DE1017335B - Antiseptische Zusammensetzungen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Die Erfindung bezieht sich auf antiseptische Zusammensetzungen mit synergistischer Wirkung. Eines der Ziele der Erfindung sind verbesserte keimtötende Reinigungsmittel, die als wesentliche, aktive, keimtötende Bestandteile eine synergistische Kombination eines halogenierten -Bisphenols und eines Polyhalogensalicylanilides enthalten.

Die Volkstümlichkeit von keimtötenden Reinigungsmitteln für Wasch- und Toilettenzwecke hat sich während der letztvergangenen Jahre ungeheuer erhöht. In der Tat ist festgestellt worden, daß 20% der jetzt verkauften Seifenriegel aus Produkten bestehen, die ein keimtötendes Mittel enthalten, und dieser Prozentsatz ist ständig im Anwachsen. Es gibt zahlreiche keimtötende Mittel, die zur Anwendung allgemein bekannt sind, jedoch scheinen die halogenierten Bisphenole wegen ihrer Aktivität, Verträglichkeit und leichter handelsmäßiger Zugänglichkeit den größten Anklang gefunden zu haben. Eine der erwünschten Verbindungen dieser Klasse ist das 2, 2'-Dihydroxy-3, 5, 6, 3', 5', o'-hexachloirdiplienylmethan, gewöhnlich bekannt unter dem Namen Hexachlorophen, welches zur Zeit überall handelsmäßig verwendet wird. Ein anderes Beispiel ist das 2, 2'-Dihydroxy-3, 5, 3', 5'-tetrachlordiphenvlsulfid, gewöhnlich bekannt unter dem Namen Bithionol. Die Wirkung der halogenierten Bisphenole, wie z. B. von Hexachlorophen, wenn es in Seife eingearbeitet wird, die erforderlichen Anteile und andere wichtige Informationen werden mit größerer Ausführlichkeit in der USA.-Patentschrift 2 535 077 von Ku η ζ u. a. geschildert. _

Die Anwendung von halogenierten Bisphenolen ergibt gewisse damit verbundene Nachteile. Zum Beispiel sind sie beleuchtungsempfindlich und neigen dazu, Mißfärbungen in den fertiggestellten Produkten bei Lichteinwirkung zu verursachen.

Sie sind etwas giftig und stellen für Haustiere, welche den Hang haben, Gegenstände, sogar Seife, zu fressen, eine erhöhte Gefahr dar. Deshalb wäre es erwünscht, diese Nachteile zu unterdrücken, ohne die keimtötende Wirksamkeit der halogenierten Bisphenole ungünstig zu beeinflussen. Von einem anderen Standpunkt aus betrachtet, würde es gleichfalls wertvoll sein, selbst wenn diese Nachteile auf ihrer gegenwärtigen Höhe bleiben und die keimtötende Wirksamkeit der halogenierten Bisphenole erhöht würde. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß dies durch einen synergistischen Effekt möglich ist.

Erfindungsgemäß werden die keimtötenden Wirkungen von antiseptischen Zusammensetzungen, die halogenierte Bisphenole enthalten, erhöht durch Verarbeitung derselben mit einem kleinen Anteil eines Polyhalogensalicylanilides. Die erfindungsgemäßen Produkte sind deshalb antiseptische Zusammen-

Antiseptische Zusammensetzungen

Anmelder:

Armour and Company,
Chicago, 111. (V. St. A.)

Vertreter: Dr. R. Poschenrieder, Patentanwalt,
München 8, Lucile-Grahn-Str. 38

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 27. September 1955

Robert Ellsworth Casely und Darwin Robert Noel,

Chicago, 111. (V. St. Α.),
sind als Erfinder genannt worden

Setzungen, die als wesentliche aktive Bestandteile eine synergistische Kombination eines halogenierten Bisphenols und eines Polyhalogensalicylanilides enthalten. Die erfindungsgemäß verwendeten halogenierten Bisphenole können entsprechend ihrer chemischen Struktur durch folgende Formel wiedergegeben werden:

HO OH

X\ /X

j -J-R-

Y/ \x

ΧΎ
7). "-W.

in welcher X ein Halogen, wie Chlor oder Brom, darstellt, η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und R einen zweiwertigen Rest einschließlich Alkylenreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie —CH₂·—, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃),-, -CH, CH₂CH₂- usw. und — S —, bedeutet. Die bevorzugten Verbindungen sind in struktureller Konfiguration symmetrisch angeordnet. Spezielle Beispiele für halogenierte Bisphenole umfassen Verbindungen, wie 2, 2'-Dihydroxy-3, 5, 6, 3', 5', ö'-hexachlordiphenylmerhan, 2, 2'-Dihydroxy-3, 5, 3', 5'-tetracihlordiphenylmethan, 2, 2'-Dihydroxy-4, 5, 4', 5'-tetrachlo'rdiphenylmethan, 2, 2'-Dihydroxy-3, 4, 3', 4'-tetrachlordiphenylmethan, 2, 2'-Dihydroxy-5, 5'-dibromdiphenylmethan, 2, 2'-Dihydroxy-3, 5, 3', 5'-tetrachlordiphenylsulfid und 2, 2'-Dihydroxy-5, 5'-dichlardiphenylsuIfid.

