DE2055208C3

DE2055208C3 - Mikrobicide Zubereitung auf der Basis von substituierten Phenylendiaminen

Info

Publication number: DE2055208C3
Application number: DE19702055208
Authority: DE
Inventors: Eberhard Dr. Hofmann; Ulrich Dr. Holtschmidt
Original assignee: TH Goldschmidt AG
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1970-11-10
Filing date: 1970-11-10
Publication date: 1978-05-11
Also published as: DE2055208B2; DE2055208A1

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Verbin- i düngen der allgemeinen Formel

(D

.15

40

wobei X ein Wasserstoff- oder Chlorrest, R ein Octyl- oder Wasserstoffrest ist, jedoch mindestens ein Rest R ein Octylrest sein muß, und wobei, wenn nur ein Rest R ein Octylrest und X ein Wasserstoffrest ist, die Aminogruppen meta- oder paraständig sein müssen, als Wirkstoffe in mikrobiciden Zubereitungen.

Als ähnliche Verbindung war N-Octyl-o-phenylendi- so amin, dessen biocide Wirkung nicht erkannt worden war, bekannt. Diese Verbindung wurde erstmals von Wei-Chin Lin und Chi-Wen Tsui (Yao Hsueh Hsueh Pao 10 [11} 663 7 [1963], Chem. Abstr. 61 [1964], 5647 f.) beschrieben, welche sie in nur 20%iger Ausbeute aus Octyljodid und o-Phenylendiamin als Zwischenprodukt zur Herstellung von Phenazinen mit potentieller Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa erhalten hatten. Da diese Autoren keine Wirkung der Phenazinderivate gegen Pseudomonas aeruginosa fanden, ist < >o die Erkenntnis besonders überraschend, daß Zubereitungen, welche Verbindungen der Formel I enthalten, nicht nur vorzüglich gegen verschiedene andere Keimarten, sondern auch besonders gegen Pseudomonas aeruginosa wirksam sind. <·><,

Die gute bakteriologische Wirksamkeit der in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltenen Verbindungen war auch deshalb überraschend, weil chemisch ähnlich aufgebaute Verbindungen wie II oder III praktisch keine bakteriologische Wirksamkeit zeigen.

CH,

NH₁

NH

(HD

NH

Die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltenen Verbindungen werden mit vorzüglichen Ausbeuten nach einem wirtschaftlichen Verfahren vorzugsweise in der Art hergestellt, daß man 1 Mol Octylchlorid oder Octylbromid bei Reaktionstemperaturen von 100⁰C bis 180° C mit 1 bis 4 Mol des entsprechenden Phenylendiamins in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt und das unumgesetzte Phenylendiamin durch Destillation oder Extraktion entfernt. Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können sodann als freie Amine durch Destillation gereinigt oder in Form ihrer Salze umkristallisiert werden. Sofern technische Reinheit genügt, kann auf die vorgenannten Reinigungsoperationen verzichtet werden.

Die Verbindungen zeigen besonders gegen gramnegative Bakterien eine starke bactericide Wirkung und behalten dieselbe auch in Gegenwart von Eiweiß und Seife sowie in hartem Wasser bei, während andere an sich wirksame und häufig verwendete Bactericide, wie quaternäre Ammoniumverbindungen und Phenole, bei solcher Belastung meist einen großen Teil ihrer Wirksamkeit einbüßen.

Die Verbindungen sind auch verträglich mit nichtionogenen Tensiden, z. B. den Additionsprodukten von Äthylenoxid an Isotridecylalkohol, Laurylalkohol, Fettsäureglyceride, Isooctylphenol und Nonylphenol, mit den Copolymerisaten von Äthylen- und Propylenoxid, mit Fettaminen und Fettamiden sowie deren Oxyäthylierungsprodukten, mit quaternären Ammoniumverbindungen, Ampholytseifen und Betainen.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können flüssig, pastös oder fest sein. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen löst man die Wirksubstanzen in Wasser, Alkoholen, Glykoläthern, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Gemischen unter Zusatz von Säuren, wie Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Gluconsäure, Salzsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure, so daß vorzugsweise ein pH von 4 bis 7 resultiert.

