DE2218417A1 - Verwendung substituierter oxazolidine als antimikrobielle wirkstoffe - Google Patents

Description

"Verwendung substituierter Oxazolidine als antimikrobielle

Wirkstoffe"

Die Erfindung betrifft die Verwendung substituierter Oxazolidine als 'antimikrobielle Substanzen.

Es wurde gefunden, daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel

"X :

R^-CH-C-R^

CH

in der

Wasserstoff, einen CHL-, ^4^

gEL-, C₅H₇-, (CHL)₂ - CH-,

^^^- oder Phenylrest, R₂ Wasserstoff, einen ₉-,(8h|)₂CH0H₂-, (C₂H )₂CH0H₂-, Phenyl- oder Benzylrest, R-, und R₁, Wasserstoff, einen CH-, C₂H-- oder Hydroxyme thy Ire st und R₁- Wasserstoff, einen CfL-, CpHp--, C-^H₇-, ()- oder Phenylrest darstellen können, wobei jedoch in keinem Fall alle Substituenten R. - R₁- gleichzeitig Wasserstoff sein können, in hervorragender Weise als antimikrobielle Substanzen verwenden lassen. ,

Die erfindungsgemäß zu verwendenden substituierten

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Henkel & CIS GmbH _S.l». 2 »ur Pal.ntanm.ldun_a D 4497

1,3-Oxazolidine lassen sich durch Umsetzung von 1 Mol eines _#entsprechenden Aldehyds mit 1 Mol eines Aminoalkohole herstellen, wie dies von Murray Senkus im "Journal of the American Chemical Society" 67 (1945) auf den Seiten I.515 bis'l-519 beschrieben ist.

Als erfindungsgemäß zu verwendende substituierte Oxazolidine sind demnach 2-Isopropyl-, 2-Isopropyl-5-isobutyl-j 2-Phenyl-4,4-dimethyl-, 2-Propyl-4,4-dimethyl-5-propyl-, 2-Propyl-4-methyl-4-hydroxymethyl-, 2-Phenyl-4,4-dimethyl-5-propyl-_i 2-Phenyl-4-methyl-5-phenyl-, 2-Phenyl-j5-benzyl-4-methyl-5~pehnyl-, 2-Isopentyl-4_J4-dimethyl-, J5-Isobutyl-, 3-Butyl-4,4-dimethyl-5-propyl-, ;3~Benzyl-4,4-dimethyl-, J-Benzyl-4,4-dimethyl-5-propyl-_i 4_J4-Dimethyl-l_J5~oxazolidin zu nennen.

Zur Verwendung in antimikrobiellen Mitteln können die Substanzen in flüssige, pastöse oder feste Zubereitungen eingearbeitet werden, wie z.B. wäßrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen in organischen Lösungsmitteln oder ölen, Salben, Cremes, Stifte, Puder, Seifen, die als Reinigungsmittel, allgemeine und spezielle Hautpflegemittel und sonstige kosmetische Präparate eingesetzt werden können. Aber auch in antimikrobiellen Reinigungs-, Desinfektions- und Konservierungsmitteln für Textilien, Fußböden, Krankenhauseinrichtungen und -instrumente, gewerbliche Betriebe wie Molkereien, Brauereien und Wäschereien sowie zur Konservierung von technischen Produkten können dio substituierten Oxazolidine mit Vorteil Verwendung finden. Der Gehalt der antimikrobiellen Mittel an den erfindurigsgemäß zu verwendenden Substanzen betrügt o, 1 - Io Gew.-j, vorzugsweise 0,5 - 5 Gew.-/5.

In Präparationen, in denen ein Zusatz von Komplexbildnern an-

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Henke! & CIe GmbH S.It. jj zm Patentanmeldung D 44°/7

gebracht ist, können die erfindungsgemäß zu verwendenden .substituierten Oxazolidine auch mit Komplexbildnern, die im Hampshire-Test ein größeres Calciumcarbonat-Bindevermpgen als 230 mg je g Komplexbildner aufweisen, kombiniert werden.

Hierdurch ist gegebenenfalls eine weitere Wirkungssteigerung möglich. ' .

