    gef. : C 47, 5% H 4,   4%    N 16,   5%   
Beispiel 18    Nt-Allyl-Nl-(2, 4-dichlorbenzyl)-N5-(3, 4-dichlor-    benzyl)-biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 2, 5 g (0, 01 Mol)   N-Allyl- (2, 4-dichlorbenzyl)-amin-    hydrochlorid und 2, 4 g (0, 01 Mol) 3, 4-Dichlorbenzyldicyandiamid 1 Stunde, während man die Temperatur allmählich von 110 auf 160 C steigert. Nach Granulierung unter Wasser erhält man durch Filtration 2, 4 g des Produktes, welches man aus Propanol/ Hexan umkristallisiert ; Ausbeute : 1, 07 g   (22%    der Theorie) ; F. 155 bis   160  C.   



   Analyse   (Cl9H2oCl5N5)    ber. : C 46,   0%    H 4,   1%    N 14,   1%    gef. : C 46,   1%    H 4,   2%    N 13,   9%   
Beispiel 19   
Nt-(4-Chlorbenzyl)-N'-methyl-N5-benzyl-N5- methylbiguanid-nitrat   
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 1, 9 g (0, 01 Mol)   N-Methyl-p-chlorbenzylamin-hydro-    chlorid und 1, 9 g (0, 01 Mol) N-Methyl-benzyldicyandiamid 1 Stunde, während man die Temperatur allmählich von 116 auf   170 C erhöht.    Nach Behandlung mit 50 ml siedendem Wasser bleibt das Produkt in Lösung.

   Nach Behandlung der wässrigen Lösung mit 2, 55 g (0, 03 Mol) Natriumnitrat fallen 4, 3 g des Produkts aus, welches man aus Propanol/ Hexan umkristallisiert ; Ausbeute : 2, 38 g   (58 %    der Theorie) ; F. 180 bis 185  C.



   Analyse   (Cl8H23CIN603)    ber. : C 53,1 % H 5,   7 % N 20, 7 %    gef. : C 52,   5 %    H 5, 2 % N 20,   7 %   
Beispiel 20    N1-(&alpha;-Phenyl-ss-phenäthyl)-n5-(4-chlorbenzyl)-    biguanid-hydrochlorid
Man erhitzt eine innig vermahlene Mischung von 2, 3 g (0, 01 Mol)   a-Phenyl-ss-phenäthylamin-hydro-    chlorid und 2, 0 g (0, 01 Mol) 4-Chlorbenzyldicyandiamid 1, 5 Stunden, während man die Temperatur allmählich von 128 auf   162     C erhöht. Nach Granulierung unter Wasser erhält man bei der Filtration 3, 9 g des Produktes, welches man aus Propanol/ Hexan umkristallisiert ; Ausbeute : 1, 2 g (27 % der Theorie) ; F. 170 bis   172     C.



   Analyse   (C23H25CI2N5)    ber. : C 62,   4%    H 5,   7%    N 15,   8%    gef. : C 62, 1% H 6,   1%    N 15,   8%    In dieser Weise werden die Verbindungen hergestellt, deren Werte in den Tabellen   II,    III und IV wiedergegeben werden.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Biguanide sind aussergewöhnlich wirksame antimicrobielle Mittel, beispielsweise bacteriostatische, bactericide und fungistatische Mittel, wenn man sie mit den   Mikroorga-    nismen durch beliebige erwünschte Mittel in   Berüh-    rung bringt. Es wurde gefunden und in     in-vitrop-    Versuchen gezeigt, dass die neuen Verbindungen gegen die wichtigen grampositiven und gramnegativen Bacterien und Pilze wirksam sind. Diese Akti  vität    ist besonders in der Hinsicht bemerkenswert, dass unter Bedingungen einer wiederholten   Übertra-    gung (transfer) auch bei einer grossen Anzahl von   Ubertragungen,    beispielsweise von 25, keine bacterielle Resistenz erhalten wird.



   Angaben über die bactericide und fungicide Wirksamkeit und die Wirksamkeit gegen Monilia einer grossen Anzahl von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind in den Tabellen II, III und IV wiedergegeben. Diese Angaben sind typisch und belegen die Wirksamkeit dieser Biguanide. Die folgenden Versuchsbedingungen werden zur Erzielung dieser Werte verwendet. Die bacteriostatische Akti  vität    wird festgestellt, indem man 100 000 Bacterienzellen auf die Oberfläche einer Petrischale verteilt, welche einen Nähragar enthält, in welchen die im einzelnen verwendete Konzentration des Biguanids einverleibt worden ist.