Solche erfindungsgetnäßen Zubereitungen können auch Verdickungsmittel, wie Methyl-, Hydroxyäthyl- und Carboxymethylcellulose, Polyacrylsäure und deren Derivate, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol, sowie inerte Füllstoffe, wie hochdisperse Kieselsäure, Aluminiumoxid, Zinksulfid, Titandioxid, sowie Harnstoff, Rohrzuckerund Cellulose,enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen eignen sich insbesondere als Desinfektionsmittel, Konservierungsmittel und Algicide, z. B. zur Verwendung in Krankenhäusern, Brauereien, Molkereien, der alkoholfreien Getränkeindustrie, Tierzuchtbetrieben, Schlachthöfen und Badeanstalten. Außerdem können die in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltenen Verbindungen und die erfindungsgemäßen Zubereitungen zur baktericiden Ausrüstung von Textilien sowie menschlichen und tierischen Haaren dienen.

Aus den folgenden Beispielen sind Herstellung und Eigenschaften der in den erfindungsgemäßen Zubereitungen enthaltenen Verbindungen zu ersehen:

Beispiel 1

Herstellung von

NH-C₈H₁₇

C«H₁₇NH

NH-C₈H₁

3 Mol p-Phenylendiamin, 1 Mol Octylbromid und 1 Mol NaOH (in Schuppen) werden langsam auf 130⁰C erhitzt. Durch Kühlung sorgt man dafür, daß die bei dieser Temperatur einsetzende Reaktion nicht zu heftig verläuft. Man läßt drei Stunden reagieren, kühlt ab und extrahiert das Reaktionsgemisch mit 1 1 Wasser. Der kristalline Rückstand wird getrocknet und anschließend im Vakuum fraktioniert. Nach einem Vorlauf von unumgesetztem p-Phenylendiamin werden als erste Fraktion bei 135 bis 145°C(lO-²bis 10³ mm Hg) 121 g

C₈H₁₇NH

// V

NH,

.15 y ν

2. Fraktion:
Berechnet für

C₈H_nNH

C 79,5, H 12,1, N 8.4%;

gefunden:

C 79,9, H 12,3, N 8,1%.

NH-C₈H_n (332):

Beispiel 2

Herstellung von

C₈H₁₇NH

NH,

und QH₁₇NH

NHC₈H₁₇

0,5 Mol m-Phenyle:ndiamin, 0,25 Mol Octylchlorid, 0,25 Mol NaOH und 100 ml Äthylglykol werden 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann kühlt man ab und versetzt mit 500 ml Wasser. Die ölige Phase wird in Äther aufgenommen und der Äther abdestiliiert Der verbleibende Rückstand wird sodann im Vakuum fraktioniert.

Bei 140 bis 150⁰C (10"' bis 10-²mmHg) geht N-Octyl-m-phenylendiamin über (45% der Theorie), welches zu Kristallen erstarrt. Bei 170 bis 200⁰C (10-' bis 10-² mm Hg) geht N.N'-Bis-octyl-m-phenylendiamin über (37% der Theorie).

Beispiel 3

Herstellung von

entsprechend einer Ausbeute von 55% der Theorie (auf Octylbromid bezogen) erhalten.

Schmelzpunkt (unkorr.): 72 bis 73° C.

