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Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von substituierten Phenylcarbonaten
zur Steigerung der antimikrobiellen Wirksamkeit phenolischer DesinfektionsmittelundquartärerAmmoniumverbindungen
sowie solche bakterizide Verbindungen enthaltender Kompositionen.
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Phenolische Verbindungen und quartäre Ammoniumverbindungen finden
auf Grund ihrer guten Desinfektionskraft vielseitige Anwendung in antimikrobiellen
Zubereitungen der verschiedensten Art. Neben vielen vorteilhaften Eigenschaften
weisen sie für manche Verwendungszwecke jedoch auch Nachteile, wie unangenehmen
Geruch, Verfärbung der damit zubereiteten Mittel, ungenügende Hautverträglichkeit
u. a., auf, die einen Einsatz in der erforderlichen Menge zur Entfaltung der vollen
antimikrobiellen Wirkung nicht immer angezeigt sein lassen. So ergibt sich oftmals
die Notwendigkeit, die Konzentration des Bakterizids zu verringern, wobei jedoch
die Wirksamkeit des antimikrobiellen Mittels nicht leiden soll. Vielfach geht auch
durch die Einwirkung der anderen Komponenten einer antimikrobiellen Zubereitung
die Wirksamkeit des Bakterizids zurück, so daß zur Erreichung einer befriedigenden
Wirkung größere Mengen der phenolischen Verbindung oder quartären Ammoniumverbindung
erforderlich würden.
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Diese Konzentrationssteigerung an den genannten Bakteriziden läßt
sich aber nicht immer ohne anderweitige Nachteile durchführen.
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Der vorliegenden Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, Produkte
aufzufinden, welche die Wirksamkeit antimikrobieller Mittel auf Basis phenolischer
Desinfektionsmittel und quartärer Ammoniumverbindungen derart zu steigern vermögen,
daß ein Bruchteil der bisherigen Einsatzmenge dieser Verbindungen für eine befriedigende
Wirkung ausreicht bzw. daß die Einsatzmenge bei ungünstiger Beeinflussung der Wirksamkeit
durch die anderen Komponenten des Mittels nicht erhöht zu werden braucht.
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Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man substituierte Phenylcarb
onate der allgemeinen Formel
in der R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und R2, R3 und
Rg für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, einen Methyl-, tert. Butyl-, Phenyl-, Benzyl-,
Methoxy- oder Nitrorest und R für Wasserstoff, Chlor oder einen Methylrest stehen
kann, als otennerungsmittel in solchen antimikrobiellen Mitteln, die eine bakterizide
phenolische Verbindung oder quartäre Ammoniumverbindung enthalten, verwendet.
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Die verwendeten substituierten Phenylcarbonate stellen selbst wirksame
Desinfektionsmittel dar, vermögen darüber hinaus aber bereits in geringen Konzentrationen
die antimikrobielle Aktivität phenolischer Desinfektionsmittel oder quartärer Ammoniumverbindungen
sehr wesentlich zu steigern.
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Als Potenzierungsmittel für phenolische Desinfektionsmittel und quartäreAmmoniumverbindungen
sind grundsätzlich alle vorstehend genannten substituierten Phenylcarbonate geeignet.
Bevorzugt lassen
sich jedoch chlor- und/oder nitrosubstituierte Phenylcarbonate genannter
Art einsetzen. Unter diesen zeigt wiederum das 2,4, 5-Trichlorphenyläthylcarbonat
die beste Eignung, da sich mit seiner Hilfe antimikrobielle Kompositionen mit besonders
hoher Wirksamkeit, d. h. mit gegebenenfalls besonders niedrigen Bakterizidkonzentrationen
bei befriedigender Wirksamkeit herstellen lassen.