Es ist aus der deutschen Patentschrift 1, 148 7o6 bereits bekannt, das Umsetzungsprodukt äquimolarer Mengen Formaldehyd und Oxyäthylamin als Desinfektions- und Konservierungsmittel für Bohrölemulsionen zu benutzen. Bei dem dort genannten Reaktionsprodukt, das durch Umsetzung von Formaldehyd und Oxyäthylamin bei 6o° C erhalten wird, handelt es sich um ein s-Triazinderivat, nämlich um das 1, J5* 5-Tris-(/? -hydroxy-äthyl)-hexahydro-s-triazin und nicht um ein substituiertes Oxazolidin. Dieses Produkt weist neben seine'n guten desinfizierenden und konservierenden Eigenschaften so große Mängel auf, daß es für den praktischen Einsatz nur in Sonderfällen geeignet ist. Seine wäßrigen Lösungen sind thermisch instabil und ergeben beim Erwärmen starke Farbveränderungen. Diese Instabilität wird in Lösungen mit pH-Werten von 7 - Io noch ..erheblich gesteigert, so daß hierbei bereits bei Raumtemperatur starke Verfärbungen auftreten, die einen Einsatz in den meisten Reinigungsmitteln ausschließen. Demgegenüber sind die erfindungsgemäß zu verwendenden substituierten Oxazolidine sowhol bei längerer Erwärmung als auch bei pH-Werten zwischen 7 - Io völlig stabil und geben die Möglichkeit eines universellen Einsatzes.

Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung näher erläutern, ohne ihn jedoch hierauf zu beschränken.

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Henkel & CIe GmbH s.u. 4 «r p<nwt«m.id.,n,, ο 4497 Beispiele

In die Untersuchungen auf antimikrobiell Wirksamkeit* wurden nachstehend aufgeführte Produkte einbezogen. Die Herstellung erfolgte gemäß den Angaben im "Journal of the American Chemical Society" 67 (W5), Seite I515 - 1517, durch Erhitzen von Mischungen aus 1 Mol entsprechender Aldehyde mit 1 Mol des entsprechenden Aminoalkohole in benzolischer Lösung am Rückfluß. Nachdem die Wasserabscheidung beendet war, wurde das Benzol abdestilliert, und der verbliebene Rückstand konnte direkt für die Versuche eingesetzt werden.

A) 4,4-Dimethyl-l,>oxazolidin '

B) 2-Isopropyl-l,5-oxazolidin

C) 2-Phenyl-4,4Hiimethyl-l,;3-oxazolidin..

D) 2-Propyl-4-methyl-4-hydroxymethyl-l,5-oxazolidin

E) 2-Phenyl-4,4-dimethyl-5-propyl-l,;5-oxazolidin

F) 3-Isobutyl-l,3-oxazolidin

G) >Benzyl-4,4-dimethyl-l,2-oxazolidin

Die Hemmkonzentrationen der einzelnen Substanzen wurden mit Hilfe des sogenannten Plattentestes ermittelt. Dieser Test stellt eine abgewandelte Ausführungsform des in den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie unter den Methoden zur Vorprüfung solcher Mittel beschriebenen Verdünnungstestes zur Bestimmung der mikrobiostatischen Wirkung dar und laut sich mit Vorteil bei verschiedenen Prüfungen anstelle der dort angegebenen Verwendung flüssiger Nährböden einsetzen. Der Vorteil fester Nährböden liegt insbesondere bei Prüfungen der Wirksamkeit von Substanzen gegenüber Pilzen klar

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auf der Hand.

Die gewünschten Prufkonzentrationen werden durch taschen von abgemessenen Mengen der Substanzlösungen geeigneter Konzentrationen mit abgemessenen Mengen verflüssigten Bouillon- bzw. Bier-Würze-Agars in sterilen Petrischalen hergestellt. Es wurde stets Merck-Standard I Bouillonbzw. Würze-Agar verwendet. Die einpippetierten Mengen der Substanzlösungen betrugen o,l bis maximal 1 ml, das Gesamtvolumen in den Petrischalen nach dem Mischen mit dem Nährboden Io ml. Nach dem Erstarren des Nährbodens wurde die Oberfläche mit der Testkeimsuspension in Bouillon bzw. "V/ürze beimpft, welche, pro ml ca. Io Keime enthielt. Die Bebrütung erfolgte bei 37 C bzw. j5o°C im Brutschrank und dauerte 8 Tage. Anschließend wurde festgestellt, welche in den Nährboden eingearbeitete Substanzkonzentration das Wachstum der Keime gerade noch völlig unterbinden konnte. Dieser so ermittelte Wert wurde als Hemrnkonzentration bezeichnet. Die Untersuchungen wurden in folgenden KonzentrationsIntervallen durchgeführt:

