DE3147990C2

DE3147990C2 -

Info

Publication number: DE3147990C2
Application number: DE19813147990
Authority: DE
Inventors: Norbert Dipl.-Chem. Dr. Maak; Rudolf Dr. 4040 Neuss De Lehmann
Original assignee: Henkel AG and Co KGaA
Current assignee: Henkel AG and Co KGaA
Priority date: 1981-12-04
Filing date: 1981-12-04
Publication date: 1991-04-18
Also published as: DE3147990A1

Description

Die US-PS 22 46 524 beschreibt N-alkylierte Alkylenpolyamine, beispielsweise Dodecyldiethylentriamin und Hexadecyltriethylentetramin als mikrobizide Substanzen. Aus der DE-OS 14 93 441 sind bakterizid wirksame verzweigtkettige aliphatische Polyamine und deren Alkoxylierungsprodukte bekannt. Diese Verbindungen sind von Cyanofettsäurenitrilen, insbesondere von Cyanostearoylnitril abgeleitet.

Es wurde festgestellt, daß sich N-Alkyl-N′-polyhydroxyalkylalkylendiamine der Formel I,

R-NH-(CH₂)_n-NH-CH₂-(CHOH)_m-CH₂OH (I)

in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, n eine ganze Zahl von 2 bis 6 und m die Zahlen 3 oder 4 bedeuten, sowie Anlagerungsprodukte des Ethylenoxids an Verbindungen der Formel I, mit Vorteil als antimikrobielle Wirkstoffe verwenden lassen.

Die Verbindungen der Formel I stellen eine bekannte Substanzklasse dar (siehe DE-OS 22 26 869); sie werden zweckmäßigerweise hergestellt durch Umsetzung von N-substituierten Alkylendiaminen mit Aldosen der nachstehenden Formeln I und II, in denen R, n und m wieder die oben angegebene Bedeutung haben, und anschließende Hydrierung der Reaktionsprodukte nach dem folgenden Reaktionsschema:

Die N-substituierten Alkylendiamine der Formel II stellen Derivate des Ethylendiamins, Trimethylendiamins, Tetramethylendiamins, Pentamethylendiamins und Hexamethylendiamins dar. Als Substituenten R kommen Alkylreste mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen in Betracht, wobei geradkettige Reste bevorzugt werden. Als Beispiele für die als Ausgangsstoffe einzusetzenden N-substituierten Alkylendiamine sind zu nennen: N-Octylethylendiamin, N-Octadecylethylendiamin, N-Dodecyltrimethylendiamin, N-Hexadecyltrimethylendiamin, N-Decyltetramethylendiamin, N-Undecylpentamethylendiamin, N-Tetradecylpentamethylendiamin, N-Octylhexamethylendiamin und N-Dodecylhexamethylendiamin sowie Gemische von N-Alkylalkylendiaminen, die in bezug auf die Kettenlängenverteilung im längerkettigen Alkylrest Fettsäuregemischen natürlichen Ursprungs entsprechen, beispielsweise N-Kokosalkylethylendiamin und N-Talgalkyltrimethylendiamin.

Von den als Ausgangsstoff einzusetzenden Aldopentosen und Aldohexosen der Formel III kommen im wesentlichen Glukose, Mannose, Galaktose, Fructose, Sorbose und Arabinose oder deren Gemische wie z. B. Invertzucker in Betracht.