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Substituierte Phenylcarbonate, die als Potenzierungsmittel in Frage
kommen, sind z. B. 2-Methylphenylmethyl-carbonat, 3 - Methylphenyl-methyl-carbonat,
4 - Methylphenyl - methyl - carbonat, 3- Methylphenyl -äthyl-carbonat, 4-Methylphenyl-äthyl-carbonat,
2-Methylphenyl - butyl - carbonat, 3 -Methylphenyl- butylcarbonat, 4 -Methylphenyl
- butyl - carbonat, 3,5- Dimethylphenyl-äthyl-carbonat, 2-Fluorphenyl-methylcarbonat,
3-Fluorphenyl-methyl-carbonat, 2-Fluorphenyl-äthyl-carbonat, 4-Fluorphenyl-äthyl-carbonat,
3-Fluor-phenyl-butyl-carbonat, 2-Chlorphenyl-methylcarbonat, 3-Chlorphenyl-methyl-carbonat,
2Chlor phenyl-äthyl-carbonat, 3-Chlorphenyl-äthyl-carbonat, 2-Chlorphenyl-butyl-carbonat,
4-Chlorphenyl-butylcarbonat, 3 - Methyl-4- chlorphenyl- äthyl- carbonat, 3,5- Dimethyl
- 4- chlorphenyl- äthyl-carbonat, 2,4- Dichlorphenyl-äthyl-carbonat, 2,4-Dichlorphenyl-butylcarbonat,
2,4,5 - Trichlorphenyl- äthyl-carbonat, 2,4,5-Trichlorphenyl-allyl-carbonat, 2-Bromphenylmethyl
- carbonat, 3- Bromphenyl - methyl - carbonat, 2-Bromphenyl-äthyl-carbonat, 4-Bromphenyl-butylcarbonat,
3-Methyl-4-bromphenyl-äthyl-carbonat, 2-Methoxyphenyl-methyl-carbonat, 4-Methoxyphenyläthyl-carbonat,
2- Methoxyphenyl - butyl - carbonat, 2-Phenylphenyl-äthyl-carbonat, 4-Phenylphenyl-äthylcarbonat,
2-Benzyl-4-chlorphenyl-äthyl-carbonat, 2-Nitrophenyl-äthyl-carbonat, 3 - Nitrophenyl
- äthylcarbonat, 4- Nitrophenyl - äthyl - carbonat, 2-Chlor-4-nitrophenyl-äthyl-
-carbonat, 4-tert. Butylphenyläthyl-carbonat.
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Die erfindungsgemäßen Potenzierungsmittel können in Verbindung mit
allen antimikrobiell wirksamen phenolischen Verbindungen und quartären Ammoniumverbindungen
eingesetzt werden, um die Aktivität dieser oder der mit diesen zubereiteten Kompositionen
zu steigern.
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Als brauchbare Bakterizide vom phenolischen Typ sind zu nennen: Phenol,
Kresol, Xylenol, p-Chlorphenol, o-Chlorphenol, p-Bromphenol, p-Chlorm-kresol, 3,
5-Dimethyl-p-chlorphenol, o-Benzylp-chlorphenol, 2,4,6-Trichlorphenol, Pentachlorphenol,
Natriumpentachlorphenolat, Natrium-o-phenyl-phen-~oleat, Resorcin, Methylresorcin,
Phenylresorcin, Benzylresorcin, p-Chlorbenzylresorcin, 4-n-Octylpyrogallol, Benzylpyrogallol,
2, 2'-Methylen-bis- (4-chlorphenol), 2,2'-Methylen-bis-(3,4,6-trichlorphenol), 2,2'-Methylenbis-
(4- chlor -3,5- xylenol), o- Hydroxybenzoesäure, m-Hydroxybenzoesäure, Propyl-p-hydroxybenzoat,
Dibrom-, Dichlor-, Trichlor-, Tribromsalicylanilid, Trifluormethylhalogensalicylanilid,
m-Nitrophenol, p-Nitrophenol, o-Nitrophenol, 2, 5-Dinitrophenol, 2,4,6-Trinitrophenol,
3-Nitro-4-hydroxybenzoesäure, p-Aminophenol, 2,4-Diaminophenol, Bis-(p-hydroxyphenyl)-methylen,
2,2'-Dihydroxy-3, 5, 6, 3', 5', 6'-hexachlordiphenylmethan, oc-Naphthol, ß-Naphthol,
Tetrabromnaphthol, 8-Oxychinolin, Phenyl-quecksilber-8-oxychinolin.