5ooo ppm, 4ooo ppm, Jooo -ppm, 2ooo ppm, I500 ppm, looo ppm, 9oo ppm, 800 ppm, 700 ppm, 600 ppm, 500 ppm, 4oo ppm, 500 ppm,. 2oo ppm, loo ppm, 5o' ppm und Io ppm.

_^ —■ — j— j~ j _^_ ir JT J I 4.x " — A J. ---?

2oo ppm, loo ppm, 5o' ppm und Io ppm.

Bei diesem Plattentest wurden die in der nachstehenden Tabelle aufgeführten Herninkonzentrationen für die einzelnen Wirkstoffe ermittelt. . ■ ."

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Henkel & Cie GmbH

s.u.

zur Patentanmeldung D

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Als Testkeime dienten:

1.) Staphylococcus aureus

2.) Escherichia coli

3·) Pseudomonas aeruginosa . - ■

4.) Candida albicans

5·) Epidermophyton Kaufmann-Wolf

Zum Vergleich wurde als Substanz H eine Probe des, gemäß der deutschen Patentschrift 1 148 7οβ durch Umsetzung äqulmolarer Mengen Formaldehyd und Oxyäthylamin bei 6o° C gewonnenen 1,3*5-Tris-(/3-hydroxyäthyl)-hexahydro-s-triazins in den Test einbezogen.

Tabelle *

Hemmkonzentration im Plattentest in ppm

Substanz	Testkeirn	1	2	3	4	5
A	J5oo	5oo	5oo	800	2oo
B	4oo	500	600	800	2oo
C	4oo	700	700	1 000	3oo
D	5oo	600	7oo	800	2oo
E	5oo	.800	800	1 000	4oo
F	4oo	600	600	800	2oo"
G	4oo	800	800	1 000	4oo
H	3oo	5oo	600	700

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Die aufgefundenen Hemmkonzentrationen zeigen,, daß die erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen in ihrer antimikrobiellen Wirksamkeit dem. als sehr gutes antimikrQbielles Produkt bekannten Umsetzungsprodukt von Formaldehyd und Oxyäthylamin'kaum nachstehen. ,

Zum Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgemäßen Substanz hinsichtlich ihrer Beständigkeit wurden nachstehende StabilitatsprUfungen, wiederum im Vergleich zum l,3,5-Tr±s-(/Z -hydroxyäthyl)-hexahydro-s-triazin, durchgeführt. -

Von den Substanzen A, B wurden bei Raumtemperatur 45 wäßrige Lösungen hergestellt, die klar und farblos waren. Zum Vergleich diente eine farblose 45 $ige wäßrige Lösung eines frisch hergestellten 1,5,5-Tris- (β -hydroxyäthyl)-hexahydros-triazins (H). Die drei wäßrigen Lösungen wurden in verschlossenen Glasflaschen loo Stunden lang auf 6o C erwärmt. Hierbei blieben die Lösungen der beiden Substanzen A und B klar und farblos, während sich die Lösung^von H bereits nach 46 Stunden gelb färbte und-beim Ende des Versuchs eine gelbbraune Farbe angenommen hatte. ; . . -'

Im folgenden Versuch wurden 5 g der Substanz A in 5o ml Pufferlösung (Titrisol der Firma Merck, pH = 7) bei Raumtemperatur gelöst. Die erhaltene klare Lösung wies bei 2o° C einen pH-Wert von 7*3 auf. Nach 96-stündigem Erwärmen auf-6ο C in einer verschlossenen Glasflasche war keine Farbänderung feststellbar. .- '

Analog wurden 5S der Substanz H in 5° ^ffll Pufferlösung vom pH-Wert 7 gelöst und auf 6o° C erwärmt. Die Lösung war bereits

— 8 -

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nach 2o Stunden gelbbraun verfärbt.