Die Umsetzung von N-Alkylalkylendiamin und Aldose kann im Molverhältnis 1 : 1 in der Weise erfolgen, daß unter Zusatz eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Ethanol, und eines Hydrierkatalysators, beispielsweise Raney-Nickel, unter einem Wasserstoffdruck von 150 bis 200 bar auf Temperaturen zwischen 50 und 100°C erhitzt wird. Die Reaktionstemperatur wird vorteilhaft so reguliert, daß zu Beginn der Umsetzung im unteren Temperaturbereich gearbeitet und nach Ablauf etwa eines Drittels der Gesamtreaktionszeit eine stufenweise Temperatursteigerung auf die Höchsttemperatur vorgenommen wird. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kristallisiert das Reaktionsprodukt aus der alkoholischen Lösung beim Abkühlen aus und kann durch Umkristallisieren, beispielsweise aus Ethanol, gereinigt werden. Die auf diese Weise erhaltenen N-Alkyl-N′-polyhydroxyalkylalkylendiamine stellen in der Regel weiße, feinkristalline Substanzen dar.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Anlagerungsprodukte des Ethylenoxids an Verbindungen der Formel I können ebenfalls nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Umsetzung der N-Alkyl-N′- polyhydroxyalkylalkylendiamine mit Ethylenoxid erfolgt dabei zweckmäßigerweise bei Temperaturen von 50 bis 150°C in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie z. B. Wasser. Wegen des basischen Charakters der Verbindungen der Formel I kann man bei der Durchführung der Reaktion im allgemeinen auf die Verwendung eines Katalysators verzichten. Für die Verwendung im Sinne der Erfindung eignen sich vor allem Anlagerungsprodukte von 1 bis 4 Mol, insbesondere 1 bis 2 Mol Ethylenoxid an 1 Mol N-Alkyl-N′-polyhydroxyalkylalkylendiamin.

Die erfindungsgemäß zu verwendenden Ethylenoxidaddukte stellen in der Regel zähe Flüssigkeiten oder Pasten dar.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Ethylenoxidanlagerungsprodukte besitzen sehr gute mikrobiostatische und mikrobizide Wirkung gegenüber Bakterien und Pilzen. Wegen ihrer guten dermatologischen Verträglichkeit und geringen Toxizität sind sie zur Lösung der verschiedensten Desinfektions- und Konservierungsprobleme im nichtmedizinischen Bereich hervorragend geeignet.

Zur Verwendung in antimikrobiellen Mitteln können die Verbindungen der Formel I und ihre Ethylenoxidanlagerungsprodukte in flüssige, pastenförmige oder feste Zubereitungen eingearbeitet werden. Derartige antimikrobielle Mittel können auf den verschiedensten Gebieten zum Einsatz gelangen, beispielsweise als Reinigungs-, Desinfektions- und Konservierungsmittel für Fußböden, Krankenhauseinrichtungen, medizinische Instrumente, Schulen, Badeanstalten, öffentliche Verkehrsmittel, gewerbliche Betriebe, wie Molkereien, Brauereien und Wäschereien.

Die fertigen antimikrobiellen Mittel enthalten neben den beschriebenen Wirkstoffen in der Regel weitere üblicherweise verwendete Bestandteile, die je nach der vorgesehenen Anwendungsform und dem Anwendungszweck ausgewählt werden. Für flüssige Zubereitungen kommen als Lösungsmittel Wasser und übliche organische Lösungsmittel, insbesondere Alkohole, gegebenenfalls im Gemisch mit Wasser in Betracht. Solche Lösungen lassen sich gut versprühen, wobei man entweder Druckluft anwendet oder ein in der Aerosoltechnik für die Herstellung von Sprays gebräuchliches Treibmittel einsetzt.

Wenn neben der antimikrobiellen Wirkung eine zusätzliche Reinigungswirkung erwünscht ist, können die Mittel anionische, kationische und/oder nichtionische Tenside sowie Amphotenside enthalten. Ferner können in den antimikrobiellen Mitteln auch übliche Gerüstsubstanzen, insbesondere anorganische und organische Komplexbildner vorhanden sein.

Der Gehalt an erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen liegt in den anwendungsfertigen antimikrobiellen Mitteln zwischen 0,1 und 10 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gewichtsprozent, bezogen auf das gesamte Mittel.