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Geeignete quartäre Ammoniumverbindungen sind kationische oberflächenaktive
Verbindungen, bei denen ein Substituent am quartären Stickstoffatom hydrophob
ist,
d. h. eine Kettenlänge von C8-C18 aufweist, wie beispielsweise 'Dimethyl-dodecyl-
benzyl-ammoniumchlorid, Diäthyl-dodecyl-benzyl-ammoniumchlorid, Dichlorbenzyl-dimethyl-alkyl-ammoniumchlorid
(Handelsname Benzalkon B), Dimethyl-octadecyl-dimethylbenzyl-ammoniumchlorid, Dimethyl-didecyl-ammoniumchlorid,
Dimethyl - didodecyl - ammoniumchlorid, Trimethyl- tetradecyl- ammoniumchlorid,
Methyl - diäthyl-decyloxyäthyl-ammoniumbromid, N-Trimethyl-N-chlor-N'-benzyl-N'-dodecyl-glycinamid,
Cetylpyridiniumchlorid, 2-Tridecyl-pyridiniumsulfat, 1-Hexadecyl- pyridiniumchlorid,
2 - Dodecyl - isochinoliniumbromid, 2-Octyl-1- (2-hydroxäthyl)-imidazoliniumchlorid,
6-Dodecyloxybenzylchinoliniumchlorid, Benzyldecyl-piperidiniumchlorid.
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Die Herstellung der als Potenzierungsmittel verwendeten substituierten
Phenylcarbonate kann nach allgemein bekannten Verfahren erfolgen. Für die Herstellung
der in den nachstehenden Beispielen verwendeten Produkte wurde die von M. S. N e
w m a n in der Zeitschrift I. Am. Chem. Soc., 69 (1947), S. 718 angegebene Darstellungsweise
gewählt. Danach wurde eine Lösung des entsprechenden substituierten Phenols (0,2
Mol) in trockenem Pyridin (100 mol) vorgelegt und bei 0°C unter Eiskühlung tropfenweise
mit dem entsprechenden Chlorameisensäurealkylester (0,25Mol) versetzt. Es wurde
noch 3 Stunden bei 0°C nachgerührt und die Mischung 12 Stunden bei 20"C belassen.
Der Überschuß an Pyridin wurde im Wasserstrahlvakuum bei maximal 300 C abdestilliert.
Der Rückstand wurde in Äther gelöst, und die Lösung wurde mit Wasser, verdünnter
Natronlauge und wieder mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat
wurde durch fraktionierte Destillation aufgearbeitet oder nach Abdestillieren des
Äthers der Rückstand umkristallisiert.
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Das Mengenverhältnis von Potenzierungsmittel zu phenolischer Verbindung
bzw. quartärer Ammoniumverbindung hängt vom Verwendungszweck der antimikrobiellen
Komposition ab. Man wird also in all den Fällen, in denen die nachteiligen Eigenschaften
der phenolischen Bakterizide oder quartären Ammoniumverbindungen besonders störend
wirken, versuchen, mit möglichst kleinen Mengen an diesen Produkten auszukommen,
soweit wie eine Reduktion durch Vermehrung des Potenzierungsmittels durchführbar
ist. In vielen Fällen wird man sich mit Rücksicht auf die Preisgestaltung mit einer
geringeren Wirkungssteigerung zufrieden geben müssen und noch größere Mengen an
phenolischer Verbindung oder quartärer Ammoniumverbindung in der antimikrobiellen
Komposition einsetzen. Das Gewichtsverhält-
nis von Potenzierungsmittel zu phenolischer
Verbindung oder quartärer Ammoniumverbindung wird sich vorzugsweise in den Grenzen
1 : 10 bis 200 : 1 bewegen.
