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Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von 2-Hydroxy-diphenyläthern
zur Steigerung der antimikrobiellen Wirksamkeit phenolischer Desinfektionsmittel
und quartärer Ammoniumverbindungen sowie solche bakterizide Verbindungen enthaltender
Kompositionen.
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Phenolische Verbindungen und quartäre Ammoniumverbindungen finden
auf Grund ihrer guten Desinfektionskraft vielseitige Anwendung in antimikrobiellen
Zubereitungen der verschiedensten Art.
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Neben vielen vorteilhaften Eigenschaften weisen sie für manche Verwendungszwecke
jedoch auch Nachteile, wie unangenehmen Geruch, Verfärbung der damit zubereiteten
Mittel, ungenügende Hautverträglichkeit u. a., auf, die einen Einsatz in der erforderlichen
Menge zur Entfaltung der vollen antimikrobiellen Wirkung nicht immer angezeigt sein
lassen.
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So ergibt sich oftmals die Notwendigkeit, die Konzentration des Bakterizids
zu verringern, wobei jedoch die Wirksamkeit des antimikrobiellen Mittels nicht leiden
soll. Vielfach geht auch durch die Einwirkung
der anderen Komponenten einer antimikrobiellen
Zubereitung die Wirksamkeit des Bakterizids zurück, so daß zur Erreichung einer
befriedigenden Wirkung größere Mengen der phenolischen Verbindung oder quartärenAmmoniumverbindung
erforderlich würden.
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Diese Konzentrationssteigerung an den genannten Bakteriziden läßt
sich aber nicht immer ohne anderweitige Nachteile durchführen.
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Der vorliegenden Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, Produkte
aufzufinden, welche die Wirksamkeit antimikrobieller Mittel auf Basis phenolischer
Desinfektionsmittel und quartärer Ammoniumverbindungen derart zu steigern vermögen,
daß ein Bruchteil der bisherigen Einsatzmenge dieser Verbindungen für eine befriedigende
Wirkung ausreicht bzw. daß die Einsatzmenge bei ungünstiger Beeinflussung der Wirksamkeit
durch die anderen Komponenten des Mittels nicht erhöht zu werden braucht.
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Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man 2-Hydroxy-diphenyläther
der allgemeinen Formel
in der R1 bis R8 Wasserstoff, Chlor oder Brom und außerdem R1 auch eine Hydroxylgruppe,
R2 und R6 eine Cyangruppe, R3 und R6 eine Carbomethoxy-oder Carboxylgruppe und R8
ein tertiärer Butylrest sein können, als Potenzierungsmittel in solchen antimikrobiellen
Mitteln, die eine bakterizide phenolische Verbindung oder quartäre Ammoniumverbindung
enthalten, verwendet.
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Die verwendeten 2-Hydroxy-diphenyläther stellen selbst wirksame Desinfektionsmittel
dar, vermögen darüber hinaus aber bereits in geringen Konzentrationen die antimikrobielle
Aktivität phenolischer Desinfektionsmittel oder quartärer Ammoniumverbindungen sehr
wesentlich zu steigern. Weiterhin verleihen sie den damit zubereiteten antimikrobiellen
Kompositionen gegebenenfalls eine bessere Substantivität, als Bakterizide auf alleiniger
Basis phenolischer Desinfektionsmittel oder quartärer Ammoniumverbindungen aufweisen.
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Als Potenzierungsmittel für phenolische Desinfektionsmittel und quartäre
Ammoniumverbindungen sind grundsätzlich alle 2-Hydroxy-diphenyläther geeignet, die
der genannten allgemeinen Formel entsprechen. Bevorzugt lassen sich jedoch chlor-,
bromundZoder cyansubstituierte 2-Hydroxy-3-tert.-butyldiphenyläther einsetzen. Unter
diesen zeigen wiederum die chlor- und/oder bromsubstituierten 2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5-cyan-diphenyläther
die beste Eignung, da sich mit ihrer Hilfe antimikrobielle Kompositionen mit besonders
hoher Wirksamkeit, d. h. mit gegebenenfalls besonders niedrigen Bakterizidkonzentrationen
bei befriedigender Wirksamkeit herstellen lassen.