   Eine Schale mit 1, 0 Mikrogramm Biguanid je ml Agar   (1    Teil je Million Teile) entsteht beispielsweise durch Hinzufügen von 15 Mikrogramm des Biguanids zu 15 Milliliter des geschmolzenen Nähragars,   gründlicher    Mischung und Giessen des Agars in die Petrischale. Nach 2 Tagen Inkubation bei 37  C werden die Schalen auf   sicht-    bares Kolonienwachstum geprüft. Die Mindesthemmkonzentration (M.   I.    C.) ist die niedrigste Konzentration des Biguanids, ausgedrückt in Teilen je Million Teile, welche vollständig das Auftreten von sichtbarem Wachstum in diesem Versuch verhindert.



   Die fungistatische Aktivität wird nach den vom Fachmann iiblicherweise verwendeten Verfahrensweisen festgestellt.



   Die bactericide Aktivität wird bestimmt, indem man eine gegebene Zellkonzentration, beispielsweise   109    (andere Konzentrationen ergeben nahezu identische Ergebnisse), einer gegebenen   Biguanidkonzen-    tration in Nährbouillon (oder anderen Medien, wie einem salzhaltigen Medium) 5 Minuten (längere Zeiten ergeben identische Ergebnisse ; kürzere Zeiten erfordern etwas mehr Biguanid) einer Temperatur von 37  C aussetzt (andere Temperaturen ergeben identische Ergebnisse). Die Anzahl der noch lebend gebliebenen Bacterien wird bestimmt, indem man die Probe verdünnt und geeignete Verdünnungen auf gewöhnliche Nähragarschalen verteilt.

   Die   Verdün-    nung verdünnt das Biguanid auf eine Konzentration, welche weit unter der bacteriostatischen Konzentration liegt, und verdünnt die Bacterienprobe so stark, dass man isolierte Kolonien erhalten und zählen kann.



  Es werden Kontrollschalen und-röhren in die Versuche eingeschlossen, um sicherzustellen, dass die Bacterien nicht in Abwesenheit der Einwirkung der Biguanide und wegen der experimentellen Massnahmen sterben. Die niedrigste Biguanidkonzentration in Teilen je Million Teile, welche das Auftreten von sichtbarem Wachstum verhindert, ist die Mindesthemmkonzentration (M.   I.    C.).



   Um zu zeigen, dass sich keine Resistenz entwickelt, werden zwei Methoden verwendet : 1. Reihenpassage in Gegenwart von allmählich steigender Konzentration der wirksamen Verbin dung in Nährbouillonkolben und   2.    Subkulturen von Kolonien, welche in Gegenwart der höchsten Konzentration der wirksamen Ver bindung auf einer geneigten Schale wachsen  (W. Sybalski, Science 116 [1952], Seite 46).



   Die Aktivität der Biguanide in Serum wird durch Zugabe des Serums zur Nährbouillon oder zur Nähragar erläutert. Man führt Kontrollproben durch, um zu gewährleisten, dass das Serum selbst nicht antibacteriell unter den Versuchsbedingungen ist. Die üblichen Konzentrationen der Biguanide und Bacterien (wie oben) werden zu den serumhaltigen Medien zugefügt und nach der Incubation die Röhren und Schalen auf sichtbares Wachstum geprüft.



   Es zeigt sich, dass die   antibioticaresistenten    Stämme von Staphylococcus aureus resistent gegen das Antibioticum und empfindlich gegen die antimicrobielle Wirkung des Biguanids sind, wobei man die gleiche Art von   Petrischalentest    verwendet, welche man auch für die bacteriostatische Beurteilung der Biguanide verwendet hat.



   Die Ergebnisse der Versuche werden in den Tabellen gezeigt. In manchen Fällen wird der spezielle Endpunkt, welcher der antimicrobiellen Wirkung entspricht, nicht erreicht, jedoch sind die gezeigten Bereiche beispielhaft für die Grössenordnung der Aktivität. In vielen Fällen würden viel niedrigere Konzentrationen notwendig sein, um das Bacterienwachstum teilweise zu hemmen. Die Mindesthemmkonzentration, bedenkt man die verwendeten Versuchsbedingungen, ist bei weitem das   schärfste    Kriterium für die Beurteilung der Verbindungen, da es die vollständige Vernichtung jedes Organismus unter den Versuchsbedingungen angibt.