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Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Kombinationen aus Potenzierungsmittel
und phenolischer Verbindung oder quartärer Ammoniumverbindung können im allgemeinen
für alle diejenigen Desinfektionszwecke eingesetzt werden, für die auch die phenolischen
Verbindungen und quartären Ammoniumverbindungen allein Verwendung finden, wie z.
B. antiseptische Reinigungsmittel für Hände, Textilien, Fußböden, Krankenhauseinrichtungen
und -instrumente, antiseptische Haarwaschmittel, antimikrobielle Salben, Linimente,
Puder, Reinigungs- und Desinfektionsmittel für gewerbliche Betriebe, wie Molkereien,
Brauereien und Wäschereien.
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Durch die nachfolgenden Beispiele wird der Gegenstand vorliegender
Erfindung näher erläutert.
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Die Hemmkonzentrationen der zu untersuchenden phenolischen Verbindungen,
quartären Ammoniumverbindungen sowie der Kombinationen dieser Produkte mit den verschiedenen
Potenzierungsmitteln wurden mit Hilfe des sogenannten Plattentestes ermittelt. Dieser
Test stellt eine abgewandelte Ausführungsform des in den Richtlinien für die Prüfung
chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie
unter den Methoden zur Vorprüfung solcher Mittel beschriebenen Verdünnungstestes
zur Bestimmung der mikrobiostatischen Wirkung dar und läßt sich mit Vorteil bei
verschiedenen Prüfungen an Stelle der dort angegebenen Verwendung flüssiger Nährböden
einsetzen.
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Die gewünschten Prüfkonzentrationen wurden durch Mischen von abgemessenen
Mengen der Substanzlösungen geeigneter Konzentrationen mit abgemessenen Mengen verflüssigten
Bouillon-Agars in sterilen Petrischalen hergestellt. Die einpipettierten Mengen
der Substanzlösungen betrugen 0,1 bis maximal 1 ml, das Gesamtvolumen in den Petrischalen
nach dem Mischen mit dem Nährboden 10 ml. Nach dem Erstarren des Nährbodens wurde
die Oberfläche mit der Testkeimsuspension in Bouillon beimpft, welche pro Milliliter
etwa 108 Keime enthielt. Die Bebrütung erfolgte bei 37"C im Brutschrank und dauerte
8 Tage.
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Anschließend wurde festgestellt, welche in den Nährboden eingearbeiteteSubstanzkonzentration
das Wachstum der Testkeime gerade noch völlig unterbinden konnte. Dieser so ermittelte
Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet. Die Untersuchungen wurden in folgenden
Konzentrationsintervallen durchgeführt: 10000, 5000, 2500, 1000, 750, 500, 250,
100, 50, 25, 10, 5, 2,5, 1, 0,5, 0,25, 0,1 ppm.
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Bei diesen Plattentesten wurden die in den nachstehenden Tabellen
aufgeführten Hemmkonzentrationen ermittelt.