Ferner wurde eine Lösung von 5 g der Substanz H in 50 ml Pufferlösung vom pH-Wert 7 während 6 Tagen bei Zimmertemperatur in einer verschlossenen Flasche aufbewahrt. Nach dieser Zeit war die Lösung gelbbraun verfärbt, während eine analog behandelte Lösung von 5 g der Substanz A ein völlig unverändertes Aussehen aufwies.

Den vorstehenden Versuchsergebnissen ist zu entnehmen, daß die erfindungsgemäß zu verwendenden Substanzen sich gegenüber dem bekannten Umsetzungsprodukt von Formaldehyd und Oxyäthylamin bei gleichfalls sehr guter antimikrobieller Wirksamkeit durch eine ungleich bessere Stabilität auszeichnen.

Nachstehend werden Zusammensetzungen für einige antimlkrobielle Mittel angegeben.

Desinfizierende Handwaschpaste

Natriumlaurylsulfat ■ 5o,ο Gew.-Tie,

Kpkosfettsäuremonoäthanolamid 5,0 "

Bimsstein fein gemahlen . 4o,o "

Nitrilotriessigsäure, Na-salz 2,ο "

Substanz A 4,ο "

Deodorant-Stift

Stearylalkohol 2-Octyldodecanol Kokosfettsäuremonoäthanolamid Stearinsäuremonoäthanolamid

lo,	O	Gew.-TIe.
lo.,	O	It
lo,	O	ti
15,	O	tt

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Henkel & Cie GmbH Seife 9 zur Potentanmeldung D 4^97

Carnaubawachs ,Paraffin 72° C Parfumöl 1,2-Propylenglykol Substanz B

Deodorant-Spray

2-Octyldodecanol Substanz P Parfüm Äthanol Treibgas

Antiseptisches Reinigungsmittel für Wäschereien Natrium-kokosfettalkoholsulfat , -

Natriumtripolyphosphat Natriumcarbonat Natriumsulfat Viasserglas Natriumcarboxymethy!cellulose Substanz A Wasser

Antiseptisches Shampoo

2,0	Gew.-Tie.
lo,o	ti
2,o	It
38,o	■ tt
3,o	It

12,p	Gew.-Tie
2,o	tt
Ι,ο	It
85,o	tt
loOiO	It

22,0	Gew.-Tie.
32,0	ti
9,0	Il
13,0	ti
■5,0	ti
1,0	Il
7,o	11
11 _	tt

Natriutnlauryläthersulfat 4o,o Gew.-TIe.

(27 - 2b /ο Waschaktivsubstanz) Kokosfettsäurediäthanolarnid Substanz D V/asser - " -

6,	0	It
4,	0	It
5o,	0	Il

- Io -

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Henkel & CTG GmbH S.It. 1θ iur Patentanmoldune D 4497

Schaumbad

• Natriumlauryläther sulfat (27 - 28 /ο WAS) 7o,o Gew.-TIe Kokosfettsäurediäthanolamid 5,0 · "

Substanz G 2, ο "

Wasser "

Antimikrobielle Seife

Bei der Herstellung einer Toiletteseife aus eineiri Gemisch von 60 "ρ Kokosfettsäure und 4o Jo Talgfettsäure arbeitet man in der Schneckenpresse zusammen mit dem Farbstoff und dem Parfüm solche Mengen der Substanz A ein, daß die fertige Seife 3 Gew.-^ davon enthält. Die Wirkung der antimikrbbieIlen Substanz wird noch gesteigert, wenn man außerdem soviel eines Komplexbildners wie NTA, EDTA oder EHDP einarbeitet, daß deren Anteil in der Seife 8 Gew.-/S ausmacht.

Antimikrobielles Feinwaschmittel

30,0	Gew.-TIe
2,0	M \
8,0	tt
30,0	11
1,0	ti
4,0	H
25,0	ti

Dodecylbenzolsulfonat

Toluolsulfonat

Natrlurnkokosfettalkoholsulfat

Natriumsulfat

Natriumcarbonxymethylcellulose

Substanz C

Wasser

Neben dem Einsatz in Reinigungsmitteln zur Erzielung einer antimikrobiellen-Wirksamkeit des Produktes können die erfindungsgemäßen Substanzen zur Konservierung von Kosmetika, Stärkekleistern, Leimen, Dispersionsfarben, Schneid- und Bohrölen und dgl. verwendet werden, wie z.B. in nachstehenden

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Henkel & de GmbH S«lt· 11 iur Patentanmeldung D 4^97

Produkten. Für diesen Verwendungszweck ist im Allgemeinen ein Zusatz von o,l - 2 Gew.-^, bezogen auf das zu konservierende Produkt ausreichend.