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2-Hydroxy-diphenyläther der genannten allgemeinen Formel, die als
Potenzierungsmittel in Frage kommen, sind z. B. 2-Hydroxy-diphenyläther, 2-Hydroxy-4,4'
-dichlor- diphenyläther, 2 2-Hydroxy-2',4,4' - trichlor - diphenyläther, 2 - Hydroxy
-4,4' - dibrom-diphenyläther, 2,2'- Dihydroxy-diphenyläther,
2,2' - dihydroxy - dichlor
- diphenyläther, 2,2' - Dihydroxy-5,5'-dibrom-diphenyläther, 2,2'-Dihydroxy-3,3',5,5'
- tetrabrom - diphenyläther, ?-Hydroxy-3 - tert. - butyl - 5 - carbomethoxy - 2',4',6'
4', 6'-trichlor-diphenyläther, 2- Hydroxy-3-tert.-butyl-5-carbomethoxy - 2',4',5'
- trichlor - diphenyläther, 2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5-carbomethoxy-2',3',4',5',6'-pentachlordiphenyläther,
2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5,4'-dicarbomethoxy - 2',6' - dibrom - diphenyläther, ?-Hydroxy-3-tert,-butyl-5-carboxy-2',4',6'-trichlor-diphenyläther
sowie dessen Natriumsalz, 2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5 - carboxy - 2',4',5' - trichlor
- diphenyläther sowie dessen Natriumsalz, 3-Hydroxy-3-tert. -butyl-5-carboxy- ?',
2',3',4',5',6' - pentachlor - diphenyläther, 7-Hydroxy-3-tert.-butyl-5,4"-dicarboxy-3
diphenyläther, 7- Hydroxy-3-tert.-butyI-5-cyan-2',4',5'-trichler-diphenyläther,
2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5-cyan-2',4',6'-trichlor-diphenyläther, 2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5-cyan-2',3',4',5',6'-pentachlordiphenyläther,
3-Hydroxy-3-tert. -butgrl-5-cyan-2',4',6'- - tribrom - diphenyläther, 2- Hydroxy
- 3 - tert.-butyl-5-cyan-2,'4',6'-trichlor-3',5'-dibrom-diphenyläther, 2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5,
4'-dicyan-2', 6'-dibrom-diphenyläther.
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Die erfindungsgemäßen Potenzierungsmittel können in Verbindung mit
allen antimikiobiell wirksamen phenolischen Verbindungen und quartären Ammoniumverbindungen
eingesetzt werden, um die Aktivität dieser oder der mit diesen zubereiteten Kompositionen
zu steigern.
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Als brauchbare Bakterizide vom phenolischen Typ sind zu nennen: Phenol,
Kresol, Xylenol, p-Chlorphenol, o-Chlorphenol, p-Bromphenol, p-Chlorm-kresol, 3,5-
Dimethyl-p-chlorphenol, o-Benzylp - chlorphenol, 2 46- Trichlorphenol, Pentachlorphenol,
Natriumpentachlorphenolat, Natriumo-phenylphenolat, Resorcin, Methylresorcin, Phenylresorcin,
Benzylresorcin, p-Chlorbenzylresorcin,
4-n-Octylpyrogallol, Benzylpyrogallol,
2,2' - Methylen-bis-(4-chlorphenol), 2,2'- Methylen-bis-(3'4,6-trichlorphenol),
2,2'-Methylen-bi.(4-chlor-3,5-xylenol), o - Hydroxybenzcesäure, m - Hydroxybenzoesäure,
Propyl-p-hydroxybenzoat, Dibrom-, Dichlor-, Trichlor-, Tribromsalicylanilid, Trifiuormethylhalogensalicylanilid,
m-Nitrophenol, p-Nitrophenol o-Nitrophenol, 2.5 - Dinitrophenol, 26 - Trinitrophenl.
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3 - Nitro - 4 - hydroxybenzoesäure, p - Aminophenol 2,4-Diaminophenol,
Bis-(p-hydroxyphenyl)-methylen, 2,2' - Dihdroxy - 3,5,6,3',5',6' - hexachlordiphenylmethan,
a-Naphthol, IS-Naphthol, Tetrabromnaphthol, 8 - Oxychinolin, Phenyl- Quecksilber-8-
Oxychinolin.