709*700/358

3 4

Die erfindungsgemäß in Verbindung mit den Für die erhöhte keimtötende Wirkung gemäß der halogenierten Bisphenolen verwendeten Polyhalogen- vorliegenden Erfindung genügen verhältnismäßig salicylanilide können irgendeine geeignete Salicyl- kleine Mengen an halogeniertem Bisphenol und PoIyanilidzusammensetzung sein, gekennzeichnet durch halogensalicylaniliden. Bei antiseptischen Wasolidie Anwesenheit von Halogenatomen in beiden aroma- 5 mittelzusammensetzungen werden befriedigende Ertischen Ringen, wie sie als Desinfektionsmittel, auch gebnisse erhalten, wenn die gemeinsamen Gewichte als Zusätze zu Seifen, bekannt sind. Diese Verbin- der zwei Verbindungsarten von 1 bis 3% des Gesamtdungen wurden auch schon in Kombination mit gewichts der Seife oder des Waschmittels betragen, anderen bakteriziden Verbindungen in Seifen ver- Die erfindungsgemäßen Ziele werden erreicht, wenn wendet, ergeben jedoch mit diesen anderen Verbin- io das Gewicht des halogenierten Bisphenols ungefähr düngen nicht den ausgezeichneten synergistischen 0,1 bis 2,9% und des Polyhalogensalicylanilides Effekt wie mit den erfindungsgemäß verwendeten ungefähr 2,9 bis ungefähr 0,1% des Seifen- oder Bisphenolen. Diese Verbindungen und ihre Her- Waschmittelgewichts beträgt. Der bevorzugte Bereich stellung werden in der USA.-Patentschrift 2 703 332 ist eine Gewichtskonzentration von ungefähr 0,25 bis von Bindler u.a. beschrieben, und ihre chemische 15 1,75% des halogenierten Bisphenols und ungefähr Struktur kann durch folgende Formel wiedergegeben 1,75 bis ungefähr 0,25% des Polyhalogensalicylwerden: anilides, und man erhält ein ausgezeichnetes End-

y produkt, wenn es Seife und ungefähr je 1 % von

1 halogeniertem Bisphenol und Polyhalogensalicylanilid / r-\ ao enthält. Es soll darauf hingewiesen werden, daß sogar

—CO — NH—ν χ—X₄ Konzentrationen, die unterhalb der oben angegebenen

1 Bereiche liegen, ein bestimmtes Ausmaß an keim-

' tötender Wirkung ermöglichen und daß wesentlich

³ höhere Konzentrationen als die obenerwähnten ebenin welcher O ausgewählt ist aus Wasserstoff, Chlor, 25 falls befriedigende Ergebnisse zeitigen, obgleich

Brom und Jod, X₁ und X₂ sind ausgewählt aus gewisse technische Erwägungen, wie z. B. die Kosten

Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod und CH₃, X₃ ist aus- der keimtötenden Mittel und eine gewisse Beein-

gewählt aus Wasserstoff, Chlor, Brom und CF₃, und trächtigung der Waschmitteleigenschaften, in Betracht

X_-1 und Y sind ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor gezogen werden müssen, welche die Erwünsohtheit und Brom, wobei zumindest drei Halogensubstituen- 30 der Einarbeitung größerer Mengen der keimtötenden

ten in den X-Stellungen sich befinden. Spezielle Bei- Zusammensetzungen bei der Seife begrenzen,

spiele für Verbindungen, die in Übereinstimmung mit Der Ausdruck »Seife« bezieht sich auf wasser-

der obigen allgemeinen Formel stehen, umfassen: lösliche Ammonium-, Metall- oder organische Salze

5-Chlorsalicylsäure-3', 4'-dichloranilid, 4, 5-Dichlor- der verschiedenen Fettsäuren, welche hauptsächlich salicylsäure-3', 4'-dichloranilid, 4, 5-Dichlorsalicyl- 35 Laurin-, Olein-, Stearin- und Palmitinsäure sind,

säure-2', 3', 4'- trichloranilid, 5 -Chlorsalieylsäure- Dieser Ausdruck, wie er in der Beschreibung und in