Die zweite Fraktion, welche bei 165° C bis 180° C (10 -² bis 10 -³ mm Hg) übergeht, besteht aus QH₁₇NH

QH₁₇NH

C₈H₁₇NH

/ V

NH-QH₁

1,5 Mol Octylbromid, 1 Mol o-Phenylendiamin und 1,5 Mol NaOH werden gemäß Beispiel 1 umgesetzt und so aufgearbeitet. Es wexden durch Vakuumdestillation 65% der Theorie an Ν,Ν'-Bis-cctyl-o-phenylendiamin Ausbeute: 57 g = 35% der Theorie (auf Octylbromid erhalten.

bezogen). Beispiel 4

Schmelzpunkt (unkorr.): 76°C. Herstellune von

Der Destillationsrückstand (ca. 20 g) besteht im 55 ^Mersieilung^von wesentlichen aus höher alkyliertem p-Phenylendiamin.

C₈H₁₇NH -<

Elementaranalysen:
1. Fraktion:

und

Berechnet für QH₁₇NH-

C 76.4, H 10,9, N 12,7%;

gefunden:

C 76.7. H 11.2. N 12.5%.

-NH₂ (220): QH₁₇NH-

QH₁₇

1 Mol 2-Chlor-p-phenylendiamin, 0,5 Mol Octylbromid und 0,5 Mol NaOH werden 8 Stunden auf 180⁰C

;rhitzt Dann wird abgekühlt Das feste Reaktionsproiuki wird mit heißem Wasser digeriert und dann ibgenutscht Nach dem Trocknen wird der organische Rückstand im Vakuum fraktioniert.
Bei145bisl6O°C(lO-³bis1O"mmHg)geht

C₈H₁₇NH

NH,

Ausbeute: 46% der Theorie.
Beil80bis200^uC(10-²bis10-³mm Hg)destilliert

C₈H₁₇NH

Ausbeute: 33% der Theorie.

Beispiel 5

Herstellung ν on

C₈H₁₇NH

0,6 Mol 4-Chlor-o-phenylendiamiin, 0,3 Mol Octylbrotnid und 0,4 Mol NaOH werden 8 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Danach wird abgekühlt und mit 500 ml Wasser extrahiert. Der organische Rückstand wird getrocknet und im Vakuum fraktioniert.

Bei 140 bis 155°C (1(T² bis l(T³mm Hg) destilliert

C₈H₁₇NH

in einer Ausbeute von 44% der Theorie.

Bei 180 bis 200⁰C (10~² bis 10 "³mm Hg) geht

Cl

QH₁₇NH—ζ

Beispiel 6

2,5 Gewichtsteile N-Octyl-p-phenylendiamin. 2,5 Gewichtsteile eines Additionsproduktes von 12 Mol Äthylenoxid an 1 Mol Isotridecylalkohol, 5 Gewichistei-Ie Essigsäure, 0,5 Gewichtsteile Natriumacetat, 20 Gewichtsteile Ä'.hylglykol und 69,5 Gewichtsteile Wasser werden unter Erwärmen auf 50" C homogentsiert. Man erhält eine klare Lösung, die beliebig wasserverdünnbar ist.

Beispiel 7

5 Gewichtsteile N-Octyl-m-phenylendiamin, 5 Gewichtsteile eines Additionsproduktes von 20 Mol Äthyienoxid an 1 Mol Nonylphenol, 5 Gewichtsieile Essigsäure, 40 Gewichtsteile n-Propanol und 145 Gewichtsteile Wasser werden unter schwachem Erwärmen und Rühren homogenisiert Es resultiert eine klare Lösung, die wasserverdünnbar ist

Beispiel 8 as

2 Gewichtsteile Ν,Ν'-Bis-octyl-p-phenylendiamin, 3 Gewichtsteile eines Additionsproduktes von 10 Mol Äthylenoxid an 1 Mol Laurylamin, 4 Gewichtsieile Ascorbinsäure, 40 g Äthylglykol und 151 Gewichtsteile Wasser werden unter Erwärmen auf 4O⁰C unter Rühren zu einer klaren Lösung verarbeitet, die wasserverdünnbar ist.

