AT208516B

AT208516B - Verfahren zur Herstellung einer stark keimtötend wirkenden Substanz

Info

Publication number: AT208516B
Application number: AT747358A
Authority: AT
Original assignee: Ruson Lab Inc
Priority date: 1958-10-28
Filing date: 1958-10-28
Publication date: 1960-04-11

Description

Verfahren zur Herstellung einer stark keimtötend wirkenden Substanz
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stark keimtötend wirkenden Substanz aus einem quarternären Acyl-colamin-formyl-methyl-aminsalz und Jod und besteht im wesentlichen darin. dass man auf eine Verbindung der Formel
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worin n eine ganze Zahl im Bereich von 4 bis 20 darstellt, X eine Anion, vorzugsweise ein Halogenion, bedeutet und das N-Atom Glied eines heterocyclischen Ringes, vorzugsweise eines Pyridin-, Chinolin-, Isochinolin- oder Pyrrolidinringes ist, Jod einwirken lässt.

Die neuen Komplexe stellen wertvolle Keimtötungsmittel, Baktericide und Antiseptica für Spitäler, den Haushalt und die Industrie dar.

Es ist seit langem bekannt, dass Jod wegen seiner antiseptischen Wirksamkeit als Keimtötungsmittel benutzt werden kann. Man hat es daher in verschiedener Form zur Desinfektion der Körperhaut, von Wunden und Schleimhäuten, zur Sterilisierung von Haar, Catgut und chirurgischer Instrumente verwendet. Es ist auch als prophylaktisches und therapheutisches Mittel bei Krankheiten herangezogen worden, die durch Bakterien, Viren oder Hautpilze hervorgerufen werden, sowie zur Desinfektion von Trinkwasser, Wasser in Schwimmbassins und Essgeräten.

Eine erwünschte Eigenschaft des Jods als Keimtötungsmittel besteht in der Tatsache, dass sein biocidales Spektrum sehr breit Ist. Es reicht von den Viren bis zu den primitiven Phylae der Nematoden. Auf diese Weise übt Jod eine tötende oder mindestens hemmende Wirkung gegenüber einer grossen Anzahl von Organismen aus, einschliesslich der Viren, Rikettsien, Sporen, Bakterien, Hefezellen, Schimmel, Pilze, Protozoen (Cysten) und auch gegen Trophozoiten und Helminthen (Nematoden, Trematoden und Cestoden, sowie Eier und Würmer) aus.

Verschiedene Forscher haben festgestellt, dass Jod besonders zweckmässig als Desinfektionsmittel für chirurgische Instrumente ist. Es ist ferner ermittelt worden, dass Jod gegen Tuberkelbazillen und andere widerstandsfähige Bakterien unter Bedingungen wirksam ist, unter denen andere Keimtötungsmittel versagen. Man hat auch gezeigt, dass Jod zur Bekämpfung verschiedener Viruserkrankungen, einschliesslich Influenza, infektiöser Hepatitis und Kinderlähmung verwendet werden kann.

Ausserdem hat Jod bei seiner Anwendung als Keimtötungsmittel noch einen andern Vorteil. Es dient als sein eigener Indikator. Wenn die charakteristische braune Farbe der Jodlösungen verschwindet, ist es ein Zeichen dafür, dass ihr Jodgehalt verbraucht ist. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass das Jod seine Zerstörungskraft gegenüber Mikroorganismen sehr rasch geltend macht, ohne dass umständliche Vorrichtun- gen wie Autoklaven oder Öfen notwendig sind.

Trotz dieser offensichtlichen Vorzüge ist aber der Gebrauch des freien Jods als Keimtötungsmittel und Antiseptikum weitgehend durch die erheblichen Nachteile beschränkt, die er mit sich bringt. Es ist ein starkes Reizmittel für die tierische Haut und macht sie empfindlich. Seine Wirkung ist nicht selektiv zwischen dem Protein der Bakterien und dem der Säugetiere. Seine unbeaufsichtigte Anwendung auf der

Haut führt zu. tiefreichenden Geschwüren, die nur langsam heilen. Es ist sehr giftig. Seine Wirkung kann durch Serum, Fäces, Gewebewasser, Sputum, Harn, Glycerin, Syrup, Eier, Milch und gewisse anorgani- sche Stoffe, wie Natriumthiosulfat, Ammoniakwasser und verschiedene Reduktionsmittel weitgehend herabgesetzt oder vollständig aufgehoben werden.