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Geeignete quartäre Ammoniumverbindungen sind kationische oberflächenaktive
Verbindungen, bei denen ein Substituent am quartären Stickstoffatom hydrophob ist,
d. h. eine Kettenlänge von C8 bis C, 8 aufweist, wie beispielsweise Dimethyl-dodecyl-benzylammoniumchlorid,
Diäthyl - dodecyl - benzyl - ammoniumchlorid, Dichlorbenzyl-dimethyl-alkyl-ammoniumchlorid,
dimethyl-octadecylammoniumchlorid, Dimethyl-didecyl -ammoniumchlorid, Dimethyl -
didodecyl - ammoniumchlorid; Trimethyl- tetradecyl- ammoniumchlorid, Methyldiäthyl
- decyloxyäthyl - ammoniumbromid, N-Trimethyl-N-chlor- N' -benzyl- N' -dodecyl-
glycinamid, Cetylpyridiniumchlorid, 2-Tridecylpyridiniumsulfat, I-Hexadecylpyridiniumchlorid,
2-Dodecylisochinoliniumbromid, 2-0ctyl-I-(7- hydroxyäthyl)-imidazoliniumchlorid,
6 - Dodecyloxybenzylchinoliniumchlorid, Benzyldecylpiperidiniumchlorid.
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Die Herstellung der als Potenzierungsmittel verwendeten 2-Hydroxy-diphenyläther
kann nach allgemein bekannten Verfahren erfolgen. So kann man beispielsweise in
2',4,4'-Stellung durch Chlor oder Brom substituierte 2-Hydroxy-diphenyiäther erhalten,
wenn man entsprechend substituierte o-Amino-diphenyläther in ein Diazoniumsalz überführt
und dieses mit Wasser oder verdünnter Schwefelsäure verkocht.
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Durch Chlor oder Brom substituierte 2,2'-Dihydroxydipllenyläther lassen
sich durch Chlorierung oder Bromierung des unsubstituierten 9'-Dihydroxy-diphenyläthers
nach allgemein bekannten Verfahren herstellen. Durch Chlor und/oder Brom substituierte
2-Hydroxy-3-tert,-butyl-5-cyan-diphenyläther lassen sich nach bekannten Verfahren
durch Umsetzung von 4-Cyan-2,6-di-tert.-butyl-phenoxyl mit sterisch wenig gehinderten
Polyhalogenphenoxylen in guten Ausbeuten erhalten. Man kann z. B. eine verdünnte
Lösung von 2,4,6-Trichlorphenol in Tetrachlorkohlenstoff so rasch wie möglich durch
eine Säule von Bleidioxyd direkt auf 4-Cyan-2,6-di-tert.-butylphenol tropfen lassen,
wobei sich 2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5-cyan-2',4',6'-trichlor-diphenyläther bildet.
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Das Mengenverhältnis von Potenzierungsmittel zu phenolischer Verbindung
bzw. quartärer Ammoniumverbindung hängt vom Verwendungszweck der antimikrobiellen
Komposition ab. Man wird also in all den Fällen, in denen die nachteiligen Eigenschaften
der phenolischen Bakterizide oder quartären Ammoniumverbindungen besonders störend
wirken, versuchen, mit möglichst kleinen Mengen an diesen Produkten auszukommen,
soweit wie eine Reduktion durch Vermehrung des Potenzierungsmittels durchführbar
ist. In vielen Fällen wird man sich mit Rücksichl auf die Preisgestaltung mit einer
geringeren Wirkungssteigerung zufriedengeben müssen und
noch größere Mengen an phenolischer
Verbindung oder quartärer Ammoniumverbindung in der antimikrobiellen Komposition
einsetzen. Das Gewichtsverhältnis von Potenzierungsmittel zu phenolischer Verbindung
oder quartärer Ammoniumverbindung wird sich vorzugsweise in den Grenzen 1:250 bis
25:1 bewegen.
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Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Kombinationen aus Potenzierungsmittel
und phenolischer Verbindung oder quartärer Ammoniumverbindung können im allgemeinen
für alle diejenigen Desinfektionszwecke eingesetzt werden, für die auch die phenolischen
Verbindungen und quartären Ammoniumverbindungen allein Verwendung finden, wie z.
B. antiseptische Reinigungsmittel für Hände, Textilien, Fußböden, Krankenhauseinrichtungen
und -instrumente, antiseptische Haarwaschmittel, antimikrobielle Salben, Linimente,
Puder, Reinigungs- und Desinfektionsmittel für gewerbliche Betriebe, wie Molkereien,
Brauereien und Wäschereien.
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Durch die nachfolgenden Beispiele wird der Gegenstand vorliegender
Erfindung näher erläutert.
