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Antimikrobielle Mittel Gegenstand der Erfindung sind antimikrobielle
Mittel mit einem Gehalt an einem synergistisch wirkenden Gemisch aus Kondensationsprodukten
des Formaldehyds mit verschiedenen niederen aliphatischen Aminoalkoholen.
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Die Verwendung von Kondensationsprodukten aus Formaldehyd mit niederen
aliphatischen Aminoalkoholen als antimikrobielle Substanzen ist allgemein bekannt.
Eines der vom wirtschaftlichen Standpunkt als auch von seiner Wirkung her gesehen
interessantesten Produkte dieser Desinfektionsmittelgruppe ist das Kondensationsprodukt
aus 1 Mol Formaldehyd und 1 Mol 2-Aminoäthanol. Diesem Produkt haften aber, insbesondere
wenn es aus nicht destilliertem 2-Aminoäthanol als Kondensationspartner hergestellt
wird, erhebliche Mängel an. Seine Eigenfärbung und sein Geruch lassen seine Anwendung
in vielen antimikrobiellen Kompositionen nicht in der für eine ausreichende Wirkung
erforderlichen Konzentration zu. Daher ist eine durch synergistische Wirkungssteigerung
bedingte Verbesserung der antimikrobiellen Wirksamkeit des Kondensationsproduktes
aus Formaldehyd und 2-Aminoäthanol von grosseT' technischer Bedeutung.
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Es wurde überraschenderweise gefunden, dass man die vorstehend geschilderten
Nachteile vermeiden kann und eine verbesserte Wirksamkeit erhält, wenn man antimikrobielle
Mittel mit einem Gehalt an einem synergistisch wirkenden Gemisch aus Kondensationsprodukten
des Formaldehyds mit a) 2-Aminoäthanol und b) Aminopropanolen im Molverhältnis Formaldehyd
zu Aminoalkohol wie 1:1 verwendet.
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Als besonders geeignet ha-ben sich antimikrobielle Mittel mit einem
synergistisch wirkenden Gemisch aus Kondensationsprodukten des Formaldehyds mit
a) 2-Aminoä.thanol und b) l-Amino-2-propanol im Molverhältnis Formaldehyd zu Aminoalkohol
wie 1:1 erwiesen. In ihnen lässt sich der Anteil an Kondensationsprodukten aus 1
Mol Formaldehyd und 1 Mol 2-Aminoäthanol im synergistischen Wirkstoffgemisch und
die Konzentration des synergistischen Wirkstoffgemisches besonders weit herabsetzen,
ohne das eine ungünstige Beeinflussung der Wirksamkeit eintritt.
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Dieses Ergebnis war um so überraschender, als sich durch Verwendung
anderer üblicher Desinfektionsmittel> unter ihnen auch anderer bekannter Kondensationsprodukte
von Aldehyden mit Aminoalkoholen al-s Mischungskomponenten, keine Gemische mit synergistischer
Wirksamkeit erhalten liessen und so keine Herabsetzung der Konzentration an Kondensationsprodukten
aus 1 Mol Formaldehyd und 1 Mol 2-Aminoäthanol im antimikrobiellen Mittel möglich
war.
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Vielmehr kam es bei Kombinationen von Kondensationsprodukten aus 1
Mol Formaldehyd mit 1 Mol 2-Aminoäthanol und anderen Pesinfektionsmitteln häufig
zu Wirksamkeitseinbussen.
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Das Gewichtsverhäitnis von Kondensationsprodukten aus 1 Mol Formaldehyd
mit 1 Mol 2-Aminoäthanolzu denKondensationsprodukten
aus 1 Mol Formaldehyd
mit 1 Mol Aminopropanolen, insbesondere 1 Mol 1-Amino-Z-propanol, bewegt sich in
dem synergistischen Wirkstoffgemisch von 2:1 bis 1:4.
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Zur Verwendung in antimikrobiellen Mitteln können die erfindungsgemässen
Wirkstoffkombinationen in flüssige, pastöse oder feste Zubereitungen eingearbeitet
werden, wie z.B.
