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Bioci.des Adarnantylarninderivat Die vorliegende Erfindung betrifft
ein neues biocides Adamantylaminderivat der Formel 1
Diese Verbindung wurde bisher nicht beschrieben. Bekannt sind außer Adamantylamin,
welches in vivo gegen Influenzaviren wirkt (Daries, W. L. et al, Science 144 (1964),
Seite 862), in vitro aber nicht nur gegenüber Viren, sondern auch Pilzen und Bakterien
praktisch inaktiv ist, z.B. 1-Hydrazoadamantan, welches in der französischen Patentschrift
1 491 581 (1967) als antiviral aktiv beschrieben wird und l-Adamantyltetrazole
(D.
N. Kevill u. F. L. Weitl, Jounlal org. Chem. 35, No. 8 (1970), Seiten 2526 - 2529),
über deren biologische Wirksamkeit aber keine konkreten Angaben gemacht wurden.
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Weiterhin sind in der deutschen Patentanmeldung P 19 09 065.4-44 2-Alkylamino-6-aminopyridine,
wobei der Alkylrest 8 bis 18 C-Atome mit gerader Kette umfaßt, beschrieben. Diese
Verbindungen stellen wertvolle Biocide dar. Eine biocide Aktivität der erfin-Sungsgemäßen
Verbindung der Formel I war jedoch hieraus nicht herzuleiten. In Analogie zur aliphatischen
und cyclnaliphatischen Aminreihe, in der das geradkettige Decylamin eine stark baktericide,
fungicide und algicide Substanz, das polycyclische l-Adamantylamin mit der gleichen
Zahl von C-Atomen jedoch gegenüber Bakterien, Pilzen und Algen praktisch inaktiv
ist, war nämlich für das polycyclisch substituierte 2-Adamantylamino-6-aminopyridin
im Gegensatz zu dem sehr gut wirksamen geradkettigen 2-Decylamino-6-aminopyridin
keine oder nur eine sehr schwache Wirkung zu erwarten. Uberraschenderweise erwies
sich jedoch die biocide Wirksämkeit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel
I als
gleichwertig zu jeuer der oben erwühnten 2-Alkylamino-6-amingpyridine.
Zusätzlich zeigt die erfindungsgemäße Verbindung gegenüber diesen Bleeiden den Vorteil
groößers farbstabilität und einer noch geringeren Augenune Hautreizwirkung.
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Gegenüber den herkönomlichen Biociden, wie quaternären Ammoniunverbindungen
und Phenolen, zeichnet sich die Verbindung der Formel I durch große Unempfindlichkeit
gegen Scbrautzstoffe, Lipeide, Eiweiß und anionische Detergentien aus Auf Grund
dieser wertvollen Eignschaften eignet sich die erfindungsgemäße Verbindung und ihre
Zubereitungen hesonders als Feinde sinfektions- und Konservierungsmittel sowie als
biocider Wirkstoff in Produkten, welche mit der tierischen und menschlichen Haut
oder mit den Schleimhäuten in Rontakt gebracht werden.
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Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I erfolgt
in der Art, daß man 1 Mol Adamantylbromid mit 1 bis 4 Mol 2,6 Diaminopyridin bei.
Reaktionstemperaturen von 1000 bis 1800C in Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt
und unumgesetztes 2,6-Diaminopyridin durch
Destillation oder Extraktion
entfernt. Die erfindungsgefäße Verbindung kann sodann als freies Amin durch Destillation
oder vorzugsweise in Form ihrer Salze durch Kristallisation gereinigt werden. Als
Särucakzeptoren eignen sich z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumoxid, Natriumcarbonat
und Kalivmcarbonat.
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Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel I kann in flüssiger, pastöser
oder fester Form zur Anwendung gelangen. Zur Herstellung von die erfindungsgemäße
Verbindung enthaltenden Zubereitungen löst man jene in Wasser, Alkoholen, Glykoläthern,
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder deren Gemischen unter Zusatz von Säuren,
wie Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Malonsäure, Gluconsäure, Salzsäure,
Phosphorsäure und Salpetersäure, so daß vorzugsweise ein pH von 4 bis 7 resultiert.