Die erfindungsgemäß einzusetzenden Substanzen eignen sich insbesondere auch zur Konservierung von Produkten, die zu Bakterien- und Pilzbefall oder sonstiger mikrobieller Zerstörung neigen. Zu diesen Substraten zählen einmal technische Produkte wie Kleister, Leime, Dispersionsfarben sowie Schneid- und Bohröle, zum anderen Körperpflegemittel und Kosmetika. Für diesen Verwendungszweck ist im allgemeinen ein Zusatz von 0,05 bis 2 Gewichtsprozent, bezogen auf das zu konservierende Material, ausreichend.

Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern, ohne ihn jedoch hierauf zu beschränken.

Beispiele A. Herstellung der erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen

1. 242 g (1 Mol) N-Dodecyltrimethylendiamin und 180 g (1 Mol) Glukose wurden in 500 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 90 g Raney-Nickel in einem Autoklaven unter lebhaftem Rühren einem Wasserstoffdruck von 180 bar ausgesetzt. Folgende Reaktionszeiten und Reaktionstemperaturen wurden eingehalten: 2 Stunden 50°C, 2 Stunden 60°C und abschließend 2 Stunden 90°C. Der Katalysator wurde aus der heißen alkoholischen Lösung abgetrennt. Das beim Abkühlen der Lösung auskristallisierende Produkt wurde abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Die resultierende Substanz A wurde als weißes, feinkristallines Pulver vom Schmelzpunkt 122°C erhalten.
Auf analoge Weise wurde durch Umsetzung von N-Dodecyltrimethylendiamin und Galaktose die Substanz B und durch Umsetzung von N-Dodecyltetramethylendiamin und Glukose die Substanz C erhalten.
2. 123 g (0,3 Mol) N-Dodecyl-N′-pentahydroxyhexylpropylendiamin (Substanz A) wurden in 750 ml Wasser gelöst und dann bei 90°C und 7,6 bar mit 13,2 g Ethylenoxid umgesetzt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wurde das Addukt von 1 Mol Ethylenoxid an N-Dodecyl-N′-pentahydroxyhexylpropylendiamin, Substanz E als weißes, pastöses Produkt erhalten.
Durch Anlagerung von jeweils 2 Mol Ethylenoxid an 1 Mol der Reaktionsprodukte aus N-Dodecylethylendiamin und Glukose, N-Dodecyltrimethylendiamin und Glukose sowie N-Dodecyltrimethylendiamin und Galaktose wurden unter den oben angegebenen Bedingungen die Substanzen D, F und G erhalten.
In der nachfolgenden Tabelle I sind die Substanzen A bis G anhand der zu ihrer Herstellung verwendeten Ausgangsmaterialien charakterisiert (EO=Ethylenoxid):

Tabelle I

B. Mikrobistatische Wirksamkeit

Die mikrobistatische Wirksamkeit der Substanzen A bis G wurde gegenüber folgenden Testkeimsuspensionen bestimmt.

1) Staphylococcus aureus
10⁸ Keime/ml
2) Escherichia coli	10⁸ Keime/ml
3) Pseudomonas aeruginosa	10⁸ Keime/ml
4) Candida albicans	10⁷ Keime/ml
5) Aspergillus niger	10⁷ Keime/ml
6) Pennicillium camerunense	10⁷ Keime/ml

Die Hemmkonzentrationen der zu untersuchenden Produkte wurden mit Hilfe des Verdünnungstests nach den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (1959) ermittelt. Die zu prüfenden Substanzen wurden in wenig entionisiertem Wasser gelöst. Durch Verdünnen mit entionisiertem Wasser wurden Standardlösungen hergestellt, die dann in der jeweils vorgesehenen Menge in sterile Reagenzgläser eingebracht wurden. Nach dem Auffüllen mit Standard-I-Bouillon (Merck) oder Bierwürze (8°BG) betrug das Nährlösungsvolumen jeweils 10 ml. Anschließend wurde jeweils 0,1 ml Testkeimsuspension der angegebenen Konzentration in die Röhrchen gebracht. Die geimpften Nährlösungsproben wurden bei Bakterien 3 Tage lang bei 37°C und bei Pilzen 3 Tage lang bei 30°C im Brutschrank aufbewahrt. Danach wurde festgestellt, welche dem Nährmedium zugefügte Wirkstoffkonzentration das Wachstum der Keime gerade noch gehemmt hatte. Der auf diese Weise gefundene Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet. Folgende Wirkstoffkonzentrationen in ppm wurden getestet:

1000, 750, 500, 250, 100, 50, 10.