Beispiel 9

1 Gewichtsteil N.N'-Bis-octyl-m-phenylendiamin, 2 Gewichtsteile eines Anlagerungsproduktes von 15 Mol Äthylenoxid an 1 Mol Nonylphenol, 2 Gewichtsteile Essigsäure, 20 Gewichtsteile Dimethylformamid und 10 Gewichtsteile Wasser werden unter Rühren und Erwärmen auf 50° C homogenisiert, wobei eine klare Zubereitung entsteht, die wasserverdünnbar ist.

Beispiel 10

2 Gewichtsteile N-Octyl-2-chlor-p-phenylendiamin, 2,5 Gewichtsteile eines Anlagerungsproduktes von 12 Mol Äthylenoxid an 1 Mol Isotridecylalkohol, 2 Gewichtsteile Essigsäure, 30 Gewichtsteile Dioxan und 13,5 Gewichtsteile Wasser ergeben beim Homogenisieren unter Rühren und schwachem Erwärmen eine klare, wasserverdünnbare Lösung.

Beispiel 11

5 Gewichtsteile N-Octyl-p-phenylendiamin, 5 Gewichtsteile eines Anlagerungsproduktes von 10 Mol Äthylenoxyd an 1 Mol Laurylalkohol, 5 Gewichtsteile Weinsäure, 0,5 Gewichtsteile Kaliumbitartrat, 30 Gewichtsteile Äthanol und 54,5 Gewichtsteile Wasser werden unter Rühren und schwachem Erwärmen zu einer homogenen Zubereitung, die wasserverdünnbar ist, verarbeitet.

C_xH₁₇NH

in einer Ausbeute von 32% der Theorie über. Beispiel 12

10 Gewichtsteile N-Octyl-p-phenylendiamin. 10 Gewichtsteile einer quaternären Ammoniumverbindung

der Formel

C_I2._I6H

_I2._I6H„..,.,

-N-CH₂

Cl

(die Kettenlänge gliedert sich in 50% Alkylgruppen mit 14, 40% Alkylgruppen mit 12 und 10% Alkylgruppen mit 16 Kohlenstoffatomen), 5 Gewichtsteile eines Anlagerungsproduktes von 15 Mol Äthylenoxid an 1 Mol Cetylalkohol, 10 Gewichtsteile Essigsäure, 1 Gewichtsteil Hydroxylaminhydrochlorid, 50 Gewichtsteile Äthylglykol und 119 Gewichtsteile Wasser werden unter schwachem Erwärmen homogenisiert. Man erhält eine wasserverdünnbare Zubereitung.

I. Augenreizlest am Kaninchen nach D r a i ζ e

(J. H. Draize und E. A. Ke I ley. Drug and Cosmetic I nd., 71(1952), 36 - 37 und 118 - 120).

Testsubstiinz:

C₁₁H₁₇NH

NH,

0,5% Wirkstoff enthaltende wäßrige Lösung vom pH 4,5 (Herstellung durch Verdünnung der gemäß Beispiel 6 erhaltenen Stammlösung mit Wasser auf das 5fache).

	Λ	Kaninchen	Nr.	2	3	4	5	(i	Mittelwert
	B	I	1	2	1	1	1
1. Tag	C	I	1	I	1	1	1
		1	1	1	1	0	1
	A	1	3X2 = 6	4X2 = 8	3X2 = 6	2X2 - 4	3X2 = 6
	B	3X2 = 6	1	I	1	0	1	6
2. Tag	C	1	0	I	0	0	0
		0	0	0	0	(J	0
	Λ	0	1X2 = 2	2X2 = 4	1X2 = 2	0	1X2 = 2
	B	1X2 = 2	ü	ü	ü	ü	0	2
3. Tag	C	0	0	0	0	U	U
	0	0	0	0	0	ü
	0					ü

Während bei Verwendung obiger erfindungsgemäßer Zubereitung die Reizwirkung bereits am 3. Tag wieder auf 0 geht wird bei der quaternären Ammoniumverbindung gemäß II. 3) dieser 0-Wert erst nach 7 Tagen erreicht. Daraus geht die signifikant niedrigere Reizwirkung der erfindungsgemäßen Zubereitung klar hervor.