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Als zu prüfende phenolische Verbindungen wurden untersucht: A Xylenol
B Natriumpentachlorphenolat C Phenyl-quecksilber-8-oxychinolin D 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol
Die untersuchten quartären Ammoniumverbindungen waren: E Cetylpyridiniumchlorid
F Dichlorbenzyl-dimethyl-alkyl-ammoniumchlorid Als Potenzierungsmittel wurden folgende
Substanzen verwendet: G 3-Methylphenyl-methyl-carbonat (Kp.5 = 75 bis 76"C)* H 3-Methylphenyl-äthyl-carbonat
e (Kp.15 = 121 121 bis 123°C) *
| Hemmkonzentration |
| Hemm- Hemm- |
| Desinfektons- der Kombination Verhältnis |
| konzentration konzentration |
| mittel mittel Desinfektion + Potenzierung Desinfektion zu Potenzierung |
| in ppm in ppm in ppm |
| A 500 G 20 000 50 + 1000 1: 20 |
| K 10000 50 + 2500 1 : 4 |
| L 10 000 50 + 500 1 : 10 |
| M 500 50 + 100 1: 2 |
| P 50 50 + 25 2: 1 |
| Q 2 500 50 + 250 1: 5 |
| |
| R 20000 100 + 1000 1: 10 |
| U 500 50 + 100 1 : 2 |
| V 250 50 + 100 1 : 2 |
| B 25 H 20000 10 + 1000 1 : 100 |
| I 20000 10 + 1000 1 : 100 |
| M 500 2,5 + 50 1 : 20 |
| N 500 2,5 + 100 1: 40 |
| O 100 2,5 + 25 1 : 10 |
| P 50 2,5 + 10 1 : 4 |
| S 20 000 10 + 500 1: 50 |
| T 2500 10 + 100 1: 10 |
| C 2,5 P 50 0,25 + 10 1 : 40 |
| D 1 M 500 0,25 + 50 1: 200 |
| P 50 0,25 + 10 1: 40 |
| F 5 M 500 1 + 50 1: 50 |
| O 100 1 + 25 1: 25 |
| P 50 1 + 10 1: 10 |
Für die in Tabelle II aufgeführten Versuche zur Ermittlung der Hemmkonzentration
diente als Testkeim Escherichia coli.
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Tabelle II
| Hemmkonzentration |
| Hemm- Hemm- |
| Desinfektions- Potenzierungs- der Kombination Verhältnis |
| konzentration konzentration |
| mittel mittel Desinfektion + Potenzierung Desinfektion zu Potenzierung |
| in ppm in ppm in ppm |
| A 500 0 250 50 + 100 1: 2 |
| P 50 50 + 25 2: 1 |
| N 20 000 50 + 250 1: 8 |
| B 500 P 50 250 + 25 10 : 1 |
| D 100 0 250 25 + 100 1 : 4 |
| 100 P 50 25 + 25 1 : 1 |
| Q 10000 50 + 1000 1 : 20 |
| E 1000 0 250 250 + 50 5: 1 |
| 1000 P 50 250 + 25 10: 1 |
| F 500 P 50 250 + 25 10: 1 |
| W 10000 250 + 1000 1: 4 |
I 3-Methylphenyl-butyl-carbonat (Kp.4 = 114 bis 115°C)* K 3,5-Dimethylphenyl-äthyl-carbonat
(Kp.14 = 138 bis 140°C)* L 4-Fluorphenyl-äthyl-carbonat Kp.5 = 77 bis 78°C)* M 3-Methyl-4-chlorphenyl-äthyl-carbonat
(Kp.14 = 149 bis 150°C)* N 3,5-Dimethyl-4-chlorphenyl-äthyl-carbonat (Kp.14 = 152
bis 153°C)* O 2,4-Dichlorphenyl-äthyl-carbonat (Kp.12 = 143 bis 144°C)* P 2,4,5-Trichlorphenyl-äthyl-carbonat
(Kp.14 = 118 bis 119°C)* Q 3-Methyl-4-bromphenyl-äthyl-carbonat (Kp.0,05 = 85°C)*
R 2-Methoxyphenyl-äthyl-carbonat (Kp.3 = 116 bis 117°C)* S 2-Phenylphenyl-äthyl-carbonat
(Kp.0,05 = 101 bis 102°C)* T 2-Benzyl-4-chlorphenyl-äthyl-carbonat (Kp.1,4 = 173
bis 175°C)* U 4-Nitrophenyl-äthyl-carbonat (Fp. = 64°C aus Äthanol)* V 2-Chlor-4-nitrophenyl-äthyl-carbonat
(Fp. = 44°C aus Äthanol)* W 4-tert. Butylphenyl-äthyl-carbonat (KP.0,5 = 94 bis
96°C) Als Testkeim diente für die in TabelleI aufgeführten Versuche zur Ermittlung
der Hemmkonzentration Staphylococcus aureus.
