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Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von substituierten Phenylacetaten
zur Steigerung der antimikrobiellen Wirksamkeit phenolischer Desinfektionsmittel
und quartärer Ammoniumverbindungen sowie solche bakterizide Verbindungen enthaltender
Kompositionen.
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PhenolischeVerbindungen und quartäreAmmoniumverbindungen finden auf
Grund ihrer guten Desinfektionskraft vielseitige Anwendung in antimikrobiellen Zubereitungen
der verschiedensten Art. Neben vielen vorteilhaften Eigenschaften weisen sie für
manche Verwendungszwecke jedoch auch Nachteile, wie unangenehmen Geruch, Verfärbung
der damit zubereiteten Mittel, ungenügende Hautverträglichkeit u. a., auf, die einen
Einsatz in der erforderlichen Menge zur Entfaltung der vollen antimikrobiellen Wirkung
nicht immer angezeigt sein lassen. So ergibt sich oftmals die Notwendigkeit, die
Konzentration des Bakterizids zu verringern, wobei jedoch die Wirksamkeit des antimikrobiellen
Mittels nicht leiden soll.
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Vielfach geht auch durch die Einwirkung der anderen Komponenten einer
antimikrobiellen Zubereitung die Wirksamkeit des Bakterizids zurück, so daß zur
Erreichung einer befriedigenden Wirkung größere Mengen der phenolischen Verbindung
oder quartären Ammoniumverbindung erforderlich würden. Diese Konzentrationssteigerung
an den genannten Bakteriziden läßt sich aber nicht immer ohne anderweitige Nachteile
durchführen.
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Der vorliegenden Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde, Produkte
aufzufinden, welche die Wirksamkeit antimikrobieller Mittel auf Basis phenolischer
Desinfektionsmittel und quartärer Ammoniumverbindungen derart zu steigern vermögen,
daß ein Bruchteil der bisherigen Einsatzmenge dieser Verbindungen für eine befriedigende
Wirkung ausreicht bzw. daß die Einsatzmenge bei ungünstiger Beeinflussung der Wirksamkeit
durch die anderen Komponenten des Mittels nicht erhöht zu werden braucht.
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Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man substituierte Phenylacetate
der allgemeinen Formel
in der X1, X2 und X3 Wasserstoff oder Chlor bedeuten, R2, R3, R4, R5 und R8 für
Wasserstoff, Chlor, Brom, einen niederen aliphatischen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
einen Phenyl-, Benzyl-, Cyan- oder Nitrorest stehen können, als Potenzierungsmittel
in solchen antimikrobiellen Mitteln, die eine bakterizide phenolische Verbindung
oder quartäre Ammoniumverbindung enthalten, verwendet.
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Die verwendeten substituierten Phenylacetate stellen selbst wirksame
Desinfektionsmittel dar, vermögen darüber hinaus aber bereits in geringen Konzentrationen
die antimikrobielle Aktivität phenolischer Desinfektionsmittel oder quartärer Ammoniumverbindungen
sehr wesentlich zu steigern.
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Als Potenzierungsmittel für phenolische Desinfektionsmittel und quartäre
Ammoniumverbindungen sind
grundsätzlich alle vorstehend genannten substituierten
Phenylacetate geeignet. Bevorzugt lassen sich jedoch chlorsubstituierte Phenylacetate
genannter Art einsetzen. Unter diesen zeigen wiederum das 2, 4-Dichlorphenyl-acetat
und das 2,4,5-Trichlor-phenyl-acetat die beste Eignung, da sich mit ihrer Hilfe
antimikrobielle Kompositionen mit besonders hoher Wirksamkeit, d. h. mit gegebenenfalls
besonders niedrigen Bakterizidkonzentrationen bei befriedigender Wirksamkeit herstellen
lassen.