Solche Zubereitungen können außerdem nichtionogene Tenside, z.B die Additionsprodukte
von ethylenoxid an Isotridecylalkohol, Laurylalkohol, Fettsäureglyceride, Isooctylphenol
und Nonylphenol, die Copolymerisate von Sthylen- und Propylenoxid, Fettamine und
Fettamide sowie deren Oxyäthylierungsprodukte, quaternäre Ammoniumverbindungen,
Ampholytseifen und Betaine,enthalten.
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Zusätzlich können in den erwähnten Zubereitungen auch noch Verdickungsmittel,
wie Methyl-, Hydroxyäthyl- und Carboxymethylcellulose, Polyacrylsäure und deren
Derivate, Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohol, inerte Füllstoffe, wie hochdisperse
Rieselsäure, Aluminiumoxid, Zinksulfid, Titandioxid, Harnstoff, Rohrzucker und Cellulose
sowie Farb- und Riechstoffe, vorhanden sein.
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In den folgenden Beispielen wind die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindung der Formel I sowie von Zubereitungen derselben beschrieben: Beispiel
1 Herstellung von 2-N-(1'-Adamantyl-)amino-6-aminopyridin 215 g Adamantylbromid
(1 Mol, 164 g 2,6-niaminopyridin (1,5 Mol) und 50 g NaOH werden 24 stunden lang
auf ca.
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150°C erhitzt. Dann gießt man die Schmelze in 2 1 Wasser, löst die
organische Phase in Aceton und angt im Vakuum ein. Der Rückstand wird sodann im
Vakuum fraktioniert.
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Bei 170 bis 185°C und 10-1 bis 5. 10-1 mm Hg gehen 124 g des reinen
Produkts obiger Zusammensetzung über.
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Schmelzpunkt: 105 bis 106 0C unkorr.
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Elementarunqalyse Berechnet für C15H2lN3 (243): Gefunden: C: 74,0
g C: 73,9 % H: 8,7 % H: 8,9 % N: 17,3 % N: 17,0 % Beispiel 2 Herstellung einer Zubereitung
von 2-N-(1'-Adamantyln) amino-6-aminopyridi n 10 Gewichtsteile der obigen Verbindung,
15 Gewichtsteile Essigsäure, 160 Gewichtsteile Äthylglykol und 15 Gewichtsteile
Wasser werden unter schwachem Erwärmen und Rühren homogenisiert, wobei eine klare
Lösung entsteht, die wasserverdünnbar ist.
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Beispiel 3 Herstellung einer Zubereitung von 2-N-(1'-Adamantyl-)
amino-6-aminopyridin 5 Gewichtsteile der obigen Verbindung, 3 Gewichtsteile eines
Additionspronduktes von 12 Mol Sthylenoxid an 1 Nol Isotridecylalkohol, 3,5 Gewichtsteile
Essigsäure,
80 Gewichtsteile Propanol und 8,5 Gewichtsteile Wasser werden unter schwachem Erwärmen
und Rühren homogenisiert. Man erhält eine helle, klare Lösung, die beliebig wasserverdünnbar
ist und 5 % Wirkstoff enthält.
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Beispiel 4 Herstellung einer Zubereitung von 2-N-(1'-Adamantyl-)
amino-6-aminopyridin 5 Gewichtsteile der obigen Verbindung, 5 Gewichtsteile eines
Additionsproduktes von 15 Mol Äthylenoxid an 1 Mol Nonylphenol, 4 Gewichtsteile
Weinsäure, 62 Gewichtsteile Propylenglykol, 3 Gewichtsteile einer Hydroxyäthylcellulose
vom Molgewicht 50.000 und 21 Gewichtsteile Wasser werden unter Rühren und Erwärmen
homogenisiert, wobei eine klare Lösung mit hoher Viskosität erhalten wird
Beispiel
5 Herstellung einer Zubereitung von 2-N-(1'-Adamantyl-) amino-6-amiIlopvridin 10
Gewichtsteile der obigen Verbindung, 8 Gewichtsteile eines Umsetzungsproduktes einer
Mischung von 1 Mol Stearinsäuredimethylaminopropylamid und 2 Mol Laurinsäuredimethylaminopropylamid
mit 3 Mol Natriumchloracetat, 5 Gewichtsteile Milchsäure, 100 Gewichtsteile Äthylglykol
und 50 Gewichtsteile Wasser werden unter Erwärmen und Rühren zu einer klaren Zubereitung
verarbeitet, die wasserverdünnbar ist und in den Verdünnungen stark schäumt.