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Tabelle I
Nachstehend werden Zusammensetzungen für
einige antimikrobielle Mittel angegeben.
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Gewichtsteile Antimikrobieller Puder 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol
(Hexachlorophen) ................ 0,5 2,4-Dichlorphenyl-äthyl-carbonat ........
0,5 Talcum venet. .................. .. ad 100 Antimikrobielle Salben 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol
0, 5 @ 0,5 2,4,5-Trichlorphenyl-äthyl-carbonat ... 0,1 Vaseline alba ................
... ad 100 Tribromsalicylanilid .................. 0,4 2-Chlor-4-nitrophenyl-äthyl-carbonat..
1,0 Polyäthylenglykol 300 + Polyäthylenglykol 1500 1 : 1 1:1 ad 100 8-Oxychinolin..................
0,5 3-Methyl-4-chlorphenyl-äthyl-carbonat 0,5 Ölsäuredecylester ..................
15 Gemisch aus 90Teilen C16-C1 8-Alkohol und 10 Teilen Natrium-C16-C15-alkoholsulfat
....................... 24 Wasser .................... 60 Desodorant-Spray 2-Octyl-dodecanol
................. 10 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol.......... 0,5 2,4-Dichlorphenyl-äthyl-carbonat
......... 1,5 Parfüm ........... .......... ...... @ 1 Äthanol .................
87 Treibgas ................... 100 Desodorant-Stift Stearylalkohol ..................
10 2-Octyldodecanol .................. 10 Kokosfettsäuremonoäthanolamid @ @ @ @
@ 10 Stearinsäuremonoäthanolamid ........... 15 Carnaubawachs 2 Paraffin 72°C 11
Parfümöl .................. 2 1,2-Propylenglykol 38 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol
1 2,4,5-Trichlorphenyl-äthyl-carbonat 1 Desinfizierende Handwaschpaste Natriumlaurylsulfat
............. 52 Kokosfettsäure-monoäthanolamid .... 3 Bimsstein fein gemahlen ............
41 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol 2 2 2,4,5-Trichlorphenyl-äthyl-carbonat 2 Antimikrobielles
Feinwaschmittel Dodecylbenzolsulfonat ............... 30 Toluolsulfonat ................
2 Natriumkokosfettalkoholsulfat @ @ @ @ ..... 8 Natriumsulfat ..................
30 Natriumcarboxymethylcellulose .......... 1 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol 2
2 2,4-Dichlorphenyl-äthyl-carbonat 2 2 Wasser .................. 25
Gewichtsteile
Antiseptischer Shampoo klar Natri umlauryläthersulfat (27 bis 28 °lo WAS) ...............
40 Kokosfettsäurediäthanolamid .... .... 6 2,2'-Methylen-bis-trichlorphenol 2 2
2,4,5-Trichlorphenyl-äthyl-carbonat 2 Wasser............... 50 Der mit der erfindungsgemäßen
Kombination erzielbare Vorteil besteht darin, daß es möglich ist, die Konzentration
an desinfizierender Substanz im antimikrobiellen Mittel weitgehend zu senken, ohne
daß dessen keimtötende Wirkung verringert wird. Dies ist in all den Fällen von besonderer
Bedeutung, wenn durch höhere Konzentrationen der desinfizierenden Substanz schädliche
oder unangenehme Nebenwirkungen ausgelöst werden. Ein weiterer Vorteil besteht darin,
daß durch die Kombination mit dem Potenzierungsmittel die schwache Aktivität von
quartären Ammoniumverbindungen und teilweise auch von Bisphenolen gegenüber gramnegativen
Bakterien in vielen Fällen verbessert wird.