2', 3', 4'-tricblo>ranilid und 3, S-Dichlorsalicylsäure- den Ansprüchen verwendet wird, soll alle Produkte

2', 3', 4'-trichloranilid. Diese Verbindungen werden umfassen, bei welchen Seife ein Hauptbestandteil ist,

im allgemeinen durch die Umsetzung zwischen einer z. B. Riegel, Flocken, Pulver, weiche und flüssige halogenierten Salicylsäure und einem mit Halogen 40 Seifen, Rasiercremes, Zahnpasten, Reinigungscremes

substituierten Anilin hergestellt. usw.

Es wurde gefunden, daß, wenn die halogenierten Die Erfindung umfaßt gleichfalls die Anwendung Bisphenole und die Polyhalogensalicylanilide, wie von synthetischen Waschmitteln vom anionischen Typ oben erläutert, zusammen in einer antiseptischen Zu- an Stelle von Seife. Die anionischen synthetischen sammensetzung verwendet werden, eine keimtötende 45 Produkte zur Verwendung gemäß der Erfindung Wirkung erreicht wird, die größer ist als die bloße können als solche Waschmittel beschrieben werden, Summierung der einzelnen Wirkungen der einzelnen die eine ausgesprochene Reinigungskraft aufweisen Bestandteile. Dies ist in solchen Fällen wichtig, bei und in ihrer Molekülstruktur einen Alkylrest bewelchen es erwünscht ist, die Wirksamkeit des halo- sitzen mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen und einem genierten Bisphenols zu erhöhen, ohne höhere Konzen- 50 Sulfonsäure- oder einem Schwefelsäureesterrest. Es trationen anzuwenden, und in anderen Fällen wird es können organische Ammonium-, Natrium- oder ermöglicht, was von noch größerer Wichtigkeit vom Kaliumsalze der anionischen Waschmittel verwendet wirtschaftlichen Standpunkt aus ist, eine wesentliche werden. Die Hauptvertreter von Waschmitteln, die Verminderung in der Konzentration der keimtötenden in diese Kategorie fallen, sind die Alkyl-, Aryl-Mittel durch die Anwesenheit der Polyhalogensalicyl- 55 Sulfonate, wie z. B. Natrium- oder Kaliumdodecylanilide durchzuführen, während gleichzeitig die er- benzolsulfonat, Natrium- oder Kalium-octadecylwünschte Höhe der keimtötenden Wirkung erhalten benzolsulfonat und Natrium- oder Kalium-octylbleibt. naphthalinsulfonat; die Alkylsulfate, wie z. B. Wie der wirkliche Mechanismus der gesteigerten Natrium- oder Kaliumsalze von Dodecyl-, Hexadecyl- oder synergistischen Wirkung zustande kommt, ist 60 und Octadecylsulfat; die sulfonierten Fettsäureamide, nicht bekannt. Die Erfindung bezieht sich auf die wie z. B. Natrium- oder Kaliumsalze der Oleinsäuresynergistische Zusammenwirkung dieser beiden Arten amide des Methyltaurins; und die sulfonierten Monovon Verbindungen, wenn sie in kleineren Anteilen glyceride, wie z. B. der Monokokosnußölfettsäureester in antiseptischen Zusammensetzungen, insbesondere des 1, 2-Hydroxypropan-3-natriumsulfonates. antiseptischen Reinigungsmitteln, verwendet werden, 65 Die halogenierten Bisphenole und die Polyhalogen- und diese Feststellung, daß dieses synergistische salicylanilide können der Seife oder dem Waschmittel Phänomen sogar bei hohen p_H-Bedingungen, wie sie durch irgendein geeignetes Verfahren, welches eine in Seife und Waschmittelzusammensetzungen vor- gleichmäßige Verteilung der keimtötenden Mittel liegen, in Erscheinung tritt, ermöglicht eines der durch die gesamte Masse hindurch gewährleistet, wichtigsten Merkmale der vorliegenden Erfindung. 70 zugesetzt werden.

Die folgenden speziellen Beispiele sollen die Erfindung noch näher erläutern.

Beispiel I

Die zur Bestimmung der kleinsten wirksamen Dosis (K. W. D.) angewandte Methode stellt eine Abwandlung eines in dem Journal of General Microbiology, Bd. 10, Nr. 2, April 1954, in »Observations of the Mode of Action of Antibiotic Synergism and Antagonism, Department of Microbiology, University of California School of Medicine«, veröffentlichten Verfahrens dar. An Stelle der Plattenauszählung, wie sie bei dem veröffentlichten Verfahren verwendet wurde, wurde der Endpunkt der chemischen Wirksamkeit bei der vorliegenden Methode als der Punkt bestimmt, bei welchem kein Wachstum in den Brutröhren in Erscheinung trat.