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Bakteriologische Untersuchungen Die Durchführung der bakteriologischen
Versuche erfolgte gemäß den Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und
Mikrobiologie, mit dem Unterschied, daß sämtliche Verdünnungen unter Verwendung
von Leitungswasser mit 15° Deutscher Härte hergestellt wurden, um eine praxisgerechtere
Prüfung zu ermöglichen.
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1) Prüfung der bakteriologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßn
Verbindung: 2-Adamantylamino-6-aminopyridin im Suspensionsversuch Die Zusammensetzung
der Testlösung geht aus Beispiel 3 hervor. Der pH-Wert der 0,1 % Wirkstoff enthaltenden
Verdünnungsstufe betrug 4,5.
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2) Prüfung der bakteriologischen Wirksamkeit der nicht erfindungsgemäßen
Vergleichsverbindung: l-Adamantylamin im Suspensionsversuch Die Zusammensetzung
der Testlösung war wie folgt: 5 g Adamantylamin, 3 g eines Additionsproduktes von
12 Mol Äthylenoxid an 1 Mol Isotridecylalkohol, 5g Essigsäure und 87 g Wasser. Der
pH-Wert der 0,1 % Wirkstoff enthaltenden Verdünnungsstufe betrug 4,5.
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+ = Bakterienwachstum - = kein Bakterienwachstum
1)
Erfindungsgemäße Verbindung 2) Vergleich 1) 2) Teststamm Konzen- Einwirkungszeit
Einwirkungszeit tration in Min. in Min.
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in % 1 2 5 10 20 30 1 2 5 10 20 30 Staphylo- 0,1 - - - - - - + +
+ + + + coccus aureus 0,05 + + - - - - + + + + + + 0,01 + + + - - - + + + + + +
0,005 + + + + + - + + + + + + Pseudomonas 0,1 - - - - - - + + + + + + aeruginosa
0,05 - - - - - - + + + + + + 0,01 + + + + - - + + + + + + Proteus 0,1 - - - - -
- + + + + + + vulgaris 0,05 - - - - - - + + + + + + 0,01 + + + + + - + + + + + +
Escherichia 0,1 - - - - - + + + + + + + + coli 0,05 - - - - - - + + + + + + 0,01
+ + + + + - + + + + + + Bei Vergleich der obigen Versuchsergebnisse erkennt man
ohne weiteres die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung.
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3~ Bestimmung der bakteriologischen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindung der Formel a) in Gegenwart von 20 t Rinderserum b) in Gegenwart von 0,1
% % Kaliseife Als Testlösung wurde eine gemäß Beispiel 3 hergestellte Zubereitung
verwendet, deren en pH-Wert auf 4 gebracht wurde (gemessen an einer 0,2 % Wirkstoff
enthaltenden Verdünnungsstu a) b) Teststamm Konzen- Einwirkungszeit Einwirkungszeit
tration in Min. in Min.
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in % 1 2 5 10 20 30 1 2 5 10 20 30 Pseudomoas 1 aeruginosa 0,05 +
- - - - - - - - - -0,01 + + + + + + + + + + + + Proteus 0,1 vulgaris 0,05 + + -
- - - - + + - - - - -0,01 + + + + + + + + + + + + Escherichia 0,1 coli 0,05 - -
- - - - + - - - -0,01 + + + + + + + + ++ + +
Vergleicht man obige
Versuchsergebnisse mit den unter 4) aufgeführten, wie sie bei Prüfung einer handelsüblichen,
den Stand der Technik repräsentierenden quaternären Ammoniumverbindung erhalten
wurden, so erkennt man die signifikant bessere bakteriologische Wirksamlceit der
erfindungsgemäßen Verbindung der Formel 1.