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Substituierte Phenylacetate, die als Potenzierungsmittel in Frage
kommen, sind z. B. 2-iso-Propyl-5-methyl-phenyl-acetat, 4-tert. Butyl-phenyl-acetat,
2- Phenyl - phenyl - acetat, 2-Benzyl-4-chlor- phenylacetat, 3-Chlor-phenyl-acetat,
4-Chlor-phenyl-acetat, 2,4- Dichlor - phenyl - acetat, 2,4,5- Trichlor - phenylacetat,
2,4,6-Trichlor-phenyl-acetat, 3 -Methyl-4-chlorphenyl-acetat, 4 - Chlor - 3,5 -
dimethyl - phenyl - acetat, 4-Chlor-2-iso-propyl-5-methyl-phenyl-acetat, 4-Bromphenyl-acetat,
2,4,6-Tribrom-phenyl-acetat, 2-Nitrophenyl-acetat, 4-Nitro-phenyl-acetat, 4-Cyan-phenylacetat,
Phenyl-chlor-acetat, Phenyl-trichlor-acetat, 2 - Chlor- phenyl - chlor - acetat,
3-Chlor - phenyl - chloracetat, 3-Chlor-phenyl-trichlor-acetat, 4 -Chior-phenyl-chlor-acetat,
4- Chlor - phenyl - trichlor - acetat, 2,4-Dichlor-phenyl-chlor-acetat, 2,4-Dichlor-phenyltrichlor-
acetat, 2,4,6 - Trichlor - phenyl - chlor - acetat, 2,4,6-Trichlor-phenyl-trichlor-acetat,
3-Methyl-4-chlorphenyl-chlor-acetat, 4 - Chlor -3,5- dimethyl - phenylchlor-acetat,
2-Phenyl-phenyl-chlor-acetat, 4-Nitrophenyl-chlor-acetat, 2- Chlor-4-nitro-phenyl-chloracetat.
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Die erfindungsgemäßen Potenzierungsmittel können in Verbindung mit
allen antimikrobiell wirksamen phenolischen Verbindungen und quartären Ammoniumverbindungen
eingesetzt werden, um die Aktivität dieser oder der mit diesen zubereiteten Kompositionen
zu steigern.
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Als brauchbare Bakterizide vom phenolischen Typ sind zu nennen: Phenol,
Kresol, Xylenol, p-Chlorphenol, o-Chlorphenol, p-Bromphenol, p-Chlorm-kresol, 3,5
-Dimethyl-p-chlorphenol, o-Benzylp-chlorphenol, 2,4,6-Trichlorphenol, Pentachlorphenol,
Natriumpentachlorphenolat, Natriumo-phenylphenolat, Resorcin, Methylresorcin, Phenylresorcin,
Benzylresorcin, p - Chlorbenzylresorcin, 4-n-Octylpyrogallol, Benzylpyrogallol,
2,2'-Methylenbis-(4-chlorphenol), 2,2'-Methylen-bis-(3,4,6-trichlorphenol), 2,2'
-Methylen - bis - (4-chlor-3,5 -xylenol), o - Hydroxybenzoesäure, m - Hydroxybenzoesäure,
Propyl-p-hydroxybenzoat, Dibrom-, Dichlor-, Trichlor-, Tribromsalicylanilid, Trifluormethylhalogensalicylanilid,
m-Nitrophenol, p-Nitrophenol, o-Nitrophenol, 2,5 - Dinitrophenol, 2,4,6 - Trinitrophenol,
3 - Nitro -4- hydroxybenzoesäure, p-Aminophenol, 2,4-Diaminophenol, Bis-(p-hydroxyphenyl)-methylen,
2,2'-Dihydroxy-3, 5,6,3', 5',6'-hexachlordiphenylmethan, a-Naphthol, fl-Naphthol,
Tetrabromnaphthol, 8 -Oxychinolin, Phenyl-quecksilber-8-oxychinolin.
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Geeignete quartäre Ammoniumverbindungen sind kationische oberflächenaktive
Verbindungen, bei denen ein Substituent am quartären Stickstoffatom hydrophob ist,
d. h. eine Kettenlänge von C8 bis C18 aufweist, wie beispielsweise Dimethyl-dodecyl-benzyl-ammoniumchlorid,
Diäthyl - dodecyl - benzyl - ammoniumchlorid, Dichlorbenzyl - dimethyl - alkyl -
ammoniumchlorid, Dimethyl - octadecyl - dimethylbenzyl - ammoniumchlorid, Dimethyl
- didecyl - ammoniumchlorid,
Dimethyl - didodecyl - ammoniumchlorid,
Trimethyltetradecyl- ammoniumchlorid, Methyl-diäthyl-decyloxyäthyl-ammoniumbromid,
N-Trimethyl-N-chlor-N'-benzyl-N'-dodecyl-glycinamid, Cetylpyridiniumchlorid, 2-
Tridecylpyridiniumsulfat, 1 - Hexadecylpyridiniumchlorid, 2-Dodecyl-isochinoliniumbromid,
2- Octyl -1 - (2- hydroxyäthyl) - imidazoliniumchlorid, 6-Dodecyloxybenzylchinoliniumchlorid,
Benzyldecylpiperidiniumchlorid.