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Die Hemmkonzentrationen der zu untersuchenden phenolischen Verbindungen,
quartären Ammoniumverbindungen sowie der Kombinationen dieser Produkte mit den verschiedenen
Potenzierungsmitteln wurden mit Hilfe des sogenannten Plattentestes ermittelt. Dieser
Test stellt eine abgewandelte Ausführungsform des in den Richtlinien für die Prüfung
chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie
unter den Methoden zur Vorprüfung solcher Mittel beschriebenen Verdünnungstestes
zur Bestimmung der mikrobiostatischen Wirkung dar und läßt sich mit Vorteil bei
verschiedenen Prüfungen an Stelle der dort angegebenen Verwendung flüssiger Nährböden
einsetzen.
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Die gewünschten Prüfkonzentrationen wurden durch Mischen von abgemessenen
Mengen der Substanzlösungen geeigneter Konzentrationen mit abgemessenen Mengen verflüssigten
Bouillon-Agars in sterilen Petrischalen hergestellt. Die einpipettierten Mengen
der Substanzlösungen betrugen 0,1 bis maximal 1 ml, das Gesamtvolumen in den Petrischalen
nach dem Mischen mit dem Nährboden 10 ml. Nach dem Erstarren des Nährbodens wurde
die Oberfläche mit der Testkeimsuspension in Bouillon beimpft, welche pro Milliliter
etwa 108 Keime enthielt. Die Bebrütung erfolgte bei 37 C im Brutschrank und dauerte
8 Tage. Anschließend wurde festgestellt, welche in den Nährboden eingearbeitete
Substanzkonzentrat ion das Wachstum der Testkeime gerade noch völlig unterbinden
konnte. Dieser so ermittelte Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet. Die Untersuchungen
wurden in folgenden Konzentrationsintervallen durchgeführt: 10000, 5000, 2500, 1000,
750, 500, 250, 100, 50, 25, 10, 5, 2,5, 1, 0,5, 0,25, 0,1 ppm.
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Bei diesen Plattentesten wurden die in den nachstehenden Tabellen
aufgeführten Hemmkonzentrationen ermittelt.
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Als zu prüfende phenolische Verbindungen wurden untersucht: A Xylenol,
B Natriumpentachlorphenolat, C Phenyl-QSuecksilber-8-Oxychinolin.
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D 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol.
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Die untersuchten quartären Ammoniumverbindungen waren: E Cetylpyridiniumchlorid,
F Dichlorbenzyl-dimethyl-alkylammoniumchlorid.
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Als Potenzierungsmittel wurden folgende Substanzen verwendet: G 2,2'-Dihydroxy-diphenyläther,
H 2'2'-Dihydroxy-dichlor-diphenyläther, I 2,2'-dihydroxy-5,5'-dibrom-diphenyläther,
K
2,2'-Dihydroxy-3,3',5,5'-tetrabrom-diphenyläther, L 2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5-carboxy-2',4',5'-trichlor-diphenyläther,
M 2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5-carboxy-2',3',4',5',6'-pentachlor-diphenyläther als
Natriumsalz, N 2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5-cyan-2',4',5'-trichlordiphenyläther.
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Als Testkeim diente für die in Tabelle I aufgeführten Versuche zur
Ermittlung der Hemmkonzentration Staphylococcus aureus.
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Tabelle I
Hemmkonzentration |
Hemm- Hemm- Verhältnis |
der Kombination |
Desinfektionsmittel zu |
Desinfektions- konzentration Potenzierungs- konzentration Desifektionsmittel |
mittel in ppm mittel in ppm + Potenzierungsmittd in ppm |
A 500 G 500 50A + 50 G 1: 1 |
L 50 50A + 10 L 5 : 1 |
M 500 100A + 100 M 1 : 1 |
B 10 I 1000 1B + 250I 1:250 |
N 10 1B + 2, 5N 1 : Z5 |
C 2,5 H 500 0, 5 C +100H 1:200 |
D 1 L 50 0,25D+ 25L 1 : 100 |
N 10 0,25 D + 2,5 N 1 : 10 |
E 5 N 10 0,5 E + 2,5 N 1: 5 |
F 5 L 50 0,SF + 10 L 1: 20 |
Für die in Tabelle II aufgeführten Versuche zur Ermittleung der Hemmkonzentration
diente als Testkeim Escherichia coli.