   Man stellt fest, dass der bacteriostatische Bereich für bestimmte Organismen einen weit höheren Grad der Empfindlichkeit des Ansprechens wiedergibt, ver  glichen    mit anderen. Jedoch innerhalb der höheren Bereiche, beispielsweise bei Pseudomonas, einem Organismus, der ungewöhnlich resistent gegen antimicrobielle Mittel ist, ist eine Bacteriostase bei 10 bis 25 Teilen je Million Teile ein gutes Ergebnis. 



   Tabelle   11   
Mindesthemmkonzentration   (Teile/Million    Teile)   
Biguanidhydrochlorid S. aureus Neisseria      Nt-Benzyl-N5-    (2, 4-dichlorbenzyl) 1-10 1-3    Nl- (4-Methylbenzyl)-N5- (2, 4-dichlorbenzyl) 1 1-3       Nl- (2-Chlorbenzyl)-N5- (2, 4-dichlorbenzyl)    0, 3-1 1-3    Nl- (4-Chlorbenzyl)-N5- (2,    4-dichlorbenzyl) 0,   3-1 1    N1-(3,4-Dimethylbenzyl)-N5-(2, 4-dichlorbenzyl) 1 1-3    Ni,    N5-Di-(2,4-dichlorbenzyl) 0, 3-1 0, 3-1   Nl- (3, 4-Dichlorbenzyl)-N5- (2,    4-dichlorbenzyl) 0,   3-1 1      Nl-Benzyl-N5- (3, 4-dichlorbenzyl)    0, 3-1 0, 1-0, 3   Nl- (4-Methylbenzyl)-N5- (2-chlorbenzyl)    1-3,

     3 1-3,    3   Nl- (4-Chlorbenzyl)-N5- (2-chlorbenzyl)    0, 3-1   Nl- (3, 4-Dimethylbenzyl)-N5- (2-chlorbenzyl)    1-3,   3 1-3,    3   Nl- (3, 4-Dimethylbenzyl)-N5- (4-chlorbenzyl) 1-3, 3 0,    3-1   Nl- (4-Methylbenzyl)-N5- (4-chlorbenzyl)-1-3,    3   Nl- (4-Brombenzyl)-N5- (4-chlorbenzyl)-0,    3-1   Nl- (2-Brombenzyl)-N5- (3,    4-dichlorbenzyl)-0, 3-1   Nl- (3-Brombenzyl)-N5- (3, 4-dichlorbenzyl)-0,    3-1   Nl- (4-Brombenzyl)-N5- (3, 4-dichlorbenzyl)-0,    3-1 N1-(2-Brom-ss-phenäthyl)-N5-(3,4-dichlorbenzyl) - 0, 3-1 N1-(4-Brom-ss-phenäthyl)-N5-(3, 4-dichlorbenzyl)-1-3, 3   Ni,    N1-Di-(benzyl)-n5-(4-chlorbenzyl) 0,   3-1 1-3,

      3 Nl- (2-Chlorbenzyl)-Nl-methyl-N5- (4-chlorbenzyl) 1-3,   3 1-3,    3   Nl-(4-Chlorbenzyl)-Nt-methyl-N5-(4-chlorbenzyl)    1-3,   3 1-3,    3 N1-(3,4-Dichlorbenzyl)-N1-methyl-N5-(4-chlorbenzyl) - 1 -3, 3 Nl- (Benzyl)-Nl-methyl-N5- (2, 4-dichlorbenzyl) 1-3,   3 1-3,    3 N1,N1-Di-(benzyl)-N5-(2, 4-dichlorbenzyl) 0, 1 - 0,3 1 -3, 3 n1, N5-Di-(2,4-dichlorbenzyl)-N1-alklyl 1 -3,3 1 -3, 3 N1-Benzyl-N1-methyl-N5-(3,4-dichlorbenzyl) 1-3, 3 N1,   NDi- (benzyl)-N5- (3,    4-dichlorbenzyl) 0,   3-1 1-3,    3 N1-(4-Chlor-ss-phenäthyl)-N5-(4-chlorbenzyl) 1 -3,3 0, 3-1 Nl-   (2-Fluorbenzyl)-N5- (2, 4-dichlorbenzyl)    1-3, 3   Nl- (4-Fluorbenzyl)-N5- (2,    4-dichlorbenzyl) 1-3,   3 1-3,