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Die Herstellung der als Potenzierungsmittel verwendeten substituierten
Phenylacetate kann nach allgemein bekannten Verfahren erfolgen. Die in den nachstehenden
Beispielen verwendeten Produkte wurden durch Umsetzung entsprechender substituierter
Phenole mit Acetylchlorid bzw. Chloressigsäurechloriden hergestellt. Danach wurde
das entsprechende substituierte Phenol (0,2 Mol) mit dem gegebenenfalls chlorsubstituierten
Essigsäurechlorid (0,25 Mol) versetzt und unter häufigem Rühren 1 Stunde bei Zimmertemperatur
belassen. Dann wurde die Mischung am Rückfluß bis zum Aufhören der Chlorwasserstoffentwicklung
erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgte im allgemeinen durch fraktionierte Destillation,
in einigen Fällen auch durch Umkristallisation.
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Das Mengenverhältnis von Potenzierungsmittel zu phenolischer Verbindung
bzw. quartärer Ammoniumverbindung hängt vom Verwendungszweck der antimikrobiellen
Komposition ab. Man wird also in all den Fällen, in denen die nachteiligen Eigenschaften
der phenolischen Bakterizide oder quartären Ammoniumverbindungen besonders störend
wirken, versuchen, mit möglichst kleinen Mengen an diesen Produkten auszukommen,
soweit wie eine Reduktion durch Vermehrung des Potenzierungsmittels durchführbar
ist. In vielen Fällen wird man sich mit Rücksicht auf die Preisgestaltung mit einer
geringeren Wirkungssteigerung zufrieden geben müssen und noch größere Mengen an
phenolischer Verbindung oder quartärer Ammoniumverbindung in der antimikrobiellen
Komposition einsetzen. Das Gewichtsverhältnis von Potenzierungsmittel zu phenolischer
Verbindung oder quartärer Ammoniumverbindung wird sich vorzugsweise in den Grenzen
1:25 bis 100:1 bewegen.
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Die erfindungsgemäßen antimikrobiellen Kombinationen aus Potenzierungsmittel
und phenolischer Verbindung oder quartärer Ammoniumverbindung können im allgemeinen
für alle diejenigen Desinfektionszwecke eingesetzt werden, für die auch die phenolischen
Verbindungen und quartären Ammoniumverbindungen allein Verwendung finden, wie z.
B. antiseptische Reinigungsmittel für Hände, Textilien, Fußböden, Krankenhauseinrichtungen
und -instrumente, antiseptische Haarwaschmittel, antimikrobielle Salben, Linimente,
Puder, Reinigungsmittel und Desinfektionsmittel für gewerbliche Betriebe, wie Molkereien,
Brauereien und Wäschereien.
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Durch die nachfolgenden Beispiele wird der Gegenstand vorliegender
Erfindung näher erläutert.
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Die Hemmkonzentrationen der zu untersuchenden phenolischen Verbindungen,
quartären Ammoniumverbindungen sowie der Kombinationen dieser Produkte mit den verschiedenen
Potenzierungsmitteln wurden mit Hilfe des sogenannten Plattentestes ermittelt. Dieser
Test stellt eine abgewandelte Ausführungsform des in den Richtlinien für die Prüfung
chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie
unter den
Methoden zur Vorprüfung solcher Mittel beschriebenen Verdünnungstestes
zur Bestimmung der mikrobiostatischen Wirkung dar und läßt sich mit Vorteil bei
verschiedenen Prüfungen an Stelle der dort angegebenen Verwendung flüssiger Nährböden
einsetzen.