Andere Nachteile, welche mit der Verwendung von freiem Jod verbunden sind, ergeben sich aus der Tatsache, dass es einen hohen Dampfdruck besitzt und daher rasch aus seinen Lösungen oder von den Oberflächen, auf die es aufgetragen wurde, verdampft. Es greift Metalle stark an, so dass man es zur Sterilsation vieler ärztliche Instrumente nicht gebrauchen kann. Es lässt auf Tüchern und Geweben hässliche Flecke zurück. Aus seinen Lösungen fällt es aus, sobald man sie mit Wasser verdünnt. Es ist nur wenig in Wasser löslich und diese Lösungen sind schwach und dringen nicht ein.

Die vorliegende Erfindung führt nun zu neuen, keimtötenden Jodverbindungen, welche alle die zahlreichen Vorzüge aufweisen, die für das Jod charakteristisch sind, ohne jedoch die Nachteile zu besitzen, welche dieser Substanz anhaften. Die neuen Verbindungen haben einen Phenolkoeffizienten, der höher ist als der des freien Jods. Sie sind gegenüber einer grossen Zahl von Organismen, einschliesslich der Viren, wirksam. Diese Wirksamkeit wird nicht durch die Gegenwart fremder Stoffe, wie Serum, Albumin und Blut beeinträchtigt. Die neuen Verbindungen enthalten das Jod in hoher Konzentration und wirken rasch. Sie greifen trotz dieser hohen Jodkonzentration Metalle nicht mehr an als gewöhnliches Wasser und sind daher zur Sterilisation aller Arten von Instrumenten geeignet. Dazu kommt, dass sie sowohl für den Arzt wie für den Patienten nur eine geringe Toxizität aufweisen.

Sie können leicht mit Wasser weggewaschen werden und erzeugen keine bleibenden Flecken auf Tüchern oder Geweben. Sie sind auch nicht flüchtig und können, da sie gefärbt sind, ebenfalls als eigene Indikatoren betrachtet werden. Sie reizen die Haut nicht und machen sie nicht empfindlich.

Die neuen Verbindungen bilden stabile Lösungen. Sie zeigen hinsichtlich der Oberflächenspannung die Eigenschaften eines Waschmittels, wodurch ihre keimtötende Wirkung gefördert wird, da sie tief in die Haut eindringen. Schliesslich haben sie keinen unangenehmen Geruch oder Geschmack.

Der Wert der vorliegenden Erfindung beruht auf der Erkenntnis, dass die Nachteile, welche das freie Jod als Keimtötungsmittel aufweist, durch seine Verbindung mit gewissen organischen quarternären Aminsalzen aufgehoben werden können, ohne seine wertvollen Eigenschaften zu schädigen. Es scheint sogar eine Wechselwirkung zwischen dem Jod und dem quarternären Salz zu bestehen, da die neuen Verbindungen als Keimtötungsmittel weit wirksamer sind, als wenn man ihre Komponenten für sich allein anwendet. Die Verbindungen zeigen einen Phenolkoeffizienten, der bei manchen Organismen gegenüber dem der Bestandteile eine Steigerung von 200 auf 2000 aufweist.

Ein vorteilhaft angewendetes Salz ist das N-Capryl-colamin-formyl-methyl-pyridinchlorid. Andere geeignete Salze enthalten als Acylradikal die Lauryl-, Myristyl-, Palmityl- oder Stearylgruppe. Das heterocyclisch gebundene Stickstoffatom kann dem Picolin, dem 2, 4-Lutidin, dem Pyrrolidin, dem Chinolin, dem Isochinolin oder einem Pyridinderivat angehören. Das Salz kann ein Bromid, ein Jodid, ein Nitrat, Sulfat oder Phosphat sein.