II. Bakteriologische Untersuchungen

1) Bakteriologische Wirksamkeit von N-Octyl-p-phenylendiamin in Form der erfindungsgemäßen Zubereitung

Es wurde eine wäßrige Zubereitung von gleichen Teilen N-Octyl-p-phenylendiamin und dem Additionsprodukt von 12 Mol Äthylenoxid an 1 Mol Isotridecylal-

Suspensionsversuch:

kohol unter Zusatz von Essigsäure hergestellt, so daß die 0,1 Vo Wirkstoff enthaltende VerdOnnungsstufe einen pH von 5 zeigte.

Teststamm

Konzentration

in %

liinwirkungszeit in Min. I 2 5

20

30

Pseudomonas aeruginosa

Proteus vulgaris

Escherichia coli

0,1 0,05 0,01 0,005

0,1

0,05

0,01

0,1

0,05

0,01

Bakteriologische Wirksamkeit der obigen Zubereitung in Gegenwart von u) 20% Rindcrscrum;
b) 0.1 % Schmierseife.

ίο

Testslamm Kon/cn- a) hi

Einwirkungs/eil in Min. Ein

1 2 5 10 2(1 30 I 2 5 K) 2" 30

^lra'"'ⁿ Einwirkungs/eil in Min. l'inwirkungs/eit in Min.

Pscudomonus 0,1 -__.-________

cieruginosa ^^ ____________

Proteus vulgaris 0.1 ____________

Escherichia coli 0,1 ____________

11.2) Bakteriologische Wirksamkeit einer Zuberei- duktes von 12 Mol Athylenoxid an 1 Mol lsotridecyIaI-

tung aus: kohol, 4,5 Gewichtsteilen Essigsäure, 30 Gewichtsteilen

Äthylalkohol und 59,5 Gewichtsteilen Wasser (Wirk-

2,5 Gewichtsteilen N-Octyl-p-phenylendiamin (erfin- stoffgehalt: 5,0%).

dungsgemäß), 2,5 Gewichtsteilen einer quaternären 25 pH der 0,1% Wirkstoff enthaltenden Verdünnung: 4,5

Ammoniumverbindung der unter 11.3) aufgeführten a) in Gegenwart von 20% Rinderserum;

Zusammensetzung, 1 Gewichtsteil eines Additionspro- b) in Gegenwart von 0,1% Schmierseife.

Teststamm Konzc.n- a) b)

ra ion Einwirkungszeit in Min. Einwirkungs/eit in Min.

12 5 10 20 30 I 2 5 10 20 30

Staphylococcus	0,1
aureus	0,05
	0,01
Pseudomonas	0,1
aeruginosa	0,05
	0,01
Escherichia coli	0,1
	0,05
	0,01

Wie man aus dem bakteriolologischen Wirkungsspek- gleichssubstanz dienenden handelsüblichen quaternären

trum obiger Mischung erkennt, zeigt diese eine weitaus 50 Ammoniumverbindung (N-Dimethyl-alkyl-benzyl-am-

günstigere Wirkung als die quaternäre Ammoniumver- moniumchlorid), deren Alkylrest zu 50 Gewichtsprozent

bindung allein. Diese N-Octyl-p-phenylendiamin enthal- aus einer Kohlenstoffkette mit 14 C-Atomen, zu

tende erfindungsgemäße Zubereitung zeigt eine Ver- Gew.-% aus einer solchen mit 12 C-Atomen und zu

besserung der bakteriologischen Wirksamkeit und Gew.-% aus einer Kette mit 16 C-Atomen besteht

beweist wiederum die Fortschrittlichkeit der erfin- 55

dungsgemäßen Zubereitung. a) in Gegenwart von 20% Rinderserum;

II. 3) Bakteriologische Wirksamkeit einer als Ver- b) in Gegenwart von 0,1 % Schmierseife.

Teststamm	Konzen tration	a) Einwirkungszeit in 1 2 5	Min. 10	20	30	b) Einwirkungszeit in 1 2 5	Min. 10	20	30
Staphylococcus aureus	0,1 0,05 0.01	+ + I + I I + I I	+	+	-	+ + +	+	+	-

Fortsei/Uni!