      3   Nl- (2-Brombenzyl)-N5- (2,    4-dichlorbenzyl)   1-3,    3 0, 3-1   Nl- (3-Brombenzyl)-N5- (2,    4-dichlorbenzyl)   1-3,    3 0, 3-1   Nl- (4-Brombenzyl)-N5- (2,    4-dichlorbenzyl)   1-3,    3 0, 3-1 N1-(1-Indanyl)-N5- (2, 4-dichlorbenzyl) 1-3,   3 1-3,    3   Nl-(2-Chlor-ss-phenäthyl)-N5-(2,    4-dichlorbenzyl)   1-3,    3 0, 3-1 N1-(3-Chlor-ss-phenäthyl)-N5-(2, 4-dichlorbenzyl) 1-3, 3 N1-(4-Chlor-ss-phenäthyl)-N5-(2,4-dichlorbenzyl) - 1 -3, 3   Nl-(2-Brom-ss-phenäthyl)-N5-(2,    4-dichlorbenzyl) 1-3,   3 1-3,    3 N1-(3-Brom-ss-phenäthyl)-N5-(2, 4-dichlorbenzyl) 1-3,   3 1-3,

      3 Nl-   (4-Brom-fl-pheathyl)-N5- (2,    4-dichlorbenzyl) 1-3,   3 1-3,    3 Nl-   (4-Methylbenzyl)-N5- (3, 4-dichlorbenzyl)-0,    3-1 Nl- (4-Fluorbenzyl)-N5- (3, 4-dichlorbenzyl)-1-3, 3 
EMI10.1     


<tb>  <SEP> Tabelle <SEP> 11 <SEP> (Fortsetzung)
<tb> Biguanidhydrochlorid <SEP> S.

   <SEP> aureus <SEP> Neisseria
<tb> Nl-(l-Indanyl)-N5-(3, <SEP> 4-dichlorbenzyl)-1-3, <SEP> 3
<tb> Nl- <SEP> (2-Chlorbenzyl)-Nl-methyl-N5- <SEP> (3, <SEP> 4-dichlorbenzyl) <SEP> 1-3, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 3-1
<tb> Nl- <SEP> (4-Chlorbenzyl)-Nl-methyl-N6-, <SEP> (3, <SEP> 4-dichlorbenzyl)
<tb> Nl-(2, <SEP> 4eDichlorbenzyl)-Nl-allyl-N5-(3, <SEP> 4-dichlorbenzyl) <SEP> 1-3, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 3-1
<tb> Nt, <SEP> N5-Di-(3, <SEP> 4-dichlorbenzyl)-Nt-n-propyl <SEP> 0, <SEP> 3-1
<tb> Nl- <SEP> (2-Chlorbenzyl)-N5- <SEP> (3, <SEP> 4-dichlorbenzyl) <SEP> 0, <SEP> 3-1 <SEP> 1-3
<tb> Nl-(4-Chlorbenzyl) <SEP> ¯N5-(3, <SEP> 4-dichlorbenzyl) <SEP> 0, <SEP> 3-1 <SEP> 0, <SEP> 3-1
<tb> Nt-(3, <SEP> 4-Dimethylbenzyl)-N5-(3, <SEP> 4-dicilorbenzyl) <SEP> 1-3 <SEP> 1-3
<tb> Nt, <SEP> N5-Di-(3, <SEP> 4-dichlorbenzyl) <SEP> 0, <SEP> 3-1 <SEP> 0, <SEP> 3-1
<tb> N-Phenäthyl)-NS- <SEP> (3,

   <SEP> 4-dichlorbenzyl) <SEP> 1 <SEP> 1-3
<tb> Nl-(2-Chlorbenzyl)-Nl-methyl-N5-(2, <SEP> 4-dichlorbenzyl) <SEP> 1-3 <SEP> 1-3
<tb> Ni-(4-Chlorbenzyl)-Nl-methyl-N5-(2, <SEP> 4-dichlorbenzyl) <SEP> 0, <SEP> 3-1 <SEP> 1-3
<tb> Nl- <SEP> (a-Phenyl-p-phendthyl)-N5- <SEP> (4-chlorbenzyl) <SEP> 0, <SEP> 3-1
<tb> Nl-(4-Jodbenzyl)-N5-(4-chlorbenzyl) <SEP> 1-3
<tb> Nl- <SEP> (2-Jodphenäthyl)-N5- <SEP> (4-chlorbenzyl) <SEP> 1-3
<tb> Nl- <SEP> (4-Jodphenäthyl) <SEP> ¯N5-(4-chlorbenzyl) <SEP> 1-3
<tb> CJ-N-, <SEP> C-NH-C-NH-CH--C1 <SEP> 1 <SEP> ¯ <SEP> 3
<tb>  <SEP> NH <SEP> NH <SEP> Cl
<tb> Nl-(a-Phenyl-ss-phenäthyl)-N5-(3, <SEP> 4-dichlorbenzyl) <SEP> 0, <SEP> 3-1
<tb>    Tabelle III Mindesthemmkonzentration (Teile/Million Teile) Myco- Coryne- Strepto- Pweudo- Aero Biguanidhydrochlorid B. subtilis E.