Beispiele für geeignete Aminsalze sind : N-Capryl-colamin-formyl-methyl-pyridin-chlorid
N-Lauryl-colamin-formyl-methyl-pyridin-chlorid
N-Stearyl-colamin-formyl-methyl-pyridin-bromid
N-Myristyl-colamin-formyl-methyl-pyridin-chlorid
N-Capryl-colamin-formyl-methyl-picolin-bromid N-Capryl-colamin-formyl-methyl-lutidin-jodid
N-Capryl-colamin-formyl-methyl-pyrrolidin-jodid
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feste Präparate Verwendung finden. Vorzugsweise benutzt man wässerige Lösungen, deren Zusammensetzung aus der nachstehenden Tabelle ersichtlich ist.

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Allgemeiner <SEP> Bereich <SEP> Bevorzugter <SEP> Bereich
<tb> in <SEP> Gew. <SEP> -Teilen <SEP>
<tb> Elementares <SEP> Jod <SEP> bis <SEP> zu <SEP> 25 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 15 <SEP>
<tb> Quaternäres <SEP> Salz""50 <SEP> 5, <SEP> 0-25 <SEP>
<tb> Wasser""100 <SEP> 100 <SEP>
<tb>
Vorzugsweise verwendet man als-Lösungsmittel reines Wasser. Wenn es erwünscht ist, können aber auch wasserlösliche organische Lösungsmittel zugesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel solcher Art sind Methanol, Äthanol, Propanol, Methylacetat, Äthylacetat, Propylacetat, Aceton, Methyläthylketon, u. dgl.

Für die üblichen physiologischen Anwendungen ist es zweckmässig, sehr wenig oder besser gar keinen Zusatz von organischen Lösungsmitteln zu benutzen, da dieselben den Dampfdruck erhöhen, den Substanzverlust durch Verdunstung steigern und freiliegendes Hautgewebe reizen können.

Bei der Herstellung der Verbindungen kann man in verschiedener Weise vorgehen. Als zweckmässig hat sich folgender Weg erwiesen : Man löst zunächst das quartern1l. re Aminsalz in Wasser auf, so dass man eine Lösung erhält, die eine Konzentration von 20 bis 50 Gew.-% hat. Dann fügt man das. elementare Jod hinzu. Die Reaktion verläuft nur langsam. Man rührt das Gemisch kräftig während 1-4Stundenund lässt es hernach 1-4 Tage stehen, um die vollständige Aufnahme des Jods sicherzustellen. Schliesslich kann man die erhaltene Lösung mit Wasser auf die gewünschte Konzentration verdünnen.

Es ist vorteilhaft, die beschriebenen Schritte bei einer Temperatur von nicht mehr als 380 C durchzuführen. Die neuen Verbindungen neigen bei der Erhitzung zur Zersetzung. Wenn man höhere Temperaturen anwendet, kann es vorkommen, dass die Lösung dunkel wird und das ausgeschiedene Jod verdampft.

Um den Übergang von Jod in Jodid oder Jodat zu verhindern, ist es zweckmässig, den Vorgang bei einem pH von weniger als 9, besser noch bei weniger als 7 durchzuführen. Die Reaktion verläuft am besten bei einem pH von 1, 5-4, und bei diesem pH sind die neuen Verbindungen am wirksamsten. Man kann den günstigsten pH-Wert durch Zusatz von verschiedenen Pufferungsmitteln einstellen. Geeignete Puffer sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, und gewisse organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure und Benzoesäure. Man kann auch verschiedene saure Salze benutzen, wie Natriumhydrosulfat, einbasisches Natriumphosphat, u. dgl.

Zur näheren Erläuterung der Erfindung soll das folgende Beispiel dienen.