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Die gewünschten Prüfkonzentrationen wurden durch Mischen von abgemessenen
Mengen der Substanzlösungen geeigneter Konzentrationen mit abgemessenen Mengen verflüssigten
Bouillon-Agars in sterilen Petrischalen hergestellt. Die einpipettierten Mengen
der Substanzlösungen betrugen 0,1 bis maximal 1 ml, das Gesamtvolumen in den Petrischalen
nach dem Mischen mit dem Nährboden 10 ml. Nach dem Erstarren des Nährbodens wurde
die Oberfläche mit der Testkeimsuspension in Bouillon beimpft, welche pro Milliliter
etwa 10s Keime enthielt. Die Bebrütung erfolgte bei 37"C im Brutschrank und dauerte
8 Tage.
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Anschließend wurde festgestellt, welche in den Nährboden eingearbeitete
Substanzkonzentration das Wachstum der Testkeime gerade noch völlig unterbinden
konnte. Dieser so ermittelte Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet. Die Untersuchungen
wurden in folgenden Konzentrationsintervallen durchgeführt: 10000, 5000, 2500, 1000,
750, 500, 250, 100, 50, 25, 10, 5, 2,5, 1, 0,5, 0,25, 0,1 ppm.
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Bei diesen Plattentesten wurden die in den nachstehenden Tabellen
aufgeführten Hemmkonzentrationen ermittelt.
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Als zu prüfende phenolische Verbindungen wurden untersucht : A Xylenol,
B Natriumpentachlorphenolat, C Phenyl-quecksilber-8-oxychinolin, D 2, 2'-Methylen-bis-trichlor-phenol.
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Die untersuchten quartären Ammoniumverbindungen waren: E Cetylpyridiniumchlorid,
F Dichlorbenzyl-dimethyl-alkyl-ammoniumchlorid.
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Als Potenzierungsmittel wurden folgende Substanzen verwendet: G 2,4-Dichlor-phenyl-acetat
(Kp. ao = 128 bis 129° C), H 2,4,5 -Trichlor - phenyl - acetat (Fp. = 67 bis 68"C
aus Methanol), I 3,5- Dimethyl-4-chlor-phenyl-acetat (KP*ot2 = 82"C), K 3-Methyl-4-brom-phenyl-acetat
(Kp.14 = 127 127 bis 128"C), L 4-Nitro-phenyl-acetat (Fp. = 83°C aus Benzin), M
4-Cyan-phenyl-acetat (Kp.14 = 149 bis 1500C), N 3-Methyl-4-chlor-phenyl-chlor-acetat
(Kp.0,5 = 1190C), O 3, 5-Dimethyl-4-chlor-phenyl-chlor-acetat (Fp. = 54°C aus Benzin),
P 2-Phenyl-phenyl-chlor-acetat (Kp.0,05 = 127"C).
Als Testkeim diente
für die in Tabelle I aufgeführten Versuche zur Ermittlung der Hemmkonzentration
Staphylococcus aureus.
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Tabelle I
| Hemkonzentration der |
| Hemm- Hemm- |
| Desinfektions- Potenzieruntgs- Kombination Verhältnis |
| konzentration konzentration |
| mittel mittel Desinfektion+Potenzierung Desinkfektion zu Potenzierung |
| in ppm in ppm |
| in ppm |
| A 500 G 100 100 + 25 4 : 1 |
| H 50 100 + 10 10 : 1 |
| K 500 100 + 250 1 : 2,5 |
| N 250 50 + 100 1 : 2 |
| 0 100 50 + 50 1 : 1 |
| P 250 100 + 100 1 : 1 |
| B 25 H 50 1 + 25 1 : 25 |
| H 50 2,5 + 10 1 : 4 |
| C 2,5 I 100 0,5 + 2,5 1 : 5 |
| D 2,5 H 50 0,25 + 25 1 : 100 |
| H 50 0,5 + 10 1 : 20 |
| F 5 H 50 2,5 + 10 1 : 4 |
| I 100 1 + 25 1 : 25 |
Für die in Tabelle II aufgeführten Versuche zur Ermittlung der Hemmkonzentration
diente als Testkeim Escherichia coli.