Für die Substanzen A bis G wurden die in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Hemmkonzentrationen gegenüber den vorgenannten Testkeimen gefunden.

Tabelle II

Hemmkonzentrationen der Produkte A bis G

C. Mikrobizide Wirksamkeit

Die mikrobizide Wirkung der Substanzen B bis E und G wurde gegenüber folgenden Testkeimsuspensionen bestimmt:

1) Staphylococcus aureus
2,1 · 10⁸ Keime/ml
2) Escherichia coli	8,1 · 10⁸ Keime/ml
3) Pseudomonas aeruginosa	2,7 · 10⁸ Keime/ml
4) Candida albicans	1,7 · 10⁸ Keime/ml
5) Aspergillus niger	5,1 · 10⁷ Keime/ml
6) Pennicillium camerunense	9,1 · 10⁷ Keime/ml

Die Abtötungszeiten der zu untersuchenden Produkte wurden mit Hilfe des Suspensionstests nach den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (1959) ermittelt.

Die zu prüfenden Substanzen wurden zunächst in wenig entionisiertem Wasser gelöst. Durch Verdünnen mit entionisiertem Wasser wurden Testlösungen hergestellt, die 1000 ppm, 500 ppm, 250 ppm, 100 ppm und 50 ppm Wirkstoff enthielten.

Den Richtlinien entsprechend wurden bei Raumtemperatur jeweils 0,1 ml Testkeimsuspension in sterile Reagenzgläser pipettiert. Hierzu wurden jeweils 10 ml der oben beschriebenen Testlösungen gegeben. Nach Einwirkungszeiten von 5, 10, 20, 40 und 80 Minuten wurde den Reagenzgläsern mit Hilfe einer Pipette ein Tropfen Material entnommen und in 10 ml Nährlösung, die 3 Gew.-% Tween 80 und 0,3 Gew.-% Lecithin als Enthemmer enthielt, überimpft. Das Nährmedium bestand bei den Bakterien aus 1gew.-%iger Standard-I-Bouillon (Merck), bei den Pilzen aus 1gew.-%iger Bierwürzelösung. Die mit Bakterien beimpften Proben wurden bei 37°C, die mit Pilzen beimpften Proben bei 30°C bebrütet. Nach frühestens 5 Tagen wurden die Kulturen makroskopisch auf Wachstum beurteilt und auf diesem Weg die Abtötungszeiten ermittelt, die in der nachstehenden Tabelle III wiedergegeben sind.

Tabelle III

Abtötungszeiten der Produkte B bis E und G

D. Akute Toxizität und Hautverträglichkeit

Als Testsubstanzen wurden die Substanzen A, E und F aus der Tabelle I eingesetzt.

Bei oraler Verabreichung wäßriger Zubereitungen an Mäuse wurde für alle drei Substanzen eine akute Toxizität LD₅₀<625 mg/kg beobachtet. Bei Substanz A war eine einmalige Dosis von 3,1 g/kg für 2 von 3 Tieren innerhalb von 24 Stunden nach der Applikation tödlich. Bei den Substanzen E und F war eine einmalige Dosis von 3,1 g/kg innerhalb einer Stunde absolut tödlich. Bei der Vergiftung wurden allgemeine und Nervensymptome beobachtet.

Die Hautverträglichkeit wurde durch einmaligen Auftrag einer kleinen Substanzmenge an haarlosen Mäusen getestet. Der einmalige Auftrag einer 16%igen Lösung der Substanz A ergab innerhalb von 24 Stunden nach der Applikation keinerlei Befund. Bei den Substanzen E und F rief der einmalige Auftrag von 1%igen, 5%igen und 25%igen Lösungen keine Reaktion hervor.