   coli Sarcina Klebsiella Shigella Salmonella Proteus bacterium bacterium coccus monas bacter N1-(2-Chlorbenzyl)-N5- 1-10 1-10 1-5 1-5 5-20 10-25 1-10 10-25  > 100 25-50 50-100 (3,4-dichlorbenzyl) N1-(4-Chlorbenzyl)-N5- 1-10 1-10 1-5 1-5 1-5 1-5 10-25 1-10 1-10 50-100 25-50 10-25 (3,4-dichlorbenzyl) N1-(3,4-Dimethylbenzyl)-N5- 0,3-1 1-10 0,3-1 1-5 0,3-1 1-5 10-25 1-10 1-10 50-100 25-50 50-100 (3,4-dichlorbenzyl) N1,N5-Di-(3,4-dichlorbenzyl) 0,3-1 3-10 1-5 1-5 0,3-1 1-5 1-10 1-10 1-10 10-25 1-10 1-10 N1-Phenäthyl-N5- 1-10 1-10 5-20 1-5 1-5 5-20 25-50 1-10 1-10  > 100 50-100 25-50 (3,4-dichlorbenzyl) N1-(2-Chlorbenzyl)-N1- 0,5-1 33 0,3-1 1-5 1-5 1-5 25-50 10-25 50-100  > 100  > 100 50-100 methyl-N5-(2,4-dichlorbenzyl) N1-(4-Chlorbenzyl)-N1- 0,5-1 33  > 0,1 1-5 0,3 0,3-10  > 100 1-10 50-100  > 100  > 100  > 100 methyl-N5-(2,4-dichlorbenzyl) N1-Benzyl-N5-(2,

  4-dichlor- 1-10 1-10 1-5 1-5 1-5 5-20 25-50 1-10 1-10 50-100 50-100 25-50 benzyl) N1-(4-Methylbenzyl)-N5- 1 1-10 1-5 1-5 1-5 1-5 25-50 1-10 10-25  > 100  > 100 50-100 (2,4-dichlorbenzyl) N1-(2-Chlorbenzyl)-n5- 1-10 1-5 1-5 1-5 0,3-1 1-5 25-50 1-10 1-10 25-50 10-25 25-50 (2,4-dichlorbenzyl) N1-(4-Chlorbenzyl)-N5- 1-10 1-3 1-5 1-5 0,3-1 1-5 1-10 1-10 1-10 10-25 10-25 10-25 (2,4-dichlorbenzyl) N1-(3,4-Dimethylbenzyl)-N5- 0,-1 3-10 0,3-1 1-5 0,3-1 1-5 1-10 10-25 25-50 50-100  > 100  > 100 (2,4-dichlorbenzyl) N1,N5-(2,4-dichlorbenzyl) 2,5 3-10 1-5 5-20 1-5 1-5 10-25 10-25 25-50  > 100 25-50 25-50 N1-(3,4-Dichlorbenzyl)-N5- 1-2,5 1-10 0,1-0,2 1-5 1-5 1-5 10-25 1-10 10-25  > 100 25-50 25-50 (2,4-dichlorbenzyl) N1-Benzyl-N5-(3,4-dichlor- 1-10 0,3-1 1-5 1-5 1-5 1-5 10-25 1-10 10-25 25-50 1-10 10-25 benzyl)

      
Tabelle   IV   
Mindesthemmkonzentration (Teile/Million Teile) Biguanidhydrochlorid Penicillium Monilia albicans   Nl-(4-Methylbenzyl)-N542-chlorbenzyl)    10-33 geringes Wachstum bei 33   Ni- (4-Methylbenzyl)-N5- (4-chlorbenzyl) 10-33      Nl- (4Brombenzyl) < N5- (4-chlorbenzyl)    geringes Wachstum geringes Wachstum bei 10 bei 33 N1-(4-Chlor-ss-phenäthyl)-n5-(4-chlorbenzyl)       Nl-Benzyl-N5-(2,    4-dichlorbenzyl)         Nl- (4-Methylbenzyl)-N5- (2, 4-dichlorbenzyl)-10-33    Nl- (3-Fluorbenzyl)-N5- (2, 4-dichlorbenzyl) 3-10   Nl¯    (2-Chlorbenzyl)-n5-(2,4-dichlorbenzyl) 10-33   Nl- (4-Chlorbenzyl)-N5- (2,    4-dichlorbenzyl)