Tests lamm

I'scudomonas
acruginosa

Kun/en- a)

12

lration

in %

0,1

0,05

0,01

Hinuirkunps/cit in Min.

I 2 5 10 2'J

hi

Hinwirkunys/eit in Min.

10 20 30

+	+	+ ■(-
+	+ +	+
+	+ +	+ H-
+	+ +	H- H-
+	+ H-	+ +
+	_ _	H- H-
+		+ -1-

Proleus vulgaris 0,1 +

0,05 + + +

0,01 + + +

Escherichia coli 0,1 - -

0,05 + + +

0,01 + + +

II. 4) Die für die Untersuchung verwendete Stammlösung hatte folgende Zusammensetzung:

NHC₈H₁₇

2% eines Anlagerungsproduktes von 10 Mol 30 pH der 0,1% Wirkstoff enthaltenden Verdünnungs-Äthylenoxid an 1 MoI Laurylamin stufe: 4,5

3% Essigsäure

50% Äthylglykol a) in Gegenwart von 20% Rinderserum;

44% Wasser b) in Gegenwart von 0,1% Schmierseife.

Ergebnisse:	Konzen tration	a) Einwirkungszeit in	Min. 10	20	30	b) Einwirkungszeit in Min. 1 2 5 10	I I H-	I I H- I I H-	20	30
Testsümm	0,1 0,05 0,01	+ + +	+ I I	H- I I	I I +	;	I + +	+ I I + I I	+	+
Staphylococcus aureus	0,1 0,05 0,01	I I + I + + I + H-	+ I I	+ I I	H- I I		H- I I	-	+ I I	+ I I
Pseudomonas aeruginosa	0,05 0,01	+ + I H- I I H- I I	I I H-	I I H-	+ I I	I + +		I I H-	I I +
Escherichia coli

Auch hier ist die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Zubereitung gegenüber der quatemären Ammoniumverbindung gemäß II. 3) signifikant

II. 5) Bakteriologische Wirkung von

Es wurde eine erfindungsgemäße Zubereitung hergestellt, welche gleiche Teile der vorstehend genannten Aminoverbindung und eines Additionsproduktes von

-QH₁₇

Mol Äthylenoxid an 1 MoI Isotridecylalkohol enthielt Der pH wurde mit Salzsäure auf 4,5 eingestellt

ι) Suspensionsversuch:

estsiamm

Konzentration

in ",.

'scudomonas acruginosa

0,1 0,05 0,01 0,005

i) in Gegenwart von 20% Serum; :) in Gegenwart von 0,1 % Kaliseife.

icstslamm

liinwirkunus/cii in Min.

14

K)

.1(1

Konzen- a)

tration tinwirkungszcil in Min.

1 2 5 10

30

b)

fiinwirkungszeit in Min.

1 2 5 It)

20

30

'seudomonas 0,1

ieruginosa yyj

0,01

Bei Vergleich der Wirkung der erfindungsgemäßen Zubereitung mit der den Stand der Technik repräsentie- renden quaternären Amnioniumverbindung gemäß II. 3) erkennt man eindeutig die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Zubereitung.

Claims

Patentanspruch:

Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel

wobei X ein Wasserstoff- oder Chlorrest, R ein Octyl- oder Wasserstoffrest ist, jedoch mindestens ein Rest R ein OctyJrest sein muß, und wobei, wenn nur ein Rest R ein Octylrest und X ein Wasserstoffrest ist, die Aminogruppen meta- oder parabeständig sein müssen, als Wirkstoffe in mikrobiciden Zubereitungen.