Tagescreme und Lotion

ölsäuredecylester Ιο,ο Gew.-Tie.

Pflanzenöl . ' ' Ιο,ο- . "

Glycerin 28° Be 5/ο "

Kolloiddisperses Gemisch aus 9° Teilen

Ci<. -,o-Alkohol und Io Teilen Natriumlauryl-

sÜfaS - · 15,o "

Substanz A ' * l,o .."

Wasser 59,ο "

Emulsionsshampoo

Natriumlaurylsulfat (9o % WAS) Kokosfettsäurediäthanolamid Äthylenglykolstearat Natriumchlorid Substanz D Wasser

Shampoo mit Eigelb . ·

Ιο, ο	Gew.-TIe
3,o	II
2,o	It
l,o	It
o,5	It
83,5	tt

C₁₂_₁g-Fettalkoholsulfatgemisch (4o % WAS) 45,ο Gew.-Tie. Eigelb flüssig technisch . 2, ο "

Natriumchlorid . . ο, J> "

Substanz B - 1,5 "

Wasser 51,2 "

Weitere Verwendung können die erfindungsgemäßen substituierten Oxazolidine als antimikrobielle Substanz in Chemischreinigungsflotten auf Basis von organischen Lösungsmitteln mit einem

- 12 -

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Henkel & Cie GmbH StH* 12«>rP<il»ntanm.ldune D 4497

geringen Wassergehalt finden. Dabei werden die Substanzen A-G den Reinigungsflotten in einer Konzentration von 1 - Io g/l zugesetzt. Die Reinigungsverstärker auf Basis anionaktiver und nichtionogener grenzflächenaktiver Verbindungen werden den Reinigungsflotten üblicherweise in Form von Konzentraten zugesetzt, die neben der grenzflächenaktiven Verbindung Lösungsmittel, wie chlorierte Kohlenwasserstoffe oder Mineralöl, sowie gegebenenfalls Lösungsvermittler, wie z.B. Isopropanol und Wasser enthalten. Die substituierten Oxazolidine können in diese Konzentrate eingearbeitet und gemeinsam mit dem Reinigungsverstärker· dosiert werden. Bei der Chemischreinigung wird den Reinigungsflotten soviel Wasser zugesetzt, daß während des ReinigungsVorganges die relative Feuchtigkeit im Dampfraum über der Flotte mindestens Yo % beträgt.

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Claims (2)

Henkel & CIe GmbH ■ St»· Ij5 i«r Pt.tantanm»ldune D 4497 Patentansprüche

1.) Verwendung von substituierten Oxazolidinen der allgemeinen Formel

r- — CH *- C — R-,

0 N -

CH

in der R. Wasserstoff, einen CH,-, C₀Hr--, C-Mr₇-,
(C₂H )₂CH-, ^4^9-teCH-"oder Phenylrest, R_g Wasserstoff, einen
CH,-, C₂^H_n-, (²ci,)₂CHCH₂-, (C₂H₅)pCHCHg-, Phenyl- oder Benzylrest, R und Rj, Wasserstoff, einen CH-,-, ^cp^H5~ ^oder Hydroxymethylrest und R₅ Wasserstoff, einen CH,-, C₂H₅-, C₇H₁₇-, (CHX)₂CH- oder
Phenylrest darstellen können, wobei jedoch in keinem Fall alle Substituenten R, - R₅ gleichzeitig Wasserstoff sein können,
als antimikrobielle Substanzen.

2.) Verwendung von substituierten Oxazolidinen nach Anspruch 1 zur Herstellung antimikrobieller" Mittel in einer Menge von
o,l bis Io Gew.-/ö, vorzugsweise 0,5 bis 5 Gew.-^, bezogen auf
das gesamte antimikrobielle Mittel.

3·) Verwendung von substituierten Oxazolidinen nach Anspruch 1 zur Konservierung in einer Menge von o,l bis 2 Gew.-/o, bezogen auf das gesamte zu konservierende Produkt.

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