Die kleinste wirksame Dosis von 2, 2'-Dihydroxy-3, 5,6,3', 5', o'-hexachlordiphenylmethan und 5-Chlorsalicylsäure-3', 4'-dichloranilid wurde zuerst durch Verdünnung der hergestellten Stammlösung der beiden Testchemikalien in einer Reihe von Röhren, die 10 ml des Nährkulturmediums enthielt, bestimmt. Jede in der Reihe aufeinanderfolgende Röhre enthielt die Testchemikalien in der Hälfte der Konzentration der vorangehenden Röhre. 0,1 ml einer 1-10-Verdünnung einer 24 Stunden lang bebrüteten Kultur des Testorganismus M.pyogenes var.au.reus wurde anschließend zu jeder der Brutröhren in der Reihe gegeben. Die Inkubationszeit für alle Röhren betrug 48"Stunden bei einer Temperatur von 37°. Der Endpunkt der kleinsten wirksamen Dosis der Chemikalie wurde als der Punkt bestimmt, bei welchem kein Wachstum bei der größten Verdünnung der Chemikalie in der Brutröhre in Erscheinung trat.

Nach der Bestimmung der kleinsten wirksamen Dosis der beiden Testchemikalien wurden die beiden Mittel nach Vereinigung in einer Reihe von Brutröhren bei einer Konzentration unterhalb der Inhibitorwirkung und in der Nähe der Inhibitorwirkung der beiden Chemikalien bebrütet. Jede Röhre der Serie von sechzehn Röhren enthielt die Testchemikalien in einem verschiedenen Verhältnis. Durch Einimpfung des Testorganismus M.pyogenes var.aureus in jede Röhre der Serie wurde pro Röhre 0,1 ml einer 1-10-Verdünnung einer 24 Stunden lang bebrüteten Kultur des Organismus zugegeben. Die Inkubationszeit betrug 48 Stunden bei einer Temperatur von 37°. Die Bestimmung der synergistischen Aktivität wurde in der Röhre oder Röhren bestimmt, die die niedrigste Subinhibitoriconzentration von den beiden Testchemikalien aufwies und kein Wachstum des Testorganismus erkennen ließ. Die Ergebniese dieser Versuche werden in Tabelle I gezeigt, in welcher die kleinste wirksame Dosis in Mikrogramm pro ml wiedergegeben ist.

Beispiel II

Erfindungsgemäße antiseptische Waschmi'ttelzusammensetzungen wurden hergestellt durch inniges Vermischen der in Tabelle II unten genannten Bestandteile, um eine Mischung zu bilden, die 2 Gewichtsprozent an »Aktivem Bestandteil« enthält.

Tabelle	IO '	»Fine Art« neutrale	A	II	C	D	E
	15 weiße Toilettenseife
2, 2'-Dihydroxy-	98		98	98	98
3,5,6,3',5',6'-hexa-		Zusammensetzung
chlordiphenylmethan		B
2, 2'-Dihydro>xy-	2			1
20 3, 5, 3', S'-tetra-		98
chlordiphenylsulfid
5-Chlorsalicylsäure-					1
3', 4'-dkhloranilid
			2	1	1
2

Aliquote Teile jeder der oben beschriebenen Zusammensetzungen, die 2 Gewichtsprozent an »Aktivem Bestandteil« enthalten, wurden einem Agar-Nährmedium hinzugefügt, um in jedem Falle eine Konzentration von 0,125 Teilen pro Million an »Aktivem Bestandteil« in dem Agar zu erhalten. Jeder Agar-Ansatz wurde dann in eine Petrischale gegossen und nach dem Festwerden mit einer 24 Stunden bebrüteten Kultur von M.pyogenes var.aureus verdünnt 1-10 bestrichen. In jedem Falle betrug die Inkubationszeit 48 Stunden bei einer Temperatur von 37°. Der Wachstumsgrad ist aus der folgenden Tabelle III ersichtlich:

Tabelle	A	111	tnmense C	tzung D	E
	48	Zusa B	48	48	48
Inkubationszeit	3 +	48	3 +	1 +	1 +
Wachstumsgröße ....	3 +

Erklärung:

— = kein Wachstum,
1 + = sehr schwaches Wachstum,
2+ = leichtes bis mäßiges Wachstum,
3+ = normales starkes Wachstum.