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wässrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen in organischen
Lösungsmitteln oder Ölen, Salben, Cremes, Stifte-, Puder, Seifen, Zahnpasten, Mundwässer,
die als Reinigungsmittel, allgemeine und spezielle Mautpflegemittel und sonstige
kosmetische Präparate eingesetzt werden können. Aber auch in antimikrobiellen Reinigungs-,
Desinfektions- und Konservierungsmitteln für Textilien, Fussböden, Krankenhauseinrichtungen
und -instrumente, gewerbliche Betriebe wie Molkereien, Brauereien und Wäschereien
sowie zur Konservierung von technischen Produkten können die erfindungsgemässen
Wirkstoffkombinationen mit Vorteil Verwendung finden. Der Gehalt der antimikrobiellen
Mittel an den erfindungsgemässen Wirkstoffkombinationen beträgt 0,1 - 10 Gewichtsprozent,
vorzugsweise 0,5 - 5 Gewichtsprozent.
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In Präparationen, in denen ein Zusatz von Komplexbildnern angebracht
ist, kann die erfindungsgemässe Kombination auch mit Komplexbildnern, die im Hampshire-Test
ein grösseres Calciumcarbonat-Bindevermögen als 230 mg Je g Komplexbildner aufweisen,
kombiniert werden. Hierdurch ist gegebenenfalls eine weitere Wirkungssteigerung
möglich.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung naher
erläutern, ohne ihn jedoch hierauf zu beschränken.
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In die Untersuchungen auf antimikrobielle Wirksamkeit wurden nachstehend
aufgeführte Produkte einbezogen.
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A Kondensationsprodukt aus 1 Mol Formaldehyd + 1 Mol 2-Aminoäthanol
B Kondensationsprodukt aus 1 Mol Formaldehyd + 1 Mol 1-Amino-2-propanol C Kondensationsprodukt
aus 1 ol Formaldehyd + 1 Mol l-Amino-3-propanol D Kondensationsprodukt aus 1 Mol
Formaldehyd + 1 Mol 2-Amino-2-methyl-1 -propanol E Kondensationsprodukt aus 1 Mol
Formaldehyd + 1 Mol 2 [(2-Aminoäthyl)-amino]-äthanol F Kondensationsprodukt aus
1 Mol Formaldehyd + 1 Mol Glyoxal + 3 Mol 2-Aminoäthanol G Kondensationsprodukt
aus 1 Mol. Formaldehyd + 1 Mol Glutaraldehyd + 3 Mol 2-Aminoäthanol Ausser diesen
vorstehend genannten Kondensationsprodukten aus Aldehyden mit Aminoalkoholen wurden
noch nachfolgende andersartige Desinfektions- und Konservierungsmittcl in Kombinationsversuchen
eingesetzt.
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H Xylenol I Natriumpentachlorphenolat K 8-Oxychinolin
L
Hexachlorophen M Parahydroxybenzoesäurepropylester N Natriumbenzoat.
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O Natriumfluorid Die Herstellung der in den erfindungsgemässen Kombinationen
als. antimikrobielle Substanzen verwendeten Verbindungen kann nach allgemein bekannten
Verfahren erfolgen. So wurden zur Darstellung des Kondensationsproduktes aus Formaldehyd
und 2-Aminoäthanol (Produkt A) zu 81,2 g 37 gewichtsprozentiger Formaldehydlösung
(1 Mol Formaldehyd) unter Rühren und Kühlen 61,1 g 2-Aminoäthanol (1Mol) gegeben.
Die Zugabe erfolgte dabei so langsam, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches
60°C nicht überstieg. Anschliessend wurde noch eine Stunde weitergerührt. Es wurde
eine 52,7 gewichtsprozentige Lösung des Produktes A erhalten. Das reine Kondensationsprodukt
wurde durch fraktionierte Destillation aus dem Reaktionsgemisch gewonnen. Es ging
bei 74 -76°C unter einem Druck von 0,01 Torr Uber und besass einen Brechungsindex
von nD20 1,5156. Für die Verwendung in antimikrobiellen Mitteln ist jedoch vielfach
bereits die erhaltene wässrige Lösung der Substanz geeignet.