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Tabelle II
| Hemmkonzentration der |
| Hemm Hemm- |
| Desinfektions- Potenzierungs- Kombination Verhältnis |
| konzentration konzentration |
| mittel mittel Desinfektion+Potenzierung Desinfektion zu Potenzierung |
| in ppm in ppm |
| A 500 H 50 100 + 10 10 : 1 |
| K 1000 250 + 100 2,5: 1 |
| N 250 50 + 100 1 : 2 |
| 0 250 50 + 50 1 : 2 |
| P 250 100 + 50 1 : 1 |
| B 500 H 50 50 + 25 2 : 1 |
| L 500 50 + 100 1 : 2 |
| D 100 H 50 10 + 25 1 : 2,5 |
| 100 H 50 50 + 10 5 : 1 |
| I 100 25 + 25 1 : 1 |
| M M 2500 25 + 500 1 : 20 |
| E 1000 H 50 250 + 10 25 : 1 |
| 1000 1 100 250 + 25 10 : 1 |
| F 500 H 50 250 + 25 10 : 1 |
Nachstehend werden Zusammensetzungen für einige antimikrobielle Mittel angegeben.
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Antimikrobieller Puder Gewichtsteile 2,2'-Methylen-bis-trichlor-phenol
0, 5 0,5 2,4,5-Trichlor-phenyl-acetat 0, 5 0,5 Talcum venet. ........................
.. ad 100 Antimikrobielle Salben Gewichtsteile 2,2'-Methylen-bis-trichlor-phenol
0, 5 0,5 2,4,5-Trichlor-phenyl-acetat 0, 5 Vaseline alba ........................
... ad 100 Tribromsalicylanilid ........................ 0,4 3,5-Dimethyl-4-chlor-phenyl-acetat
0, 5 # 0,5 Polyäthylenglykol-300 + Polyäthylenglykol-1500 1:1 ........................
ad 100
Desinfektionsmittel für Einrichtungen und Instrumente Gewichtsteile 2,4,5-Trichlor-phenyl-acetat
10 Benzalkon B ......... ........................ 2,5 Isopropanol ........................
40 Wasser ........................ 47,5 Desodorant-Spray Gewichtsteile 2-Octyl-dodecanol
........................ 10 2, 2'-Methylen-bis-trichlor-phenol 0, 5 0,5 2,4-Dichlor-phenyl-acetat
1, 51,5 Parfüm .......... ........................ 1 Äthanol ........................
87 Treibgas ........................ 100
Desodorant-Stift Gewichtsteile
Stearylakkohol ........................ 10 2-Ocyldodecanol .......................
10 Kokosfettsäure-monoäthanolamid ........ 10 Stearinsäure-monoärhanolamid .........
15 Carnaubawachs ........................ 2 Paraffin 72°C 1010 Parfümöl ........................
2 1,2-Propylenglykol 3838 2,2'-Methylen-bis-trichlor-phenol 1, 51,5 2,4,5-Trichlor-phenyl-acetat
1, 5 Desinfizierende Handwaschpaste Gewichtsteile Natriumlaurylsulfat ........................
52 Kokosfettsäure-monoäthanolamid ....... # 3 Bimsstein, fein gemahlen ...................
41 2,2'-Methylen-bis-trichlor-phenol 2 2,4,5-Trichlorphenyl-acetat 22 Antimikrobielles
Feinwaschmittel Gewichtsteile Dodecylbenzolsulfonat ........................ 30
Toluolsulfonat ................................ 2 Natriumkokosfettalkoholsulfat
.......... 8 Natriumsulfat ........................ 30 Natriumcarboxymethylcellulose
........ 1 2,2'-Methylen-bis-trichlor-phenol 2 2,4-Dichlor-phenyl-acetat 2 2 Wasser
.............................. 25 Antiseptischer Sahmpoo, klar Natriumlauryläthersulfat
Gewichtsteile (27 bis 28 ovo WAS) .................... 40 Kokosfettsäurediäthanolamid
........... 6 2,2'-Methylen-bis-trichlor-phenol 2 2,4,5-Trichlor-phenyl-acetat 2
2 Wasser .............................. 50 Der mit der erfindungsgemäßen Kombination
erzielbare Vorteil besteht darin, daß es möglich ist, die Konzentration an desinfizierender
Substanz im antimikrobiellen Mittel weitgehend zu senken, ohne daß dessen keimtötende
Wirkung verringert wird. Dies ist in all den Fällen von besonderer Bedeutung, wenn
durch
höhere Konzentrationen der desinfizierenden Substanz schädliche oder unangenehme
Nebenwirkungen ausgelöst werden. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß durch die
Kombination mit dem Potenzierungsmittel die schwache Aktivität von quartären Ammoniumverbindungen
und teilweise auch von Bisphenolen gegenüber gramnegativen Bakterien in vielen Fällen
verbessert wird.