Ausführungsbeispiel : 17 Gew.-Teile N-Capryl-colamin-formyl-methyl-pyridinchlorid wurden in 17 Gew.-Teilen Wasser gelöst. Darauf wurden 3 Gew.-Teile Jod hinzugefügt und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 4 Stunden kräftig gerührt. Man liess dann die Mischung 8 Tage lang stehen, bis das Jod vollständig aufgelöst war. Schliesslich wurden 63 Gewichtsteile Wasser zugesetzt und damit war die Lösung gebrauchsfertig.

Die Beobachtung der Lösung während 30 Tagen zeigt, dass die erhaltene Verbindung stabil war und kein Jod durch Verdunstung verlor. Die Lösung. griff tierisches Gewebeinicht an. Sie verhielt sich auch völlig neutral gegenüber Metallen und zeigte keinen unangenehmen Geruch oder Geschmack. Sie hatte eine braune Farbe, die solange, anhielt, als noch entsprechende Mengen der Verbindung zugegen waren.

Infolgedessen bildete sie während ihrer Anwendung ihren eigenen Indikator, da die braune Farbe immer heller wurde, nach Massgabe des Verbrauchs der Verbindung, und schliesslich ganz verblasste, was anzeigte, dass die Verbindung vollständig von dem behandelten Organismus aufgenommen war.

Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen als Keimtötungsmittel lässt sich aus folgendem Versuch er- kennen EineKomplexverbindungvon N-Capryl-colamin-formyl-methyl-pyridinchlorid und Jod, die 3, 4% Jodund 170/0 des Aminsalzes enthält, wurde gegen die Sporen von Trichophyton interdigitalis als wässerige Lösung eingesetzt, wobei man Phenol als Vergleichsmittel benutzte. Die Ergebnisse zeigten, dass die Komplexverbindung die Sporen in 10 Minuten abtötete, wenn sie in einer Verdünnung von 1 : 40000 angewendet wurde. Phenol tötete den Pilz unter den gleichen Bedingungen bei einer Verdünnung von 1 : 45.

Die Komplexverbindung hat also in der Anwendung gegen diesen Sporenbildner, der bekanntlich der Erreger der Fussseucheist, einen Phenolkoeffizienten von 890.

Es wurden ferner Vergleichsversuche mit der Jodverbindung des N-Capryl-colamin-formyl-methylpyridinchlorids und vier andern Desinfektionsmitteln durchgeführt, wobei als Testorganismus wieder

Trichophyton digitalis diente. Die Feststellung ergab, dass zur Abtötung des Organismus in 15 sec folgende Mengen an Desinfektionsmitteln erforderlich waren : Chlor l % o. Natriumhypochlorit l % o, quarternäres Alkyl-dimethyl-benzyl-ammonium-chlorid (Roccal) 2, SoundChloramin T 5% o. Zur Erzielung der glei-
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Andere Testversuche wurden ausgeführt, um die Wirksamkeit der neuen Verbindungen gegen verschiedene Mikroorganismen, nämlich M. caseolyticus, E. coli und Ps. aeruginosa, festzustellen. Diese Organismen wurden Aufstrichen entnommen, die 24 Stunden lang bebrütet worden waren, wobei Agar als Nährboden verwendet wurde. Das verwendete Keimtötungsmittel war wieder die Verbindung von Jod und N-Capryl-colamin-formyl-methyl-pyridinchlorid mit 3, 4 % Jod und 17 % des Aminsalzes. Man benutzte eine wässerige Lösung, die durch Pufferung mit MI 50 Natriumacetat auf einen pH-Wert von 5, 0 eingestellt war. Der pH-Wert bei Beendigung der Versuche betrug 4,9-5. Die angewandte Methode war die Jonesmodifikation der Weber und Black-Technik. Die erhaltenden Ergebnisse sind nachstehend zusammengefasst.
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Mikro-Konz. <SEP> des <SEP> Konz. <SEP> d. <SEP> Keim- <SEP> Mager-Plattenzählung <SEP>
<tb> organismus <SEP> Mikroorg. <SEP> tötungsmittels <SEP> milch <SEP> Sekunden
<tb> 15 <SEP> 30 <SEP> 45 <SEP> 60 <SEP> 120
<tb> M <SEP> caseo- <SEP> 215x106 <SEP> 0,025%0 <SEP> keine <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> lyticus <SEP> Zellen/cm3
<tb> 1% <SEP> 20 <SEP> 119 <SEP> 20 <SEP> 7 <SEP> 50
<tb> E. <SEP> coli <SEP> 440 <SEP> x <SEP> 106 <SEP> keine <SEP> 1 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> Zellen/cm3
<tb> l% <SEP> TC* <SEP> TC <SEP> 550 <SEP> 72 <SEP> 10
<tb> Ps.aeru- <SEP> 370x106 <SEP> " <SEP> keine <SEP> 160 <SEP> 46 <SEP> 13 <SEP> 16 <SEP> 0
<tb> ginosa <SEP> Zellen/cm3
<tb> 1% <SEP> TC <SEP> TC <SEP> TC <SEP> TC <SEP> 7
<tb>
zu viel zur Zählung
Ein weiterer Test wurde ausgeführt, um den Einfluss der neuen Verbindungen auf Hefezellen zu zeigen.