Sowohl bei der Prüfung der akuten oralen Toxizität als auch bei dem Versuch über die Hautverträglichkeit wurden jeweils drei Versuchstiere je Konzentration eingesetzt.

F. Verwendung als antimikrobielle Mittel

Nachstehend werden einige Beispiele für die Verwendung der erfindungsgemäß zu verwendenden N-Alkyl-N′-polyhydroxyalkylalkylendiamine der Formel I als antimikrobielle Mittel angegeben (GT - Gewichtsteile).

1. Deodorant-Spray
10 GT 2-Octyldodecanol
1 GT Parfüm
2 GT Substanz A
87 GT Ethanol
100 GT Treibgas

In dieser Zusammensetzung kann die Substanz A durch die Substanzen C und G ersetzt werden.

2. Schaumbad
70 GT Natriumlaurylethersulfat (27-28 Gew.-% Waschaktivsubstanz)
5 GT Kokosfettsäureethanolamid
0,5 GT Substanz D
24,5 GT Wasser

In dieser Zusammensetzung kann die Substanz D durch die Substanzen B und F ersetzt werden.

3. Flächendesinfektionsmittel für Krankenhäuser
4 GT Nonylphenol + 9 Ethylenoxid
5 GT Phosphorsäure, 80 Gew.-%
20 GT Formaldehydlösung, 35 Gew.-%
2,5 GT Substanz B

Die Substanz B kann in dieser Zusammensetzung durch die Substanzen D und G ersetzt werden.

4. Antimikrobielle Seife
Bei der üblichen Herstellung einer Toiletteseife aus einem Gemisch aus 60 Gew.-% Kokosfettsäure-Natriumsalz und 40 Gew.-% Talgfettsäure-Natriumsalz arbeitet man in der Schneckenpresse zusammen mit dem Farbstoff und dem Parfüm solche Mengen der Substanz E ein, daß die fertige Seife 1 Gew.-% davon enthält. Die antimikrobielle Wirkung wird noch gesteigert, wenn man zusätzlich soviel Komplexbildner (Nitrilotriacetat, Ethylendiamintetraacetat oder 1-Hydroxyethandiphosphonat) einarbeitet, daß deren Anteil in der Seife 8 Gew.-% ausmacht.

In dieser Seife kann die Substanz E durch die Substanzen C und E ersetzt werden.

5. Desinfizierende Handwaschpaste
52 GT Natriumlaurylsulfat (ca. 35 Gew.-% Waschaktivsubstanz)
3 GT Kokosfettsäureethanolamid
43 GT Bimsstein, fein gemahlen
2 GT Substanz G

In dieser Zusammensetzung kann die Substanz G durch die Substanzen A und F ersetzt werden.

Claims

1. Verwendung von N-Alkyl-N′-polyhydroxyalkylalkylendiaminen der Formel I R-NH-(CH₂)_n-NH-CH₂-(CHOH)_m-CH₂OH (I)in der R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, n eine ganze Zahl von 2 bis 6 und m die Zahlen 3 und 4 bedeuten, sowie Anlagerungsprodukte des Ethylenoxids an Verbindungen der Formel I als antimikrobielle Wirkstoffe, ausgenommen die Verwendung in Textilwaschmitteln.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel I eingesetzt werden, in der R einen geradkettigen Alkylrest mit 10 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3. Verwendung nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß Anlagerungsprodukte von 1 bis 4 Mol, insbesondere 1 bis 2 Mol Ethylen an 1 Mol N-Alkyl-N′-polyhydroxyalkylalkylendiamin eingesetzt werden.

4. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I und deren Anlagerungsprodukte des Ethylenoxids zur Herstellung antimikrobieller Mittel in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das gesamte antimikrobielle Mittel, eingesetzt werden.

5. Verwendung nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formel I und deren Anlagerungsprodukte des Ethylenoxids zur Konservierung in einer Menge von 0,05 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das gesamte zu konservierende Produkt, eingesetzt werden.