     10-33      Nl¯    (2-Brombenzyl)-N5-(2,4-dichlorbenzyl) - geringes Wachstum bei 33    Nl, (3-Brombenzyl)-N5-(2, 4-dichlorbenzyl) ¯" Nl. (4-Brombenzyl)-N5-(2, 4-dichlorbenzyl)-      N1-(4-Methoxybenzyl)-N5-(2, 4-dichlorbenzyl) 10-33     N-(3,4-Dimethylbenzyl)-NB-(2,4-dichlorbenzyl)-      Nl,    N5-Di-(2,4-dichlorbenzyl) 10-33   Nl-(2-Chlor-ss-phenÅathyl)-N5-(2,    4-dichlorbenzyl) 10-33 geringes Wachstum bei 33 N1-(3-Chlor-ss-phenäthyl)-N5-(2, 4-dichlorbenzyl)   3-10"    N1-(4-Chlor-ss-phenäthyl)-N5-(2,4-dichlorbenzyl) -     N (2-Brom-jss-phenäthyl)-N5- (2, 4-dichlorbenzyl)-s-    N1-(3-Brom-ss-phenäthyl)-N5-(2,4-dichlorbenzyl) -   N1-(4-Brom-ss-phenäthyl)-N5-(2,4-dichlorbenzyl)

   -     Nl-Benzyl-N5- (3,    4-dichlorbenzyl) geringes Wachstum   bei 10   Nl- (3-Pluorbenzyl)-N5- (3, 4-dichlorbenzyl)    3-10   N1-(4-Fluorbenzyl)-N5-(3,4-dichlorbenzyl) 10 33   N1-(2-Chlorbenzyl)-N5-(3,4-dichlorbenzyl) 10 33  Nl- (3-Chlorbenzyl)-N5-(3, 4-dichlorbenzyl)   3-10      Nl- (4-Chlorbenzyl)-N5- (3,y4-dichlorbenzyl) 10-33-      Nl-(2-Brombenzyl)-N5-(3, 4-dichlorbenzyl)    geringes Wachstum   10-33    bei 10   Nl- (3-Brombenzyl)-N5- (3, 4-dichlorbenzyl)      geringes Wachstum bei   33      Nl- (4-Brombenzyl)-N5- (3,    4-dichlorbenzyl)   o    N1-(4-Methoxybenzyl)-N5-(3,4-dichlorbenzyl) -   N1-(3,4-Dimethylbenzyl)-N5-(3,4-dichlorbenzyl) - 10-33 N1,N5-Di-(3,

   4-dichlorbenzyl) 10-33 N1-(3-Chlor-ss-phenäthyl)-N5-(3,4-dichlorbenzyl) 3-10 geringes Wachstum bei 33 N1-(2-Brom-ss-phenäthyl)-N5-(3,4-dichlorbenzyl) geringes Wachstum   bei 10 N1-(3-Brom-ss-phenäthyl)-N5-(3, 4-dichlorbenzyl)   0,    3-1   
Tabelle   IV    (Fortsetzung) Biguanidhydrochlorid   Penicillium    Monilia albicans N1-(4-Brom-ss-phenäthyl)-N5-(3,4-dichlorbenzyl) - geringes Wachstum bei 33   Ni,    N1-Di-(benzyl)-N5-(4-chlorbenzyl) -   N1,   N5-Di-(4-chlorbenzyl)-N1-methyl 10-33      N (3, 4-Dichlorbenzyl)-N-methyl-'NS- (4-chlorbenzyl)-geringes    Wachstum bei   33      Nl-Benzyl-Nl-methyl-N5-(2,    4-dichlorbenzyl) 10-33   Nl, Nl-Di-(benzyl)-N5-(2, 4-dichlorbenzyl)

  -10-33    N1-(2-Chlorbenzyl)-N1-methyl-N5-(2, 4-dichlorbenzyl) 10-33s.