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Tabelle II
Hemmkonzentration |
Hemm- Hemm- Verhältnis |
der Kombination |
Desinfektionsmittel zu |
Desinfektions- konzentration Pote@@@@@@@- konzentration Desinfektionsmitel |
Potoezierungtetittel |
mittel Ia pp@@ mittel in ppm |
+ Potenzierungs@ittel in pp@ |
A 500 G 25 50A + 10 G 5:1 |
I 250 100 A + 100 I 1:1 |
K K 500 100A + 100K 1:1 |
B 500 G 25 100B + 100 10:1 |
H 500 100 B + 100H 1:1 |
C 25 G 25 10C + 10G 1:1 |
D 100 G 25 25 D + 5 G 5:1 |
I 250 25 D + + 50 I 1:2 |
E 1000 G 25 250 E + 10 G 25:1 |
F 500 G 25 250F + 10 G 25:1 |
Nachstehend werden Zusammensetzungen für einige antimikrobielle Mittel angegeben.
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Antimikrobieller Puder Gewichtsteile 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol
0, 5 . 0,5 2-Hydroxy-3-tert,-butyl-5-carboxy-2',4',5'-trichlor-phenyläther ........
0,5 Talcum venet, ad 100 Antimikrobielle Salben Gewichtsteile 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol.
0, 5 . 0,5 2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5-cyan-2',4',5'-trichlor-phenyläther 0, 1 . .....
0,1 Vaseline alba ad 100
Gewichtsteile Tribromsalicylanilid ................... 0,4
2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5-carboxy-2', 4', 5'-trichlor-diphenyläther 0, 5 . ... 0,5
Polyäthylenglykol 300 + Polyäthylenglykol 1500, 1 : 1 ....... ad 100 Gewichtsteile
8-Oxychinolin ........................... 0,5 2-Hydroxy-3-tert,-butyl-5-carbomethoxy-2',4',5'-trichlor-diphenyläther
........... ..... ... 0,5 Ölsäuredecylester . . . 15
Gemisch aus
90 Teilen Gewichtsteile Cl6-Cl8-Alkohol und 10 Teilen Natrium-C16-C18-alkoholsufat
.... 24 Wasser . . ...... 60 Desodorant-Spray Gewichtsteile 2-Octyldodecanol .........................
10 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol... . 0,5 2,2'-Dihydroxy-diphenyläther . 1,5
Pafüm ..... ............................... 1 Äthanol ... .......... . 87 Treibgas
. ........... . 100 Desodorant-Stift Gewichtsteile Stearylalkohol ..... ..... .......
10 2-Octyldodecanol ................. 10 Kokosfettsäuremonoäthanolamid . . . 10
Stearinsäuremonoäthanolamid . ... 15 Carnaubawachs . ..... ..... 2 Paraffin, 72°C
.... ..... 10 Parfümöl 2 1,2-Propylenglykol 38 38 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol..
1,5 2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5-cyan-2',4',5'-trichlor-diphenyläther . 1,5 Desinfizierende
Handwaschpaste Gewichtsteile Natriumlaurylsulfat ............... 52 Kokosfettsäuremonoäthanolamid
.. . 3 Bimsstein fein gemahlen. 41 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol.. . 2 2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5-cyan-2',4',5'-trichlor-diphenyläther
. 2 Antiseptisches Reinigungsmittel für Wäschereien Gewichtsteile Natriumkokosfettalkoholsulfat
.. 25 Natriumtripolyphosphat . 40 Natriumcarbonat. ..... 10 Natriumsulfat... .......
.... 15 Wasserglas ......................... 5 Natriumcarboxymethylcellulose ..
1 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol. 2 .. 2 2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5-carboxy-2',4',5'-trichlor-diphenyläther
als Natriumsalz . 2 Antiseptisches Shampoo, klar Natriumlauryläthersulfat Gewichtsteile
(27 bis 28/0 WAS) .............. 40 Kokoslettsäure-diäthanolamid ... . 6 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol.
. 2
Gewichtsteile 2-Hydroxy-3-tert.-butyl-5-carboxy-2',4',5'-trichlor-diphenyläther
2 Wasser ... ... ... 50 Der mit der erfindungsgemäßen Kombination erzielbare Vorteil
besteht darin, daß es möglich ist, die Konzentration an desinfizierender Substanz
im antimikrobiellen Mittel weitgehend zu senken, ohne daß dessen keimtötende Wirkung
verringert wird. Dies ist in all den Fällen von besonderer Bedeutung, wenn durch
höhere Konzentrationen der desinfizierenden Substanz schädliche oder unangenehme
Nebenwirkungen ausgelöst werden. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß durch die
Kombination mit dem Potenzierungsmittel die schwache Aktivität von quartären Ammoniumverbindungen
und teilweise auch von Bisphenolen gegenüber gramnegativen Bakterien in vielen Fällen
beseitigt wird.