Ein Nährboden, der 1 % Saccharomyces ellipsoides, 1 % Glucose und 1 % Agar enthielt, wurde 18 Stundenlang bei 00 C bebrütet. 244 ems der erhaltenen Hefesuspension wurden mit 5 mg einer wässerigen
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enthält. Das Ergebnis war die vollständige Abtötung der Hefezellen nach einer Berührungszeit von 2 min.

Die beschriebenen Versuche beweisen, dass die neuen Verbindungen eine ausserordentliche Wirksamkeit gegenüber den Testorganismen entfalten, sogar in Gegenwart organischer Substanzen.

Die neuen Komplexe gemäss der Erfindung stellen vorzügliche Keimtötungsmittel für eine grosse Anzahl der verschiedensten Organismen dar. Sie sind wesentlich aktiver als Jod, sie sind nicht kaustisch und besitzen nicht dessen störende Eigenschaften der Reizung, der Fleckenbildung und der Unstabilität, welche allen Präparaten anhaften, die freies Jod enthalten.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung einer stark keimtötend wirkenden Substanz aus einem quarternären Acylcolamin-formyl-methyl-aminsalz und Jod, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der Formel EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> worin n eine ganze Zahl im Bereich von 4 bis 20 darstellt, X ein Anion, vorzugsweise ein Halogenion, bedeutet und das N-Atom Glied eines heterocyclischen Ringes, vorzugsweise eines Pyridin-, Chinolin-, Isochinolin- oder Pyrrolidinringes ist, Jod einwirken lässt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man bei einem pH unter 9 bzw. unter 7, vorzugsweise in einem Bereich von 1, 5 bis 4 und zweckmässig bei einer Temperatur von höchstens 38ù C arbeitet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Salz in Wasser auflöst, das Jod hinzufügt, das Gemisch vorzugsweise 1-4 Stunden rührt und es nachher solange, zweckmässig 1 - 4 Tage, bei Raumtemperatur stehen lässt, bis das Jod vollständig aufgelöst ist.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer wässerigen Lösung ausgeht, die 20 - 50 Gew.- Teile des quarternären Salzes enthält und dass man bis zu 25 Gew. Teile Jod zusetzt.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 17 Gew.-Teile N-Capryl-colamin-formyl-methyl-pyridinchlorid in 17 Gew. - Teilen Wasser löst, 3 Gew.-Teile Jod zusetzt, das Gemisch 4 Stunden rührt und 8 Tage lang stehen lässt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 0, 1 - 15 Gew. - Teile Jod auf 5 - 25 Gew. - Teile N-Capryl-colamin-formyl-methyl-pyridinchlorid oder N-Lauryl-colamin- for "1yl-methyl-pyridinchlorid oder N-Myristyl-colamin-formyl-methyl-pyridinchlorid einwirken lässt.