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Zur Herstellung des Kondensationsproduktes aus Formaldehyd und 1-Amino-2-propanol
(Produkt B) wurden zu 81,2 g 37 gewichtsprozentiger Formaldehydlösung (1 Mol Formaldehyd)
unter Rühren und Kühlen 75,1 g 1-Amino-2-propanol (1 Mol) gegeben. Es wurde darauf
geachtet, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 60°C nicht überstieg. Anschliessend
wurdc noch eine Stunde weitergerUhrt. Es fiel eine 55,7%ige
wässrige
Lösung des Produktes B an, die bereits als solcbe für die Verwendung in antimikrobiellen
Mitteln vielfach geeignet ist. Aus der wässrigen Lösung wurde das Kondensationsprodukt
durch fraktionierte Destillation gewonnen.
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Es besass die Konstanten Kp o 01 66-680c, nD20 1,4940.
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In analoger Weise wurden die Produkte C, D, E, F und G durch Kondensation
der entsprechenden Aldehyde und Aminoalkohole hergestellt. Auf eine Isolierung der
einzelnen Produkte als Festkörper wurde in diesen Fällen verzichtet, sondern es
wurden deren 50%ige wässrige Lösungen für die mikrobiologischen Untersuchungen eingesetzt.
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Für die Herstellung der erfindungsgemässen Kombinationen ist es aber
nicht erforderlich, die einzelnen Kombinationspartner, d.h. die Kondensationsprodukte
aus Formaidehyd mit a) 2-Aminoäthanol und. b) Aminopropanolen gesondert herzustellen
und anschliessend in dem gewünschten Gewichtsverhältnis zu mischen, sondern man
kann ein Gemisch der den Kondensationsprodukten zugrunde liegenden Aminoalkohole
in dem gewUnschten Gewichtsverhältnis herstellen und anschliessend dieses Gemisch
mit der entsprechenden Menge Formaldehyd umsetzen.
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So wurde beispielsweise ein Gemisch aus 61,1 g 2-Aminoathe nol (1
Mol), 37>5 g 1-Amino-2-propanol (0,5 Mol) und 12,9 ml.
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Wasser mit einer derartigen Geschwindigkeit zu einer gerührten Vorlage
von 121,7 g 37%iger Formaldehydlösung (1,5 Mol Formaldehyd) gegeben, dass die Reaktionstemperatur
60°C
nicht überschritt. Anschliessend wurde noch eine Stunde bei
500C nachgerührt. Es wurde eine 50%ige Wirkstofflösung erhalten, die die gleichen
günstigen mikrobiologischen Ergebnisse lieferte wie 50%ige Wirkstofflösungen, die
entweder durch Auf lösen der vorher gesondert hergestellten und isolierten Produkte
A-und B bzw. durchMischen der bei gesonderter Herstellung der Produkte A und B erhaltenen
wässrigen Lösungen im Molverhältnis 2:1 erhalten worden waren.
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Die Herstellung der erfindungsgemässen Wirkstoffgemische durch Reaktion
von Formaldehyd mit den gewünschten Amingemischen ist natürlich besonders wirtschaftlich,
vor allem dann, wenn gleich die erhaltenen Wirkstoff lösungen zum Einsatz gelangen
und auf eine Isolierung der Produkte verzichtet wird.
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Die Hemmkonzentrationen der einzelnen antimikrobiellen Wirkstoffe
A - 0 wurden mit Hilfe des sogenannten Plattentestes ermittelt. Dieser Test stellt
eine abgewandelte Ausführungsform des in den Richtlinien für die Prüfung chemischer
Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie unter
den Methoden zur Vorprüfung solcher Mittel beschriebenen Verdunnungstestes zur Bestimmung
der mikrobiostatischen Wirkung dar und lässt sich mit Vorteil bei verschiedenen
Prüfungen anstelle der dort an£egebenen Verwendung flüssiger Nährböden einsetzen.
Der Vorteil fester Nährboden liegt insbesondere bei Prüfungen der Wirksamkeit von
Substanzen gegenüber Pilzen klar auf der Hand.
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Die gewünschten Prüfkonzentrationen werden durch Mischen von abgemessenen
Mengen der Substanzlösungen geeigneter Konzentrationen mit abgemessenen Mengen verflüssigten
Bouillon- bzw. Bier-Würze-Agars in sterilen Petrischalen hergestellt. Es wurde stets
Merck-Standard I Bouillon-bzw. Würze-Agar verwendet. Die einpippetierten Mengen
der Substanzlösungen betrugen 0,1 bis maximal 1 ml, das Gesamtvolumen in den Petrischalen
nach dem Mischen mit dem Nährboden 10 ml. Nach dem Erstarren des Nährbodens wurde
die Oberfläche mit der Testkeimsuspension in Bouillon bzw.