  Nl-   (4-Chlorbenzyl)-Nl-methyl-N5- (2,    4-dichlorbenzyl)   10-33    geringes Wachstum bei   33      Nl, N5-, Di-(2, 4-dichlorbenzyl)-Ni-allyl-      N1-Benzyl-N1-methyl-N5-(3, 4-dichlorbenzyl)   10-33    NI,   Nl-Di-(benzyl)-N5-(3, 4-dichlorbenzyl)-geringes    Wachstum bei 33 Nl- (2-Chlorbenzyl)-Nl-methyl-N5- (3, 4-dichlorbenzyl) 10-33 N1-(2,4-Dichlorbenzyl)-N1-allyl-N5-(3, 4-dichlorbenzyl) geringes Wachstum geringes Wachstum bei 10 bei 33   NI,      N5-Di- (3, 4-dichlorbenzyl)-Ni-n-propyl    10-33          N1-(&alpha;

  -Phenyl-ss-phenäthyl)-N5-(4-chlorbenzyl)    10-33 7   Nl- (4-Jodbenzyl)-N5- (4-chlorbenzyl)    3-10 3-10   Nl-(2-Jodphenäthyl)-N5-(4-chlorbenzyl)    3-10 3-10 N1-(4-Jodphenäthyl)-N5-(4-chlorbenzyl) 3-10 7 Nl-   (&alpha;-Phenyl-ss-ohenäthyl)-N5-(3,   4-dichlorbenzyl)-3-10 Biguanidhydrochlorid Cryptococcus   Nl- (4-Chlorbenzyl)-N5- (2,    4-dichlorbenzyl) weniger als 1   Nl- (3, 4-Dimethylbenzyl)-N5- (2, 4-dichlorbenzyl)    weniger als 1 N1-Benzyl-N5-(3, 4-dichlorbenzyl) weniger als 1   Ni- (3, 4-Dichlorbenzyl)-N5- (3,    4-dichlorbenzyl) weniger als   1    Nl-   (a-Phenyl-fi-phendthyl)-N5- (4-chlorbenzyl)

      weniger als 1
Als Beispiel des mit Mischungen der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen erzielten synergistischen Effekts sei erwähnt, dass eine Mischung von je 2, 5 Mikrogramm von   N1-(&alpha;-Phenyl-ss-phenäthyl)-      N5- (4-chlorbenzyl)-biguanid-hydrochlorid    und   Nui- (4-    Jodphenäthyl)-N5- (4-chlorbenzyl)-biguanid-hydrochlorid (Gesamtdosis 5 Mikrogramm/Milliliter) vollständig das Wachstum von Monilia albicans hemmt, während jede dieser Verbindungen allein 7 Mikro  gramm/Milliliter    erfordert.



   Die Verknüpfung der Wirksamkeit gegen Bacterien mit derjenigen gegen Pilze und insbesondere mit der Wirksamkeit gegen Monilia steigert die Viel  seitigkeit    der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen beträchtlich. Die gleichzeitige Wirksamkeit gegen Monilia und Bacterien der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen unterdrückt das übermässige Wachstum von Monilia albicans unter bacterienfreien Bedingungen.



   Zur Zeit sind gewisse Stämme von Staphylococcus aureus eine   ernsthafte    Gefahr, und es besteht ein grosses Bedürfnis für geeignete hygienische und therapeutische Mittel zur Vernichtung solcher Organismen. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind gegen antibioticaresistente Stämme von S. aureus wirksam. Stämme von S. aureus sind anscheinend unfähig, Resistenz gegen die antimicrobielle Wirksamkeit dieser Biguanide zu erwerben. 



   Viele antimicrobielle Substanzen sind hinsichtlich ihrer   antimicrobiellen    Aktivität temperaturempfindlich. Jedoch sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen bei Temperaturen von 2 bis   45     C bei jedem beliebigen pH-Wert im Bereich von 5 bis 10 gleich wirksam.



   Weiterhin sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in ihrer Aktivität gleich wirksam, wenn sich der Organismus in einem wässrigen Medium, einem bacteriologischen Nährmedium oder in einem Serum befindet. In dieser letzteren Hinsicht unterscheiden sich diese Verbindungen merklich von den Bisbiguaniden, deren Aktivität in Serum vermindert ist.