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4) Bestimmung der bakteriologischen Wirksamkeit einer als Vergleich
dienenden quaternären Ammoniumverbindung der nachstehenden Formel:
wobei der langkettige Alkylrest zu 40 Gewichtsprozent aus einer Kohlenstoffkette
von 12 C-Ätomen, zu 50 Gewichtsprozent aus einer solchen von 14 und zu 10 Gewichtsprozent
aus einer solchen von 16 C-Atomen besteht.
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a) in Gegenwart von 20 % Rinderserum b) in Gegenwart von 0,1 % Kaliseife
a)
b) Teststamm Konzen- Einwirkungzeit Einwirkungszeit tration in Min. in Min.
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in % 1 2 5 10 20 30 1 2 5 10 20 30 Pseudomonas 0,1 + + + + + - +
+ + - - -aeruginosa 0,05 + + + + + + + + + + + + 0,01 + + + + + + + + + + + + Proteus
0,1 + + - - - - + - - - - -vulgaris 0,05 + + + + + + + + + + + + 0,01 + + + + +
+ + + + + + Escherichia 0,1 + - - - - - - - - - - -coli 0,05 + + + + + + + + + +
+ -0,01 + + + + + + + + + + + + II. Augenreizteste am Kaninchen nach J. H. Draize
und E. A. Kelley (Drug and Cosmetic Industry, 71 (1952), Seiten 36-37 und 118-120).
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1) Testsubstanz: 2-Adamanylamino-6-aminopyridin (erfindungsgemäße
Verbindung) pH: 4,5 (0,5 % Wirkstoff enthaltende Lösung, hergestellt durch Verdünnung
einer Zubereitung gemäß Beispiel 3).
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Mittel-Kaninchen Nr. 1 2 3 4 5 6 wert 1. Tag A 1 1 1 1 1 1 B 1 1
0 1 0 1 C 0 1 1 1 0 0 2x2=4 3x2=6 2x2=4 3x2=6 2x1=2 2x2=4 4,3 2. Tag A O 0 0 0 0
0 B O 0 0 0 0 0 C O O O O O O 0 Vergleicht man die geringe Reizwirkung (kleine numerische
Größe des Mittelwerts) der erfindungsgemäßen Verbindung mit der der Vergleichsverbindung,
die unter 11.2) aufgeführt ist, so erkennt man die Überlegenheit der erfindungsgemäßen
Verbindung.
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2) Testsubstanz: 2-n-Decylamino-6-aminopyridin (Vergleichsverbindung
gemäß Patentanmeldung P 19 09 065.4-44) Zusammensetzung der Testlösung: 0,5 % 2-n-Decylamino-6-aminopyridin,
3 % Sthylglykol, 0,3 % Essigsäure, 0,5 % eines Additionsproduktes von 12 Mol Athylenoxid
an 1 Mol Isotridecylalkohol, 95,7 % Wasser.
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pH-Wert: 4,5
Mittel-Kaninchen Nr. 1 2. 3 4 5 6 wert
1. Tag A 1 2 1 2 2 1 B 1 1 1 1 1 1 C 1 1 1 1 1 1 3x2=6 4x2=8 3x2=6 4x2=8 4x2=8 3x2=6
7 2, Tag A 1 1 1 1 1 1 B 1 1 0 1 1 0 C 0 1 0 1 1 1 2x2=4 3x2=6 1x2=2 3x2=6 3x2=6
2x2=4 4,7 3. Tag A 0 1 0 1 1 1 B O 0 0 0 0 0 C O 0 0 0 0 0 0 lx2=2 0 1x2=2 1x2=2
1x2=2 1,3 4. Tag A O 0 0 0 0 0 B O 0 0 0 0 0 C O 0 0 0 0 0 0