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Würze beimpft, welche pro ml. ca. 108 Keime enthielt. Die Bebrütung
erfolgte bei 37 0C bzw. 30 0C im Brutschrank und dauerte 8 Tage. Anschliessend wurde
festgestellt, welche in den Nährboden eingearbeitete Substanzkonzentration das Wachstum
der Keime gerade noch völlig unterbinden konnte.
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Dieser so ermittelte Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet.
Die Untersuchungen wurden in folgenden Konzentrationsintervallen durchgeführt: 5000
ppm, 4000 ppm, 3000 ppm, 2000 ppm, 1500 ppm, 1000 ppm, 900 ppm, 800 ppm, 700 ppm,
600 ppm, 500 ppm, 400 ppm, 300 ppm, 200 ppm, 100 ppm, 50 ppm und 10 ppm.
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Bei diesem Plattentest wurden die in den nachstehenden Tabellen aufgeführten
Hemmkonzentrationen für die einzelnen Wirkstoffe sowie deren Kombinationen ermittelt.
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Zur Vereinfachung der labormässigen Durchführung wurden von allen
verwendeten Produkten 50%ige Wirkstofflösungen hergestellt und die in den Tabellen
angegebenen ppm-Werte beziehen sich auf diese Lösungen, so dass die ppm-Werte für
die reinen Substanzen nur die Hälfte dieser Tabellenwerte betragen.
Für
die Prüfung der erfindungsgemässen Kombinationen wurden Mischungen dieser 50%igen
Wirkstoff lösungen in den gewünschten Mischungsverhältnissen hergestellt und als
vorgegebene Mischung zugesetzt.
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Tabelle I
Substanz Hemmkonzentration Verhältnis der |
in m Kombinations artner |
A 800 |
B 900 |
A + B 500 (250 A + 250 B) A : B = 1 : 1 |
A + B 500 (166 A + 334 B) A : B = 1 : 2 |
A + B 600 (150 A + 450 B) A : B = 1 : 3 |
A + B 700 (140 A + 560 B) A : B = 1 : 4 |
C 700 |
A + C 600 (300 A + 300 C) A : C = 1 : 1 |
A + C 700 (175 A + 525 C) A : C = 1 : 3 |
D 900 |
A + D 700 (350 A + 350 D) A : D = 1 : 1 |
A + D 700 (175 A +- 525 D) A : D = 1 : 3 |
Als Testkeim diente Staphylococcus aureu's
Tabelle II
Substanz Hemmkonzentration Verhältnis der |
in ppm Kombinationspartner |
A 900 |
B 900 |
A + B 700 (350 A + 350 B) A : B = 1 : 1 |
A + B 700 (233 A : 467 B) A : B = 1 : 2 |
A + B 800 (200 A : 600 B) A : B = 1 : 3' |
A + B 800 (160 A : 640 B) A : B = 1 : 4 |
A + B 800 (467A : 233 B) A ; B = 2 : 1 |
-Als Testkeim diente Escherichia coli Tabelle III
Substanz Hemmkonzentration j Verhältnis der |
in ppm |
A 900 |
B 1000 |
A + B 800 (400 A + 400 B) A : B = 1 :@ 1 |
A + B 700 (233 A + 467 B) A : B = 1 : 2 |
A + B 800 (200 A + 600 B) A : B = 1 : 3 |
A + B 900 (180 A + 720 B) A : B = 1 : 4 |
A + B 900 (600 A + 300 B) A : B = 2 : 1 |
Als Testkeim diente Pseudomonas aeruginosa
Tabelle IV
iSubstanz Hemmkonzentration Verhältnis der |
in ppm Kombinationspartner |
A 1500 |
B 1500 |
A + B 1000 (500 A + 500 B) |
A + B 900 (300 A + 600 B) |
A + B 1000 ( 250A + 750 B) A : B = 1 : 3 |
A + B 1500 (300 A +1200 B) A : B = 1 : 4 |
A + B 1500 (lOOOA + 500 B) A : B = 2 : 1 |
Als Testkeim diente Aspergillus niger Tabelle V
A 800 |
E 1000 |
A + E 500 A + 1000 E (1500. Gemisch) |
F 3000 |
A + F 500 A + 3000 F (3500 Gemisch) |
G 4000 |
A + G 500 A + 4000 G (4500 Gemisch) |
H 500 |
A + H 500 A + 400 H (900 Gemisch) |
I 50 |
A + 1. 1000 A + 50 I (1050 Gemisch) |
Tabelle V (Fortsetz.)