   Diese Biguanide sind wirksame antibacterielle Mittel zur Verwendung bei der Herstellung von keim  tötenden    Seifen ; in dieser Umgebung werden sie nicht durch die Seife inaktiviert wie so viele andere keim  tötende    Mittel, beispielsweise die Alkylphenole. Um die Seife keimtötend zu machen, sind nur geringe Mengen der Biguanide erforderlich. Eine Menge von nur 0, 01 %, bezogen auf das Gewicht der Seife, ergibt eine Seifenmasse mit ausgezeichneter antibacterieller Stärke. Ausserdem wirkt eine solche Seife antibiotisch und gegen Pilze. Eine so grosse Menge wie 5 % wurde mit Vorteil angewendet.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Biguanidverbindungen sind auch brauchbar für kosmetische und Körperpflegepräparate aller Art, beispielsweise Reini  gungscremes    und-lotionen, erweichende Cremes und Lotionen, Handcremes und-lotionen, Hormoncremes, Präparate zur   Sonnenbräunung,      Hautaufhellungs-    mittel und Bleichcremes, Gesichtspuder, Rouge, Unterlagemake-up, Lippenstifte,   Augen-make-up,    Zahnreinigungsmittel, Mundwasser, Shampoos, Rasierseifen und-cremes, Vorrasur-und Nachrasurpräparate, Enthaarungsmittel, Bleichmittel, Haarfärbemittel und Farbstoffentferner,   Haarwellmittel,    Lacke, Spülmittel und Konditionierungsmittel, Haar  pflegepräparate,    Präparate gegen Schuppen, Badepräparate, Augenlotionen, Nagellacke,

   schweisshemmende Mittel und Desodorantien, Aerosolkosmetica,   Körperpflegemittel    für Kleinkinder und hypoallergenische Kosmetica.



   Alle diese Präparate haben die übliche Zusammensetzung, wobei man ein Suspensions-oder Dispersionsmittel, eine kosmetische Grundlage und andere, für den erwünschten kosmetischen Verwendungszweck typische Bestandteile verwendet. Das Biguanid wird in diese Massen einverleibt, falls gewünscht, mit Hilfe zusätzlicher Dispergierung von Suspensionsmittel, um eine gleichmässige Masse herzustellen, in welcher das Biguanid homogen verteilt oder dispergiert verbleibt.



   Die erfindungsgemäss hergestellten Biguanide sind brauchbare Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Chemikalien. Sie können beispielsweise in Dihydrotriazine der folgenden Art umgewandelt werden, was an der Umwandlung der Verbindung 17 erläutert wird :
EMI14.1     

Man kann diese Biguanide auch in Triazine der folgenden Struktur durch Umsetzung mit Estern   (RCOOC2H5)    oder Säurechloriden   (RaCOa)    umwandeln :
EMI14.2     

Hierzu wird beispielsweise auf folgende Literaturstellen hingewiesen :
Shapiro und Mitarbeiter, Journal Amer. Chem.



  Soc., Band 79 (1957), Seite 5064 ; Band 81 (1959), Seite 3996, Journal Org. Chem., Band 25 (1960), Seiten 379 und 384, Journal Amer. Pharm. Association   (Sci.    Ed.), Band 49 (1960) Seite 737.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH I Verfahren zur Herstellung von Monobiguaniden der Formel EMI14.3 in welcher die Reste Ri, R2, R3 und R4 Halogenaralkylreste mit 5 bis 18 Kohlenstoffatomen und mit bis 3 Halogenatomen, Aralkylreste mit 5 bis 18 Kohlenstoffatomen, Wasserstoffatome oder beliebige organische Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mit dem einen endständigen Stickstoffatom wenigstens 1 Halogenaralkylrest mit 5 bis-18 Kohlenstoffatomen und mit bis 3 Halogenatomen und mit dem anderen endständigen Stickstoffatomen wenigstens 1 weiterer derartiger Halogenaralkylrest oder ein Aralkylrest mit 5 bis 18 Kohlenstoffatomen ver knüpft ist, oder ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,
    dass man ein Dicyandiamid der Formel EMI14.4 mit einem Aminsalz der Formel EMI15.1 wobei HX eine organische oder anorganische Säure bedeutet, bei erhöhter Temperatur umsetzt.
    UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man das Monobiguanidsalz in die freie Base oder ein anderes Säureadditionssalz überführt.
    2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung des Aminsalzes mit dem Dicyandiamid bei etwa 110 bis etwa 200 C vornimmt.
    3. Verfahren nach Patentanspruch I und Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionszeit zwischen Aminsalz und Dicyandiamid 0, 2 bis etwa 2 Stunden beträgt.
    4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass der Halogenaralkylrest ein Halogenbenzylrest, beispielsweise ein Chlorbenzyloder Dichlorbenzylrest, ein Benzylrest oder ein a-Phenyl-ss-phenäthylrest ist.
    5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dal3 der organische Rest ein Alkyloder Alkenylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ein Cycloalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist.
    PATENTANSPRUCH II Verwendung von nach Patentanspruch I hergestellten Monobiguaniden oder ihren Säureadditionssalzen als Bestandteil von Kosmetica, Detergentien, schweisshemmenden Mitteln, Zahnreinigungsmitteln und Hautwassern.
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