55

	Tabelle I	(B)	Ti" \XT T\	Wachs	Korn- 6o
			Ά. W.J-). /ig/ml	tum nach 48 Std.	binierte Wirkung
Chemikalie
2,2'-Dihydroxy-3, 5,	6,3',
5', 6'~hexachlordiphe-	0,2	0	— 65
nylmethan (A) ..
5-Chlorsalicylsäure-	0,2	0	—
3', 4'-dichloranilid	0,025 +	0	Syner
(A) + (B)	0,025		gismus 70

Claims (8)

Patentansprüche:

1. Antiseptische Zusammensetzung, enthaltend als wesentliche wirksame Bestandteile eine synergistisch wirkende Kombination eines als Antiseptikum an sich bekannten, halogenierten Bisphenols mit der allgemeinen Formel

HO

X"

χ X

OH

in welcher X ein Halogen und η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist und R einen zweiwertigen Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder zwei-

wertigen Schwefel bezeichnet, und einer als Antiseptikum an sich bekannten Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

Q OH

CO —NH-

-X.

10

in welcher Q Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod ist, X₁ und X₂ Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod oder CH₃ sind, X₃ Wasserstoff, Chlor, Brom oder CF₃ ist, und X₄ und Y Wasserstoff, Chlor oder Brom sind, wobei zumindest drei Halogensubstituenten sich in den X-Stellungen befinden.

2. Antiseptische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als wirksame Bestandteile der synergistisch wirkenden Kombination 2, 2'-Dihydro"xy-3, 5, 6, 3', 5', 6'-hexachlo-rdiphenylmethan und 5-Chlo'rsalicylsäure-3', 4'-dichloranilid verwendet werden.

3. Antiseptische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als wirksame Bestandteile der synergistisch wirkenden Kombination 2, 2'-Dihydroxy-3, 5, 3', 5'- tetrachlordiphenylsulfid und 5 - Chlorsalicylsäure - 3', 4' - dichloranilid verwendet werden.

4. Antiseptische Waschmittelzusatnmensetzung, bestehend aus einer Substanz, ausgewählt aus der Gruppe der Seifen und synthetischer Waschmittel von anionischem Typ, enthaltend eine synergistisch wirkende Kombination eines halogenierten Bisphenols mit der allgemeinen Formel

HO

OH

X/

40

in welcher X ein Halogen ist, η ist eine ganze Zahl von 1 bis 3, und R bedeutet einen zweiwertigen Rest, ausgewählt aus der Gruppe der Alkylertreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und zweiwertigem

Schwefel, und einer Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel

Q OH Y

— CO-NH-

in welcher Q ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, Chlor, Brom und Jod, X₁ und X₂ ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Chlor, Brom und Jod und CH₃, X₃ ausgewählt ist aus der Gruppe Wasserstoff, Chlor, Brom und CF₃, und X₄ und Y ausgewählt sind aus der Gruppe Wasserstoff, Chlor und Brom, wobei zumindest drei Halogensubstituenten sich in den X-Stellungen befinden.

5. Antiseptische Waschmittelzusammensetzung, bestehend aus Seife und einer synergistisch wirkenden Kombination von 2, 2'~Dihydroxy-3, 5, 6, 3', 5', ö'-hexachlordiphenylmethan und 5-Chlorsalicylsäure-3', 4'-dichloranilid.

6. Antiseptische Waschmittelzusammensetzung, bestehend aus Seife und einer synergistisch wirkenden Kombination von 2,2'-Dihydroxy-3,5, 3', 5'-tetrachlordiphenylsulnd und 5-Chlorsalicylsäure-3', 4'-dichloranil"id.

7. Antiseptische \Vaschmittelzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Waschmittelseife und ungefähr 2 Gewichtsprozent, bezogen auf die Waschmittelseife, einer Mischung von gleichen Gewichtsteilen von 2, 2'-Dihydroxy-3, 5, 6, 3'. 5', o'-hexachlordiphenylmethan und S-Chlorsalicylsäure-S', 4'-dichloranilid besteht.

8. Antiseptische Waschmittelzusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Waschmittelseife und ungefähr 2 Gewichtsprozent, bezogen auf die Waschmittelseife, einer Mischung von gleichen Gewichtsteilen von 2, 2'-Dihydroxy-3, 5, 3', S'-tetrachlordiphenylsulfid und 5-Chlorsalicylsäure-3', 4'-dichloranilid besteht.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentanmeldung H 13787 IVa/23 e;
Angew. Chemie, 67, S. 145 bis 153, 1955, besonders S.149.

© T097M/35S 10.57