Substanz Hemmlconzentration in ppm |
K 50 |
A + K 800 A + 40 K (840 Gemisch) |
L 19 |
A + L 800 A + 10 L (810 Gemisch) |
M 1500 |
A + M 600 A + 1500 M (2100 Gemisch) |
N 2000 |
A + N 500 A + 2000 N (2500 Gemisch) |
0 2000 |
A + 0 500 A + 2000 0 (2500 Gemisch) |
Als Testkeim diente Staphylococcus aureus tin Vergleich der vorstehenden Tabellen
macht deutlich, dass allein Kombinationen der Produkte B - D mit dem Produkt A synergistische
Wirksamkeit aufweisen. Dies trifft in besonderem Masse auf die Kombination der Produkte
A + B zu, mit der sich erhebliche Senkungen des Gehaltes an Produkt A im Wirkstoffgemisch
und deutliche Verminderungen der Wirkstoffkombination im antimikrobiellen Mittel
ohne Verringerung der Wirksamkeit vornehmen lassen.
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Nachstehend werden Zusammensetzungen für einige ant imikrobi -elle
Mittel angegeben.
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Antimikrobieller Puder Produkt A 0,3 Gew.Tle.
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B 0,6 Talcum venet. ad 100,0 Antimikrobielle Salbe Produkt A 0,35
Gew.Tle.
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B 0,65 " Vaseline alba ad 100,0 " Produkt A 0,5 " " B 0,5 Ölsäuredecylester
15,0 Kolloiddisperses Gemisch aus 90 Tln.
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C16-C18 Alkohol und 10 Tln. Natrium-C16-C18-alkoholsulfat 24,0 Wasser
60,0 Produkt A 0,35 " " B 0,65 " Polyäthylenglykol 300 + Polyäthylenglykol 1500
1:1 ad 100,0 Desinfizierende Handwaschpaste Natriumlaurylsulfat 50,0 Gew.Tle.
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Kokosfettsäuremonoäthanolamid 3,0 " Bimsstein fein gemahlen 41,0 "
Nitrilotriessigsäure, Na-Salz 2,0 " Produkt A 2,5 " " B 1,5 "
Desodorant-Stift
Stearylalkohol 10,0 Gew.Tle.
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2-Octyldodecanol 10,0 Kokosfettsäuremonoäthanolamid 10,0 " Stearinsäuremonoäthanolamid
15,0 Carnaubawachs 2,0 Paraffin 7200 10,0 Parfümöl 2,0 " 1,2-Propylenglykol 38,0
" Produkt A 2,0 " " B 1,0 " Desodorant-Spray 2-Octyldodecanol 12,0 Gew.Tle.
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Produkt A 1,1 " " B 0,6 " Parfüm 1,0 " Äthanol 87,0 lt Treibgas 100,0
" Antiseptisches Reinigungsmittel für Wäschereien Natrium-kokosfettalkoholsulfat
22,0 Gew.Tle.
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Natriumtripolyphosphat 34,0 " Natriumcarbonat 9,0 " Natriumsulfat
13,0 " Wasserglas 5,0 " Natriumcarboxymethylcellulose 1,0 " Produkt A 3,0 " " B
2,0 " Wasser 11,0 "
Antiseptischer Shampoo Latriumlauryläthersulfat
(27-28% Waschaktivsubstanz) 40,0 Gew.Tle.
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Kokosfettsäurediäthanolamid 6,0 " Produkt A 2,0 " B B 2,0 " Wasser.
50,0 Der mit den erfindungsgemässen Mitteln erzielbare Vorteil besteht darin, dass
es möglich ist, die Konzentration an desinfizierender Substanz im antimikrobiellen
Mittel beträchtlich zu senken, ohne dass dessen keimtötende Wirkung verringert wird.
Dies ist in all den Fällen von besonderer Bedeutung3 wenn durch höhere Konzentrationen
der desinfizierenden Substanz schädliche oder unangenehme Nebenwirkungen ausgelöst
werden.