DE2246595C3

DE2246595C3 - 1,3,3-Trimethyl-1 -n-dodecylaminomethyl-5-aminocyclohexan, dessen Herstellung und Verwendung als Mikrobicid

Info

Publication number: DE2246595C3
Application number: DE2246595A
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr. Holtschmidt; Guenter Dr. Schwarzmann
Original assignee: TH Goldschmidt AG
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1972-09-22
Filing date: 1972-09-22
Publication date: 1975-05-07
Also published as: DE2246595A1; AT325596B; GB1412827A; FR2200243A1; FR2200243B1; DE2246595B2; CH579528A5; ATA814773A

Description

30 Die Erfindung betrifft als neue Verbindung mit

tnifcrobiciden Eigenschaften 1,3,3-Trimethyl-1-n-dodenylaminomethyl - 5 - aminocyclohexan ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und deren Verwendung als mikrobicider Wirkstoff.

Unter Mikrobicidie im Sinne vorliegender Erfindung wird die Abtötung von grampositiven wie gramnegativen Bakterien, Pilzen und Hefen verstanden. Hierbei handelt es sich um die Hauptwirksamkeiten, jedoch entfalten die Verbindungen auch eine gewisse Wirksamkeit gegenüber Viren und Algen.

Bei der Anwendung von mikrobicid wirksamen Verbindungen ist es wünschenswert, eine breite Palette verschiedenartiger chemischer Verbindungen zur Verfügung zu haben, um zu vermieden, daß sich bei den abzutötenden Bakterien u. dgl. resistente Stämme bilden bzw. daß bereits resistent gewordene Stämme wieder mit Erfolg bekämpft werden können.

Die Bereitstellung einer neuen Klasse von mikrobicid wirksamen Verbindungen bereichert somit von vornherein den Stand der Technik.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun einen neuen Wirkstoff, der gegenüber bekannten Wirkstoffen unter anderem den besonderen Vorteil aufweist, daß er insbesondere gegen eine Reihe von Bakterien, Pilzen und Hefen wirksam ist, welche verhältnismäßig schwierig zu bekämpfen sind und sehr häufig für den sogenannten Hospitalismus verantwortlich gemacht werden.

Hierunter versteht man die Ausbreitung von pathogenen Keimen, insbesondere in Krankenhäusern, wobei sich diese Keime durch hohe Resistenz gegenüber mikrobkciden Verbindungen auszeichnen. Beispiele solcher Keime sind S. aureus, P. aeruginosa und K. pneumoniae.

Bei dieser neuen mikrobicid wirksamen Verbindung handelt es sich um das 1,3,3-Trimethyl-l-dodecylaminomethyl-5-arnino-cyclohexan, das durch die folgende Formel wiedergegeben werdfn kann:
H₃C ■ . NH₂

n-C_l2H₂₅

H₃C CH₂-N

Das zugrundeliegende Grundgerüst mit zwei Aminogruppen wird auch als Isophorondiamin bezeichnet

Das zugrundeliegende Diamin ist ohne Wirkung. Das Mono-n-dodecylaminderivat zeigt maximale mikrobicide Wirkung. Weist das Molekül zwei oder mehr am Stickstoffatom gebundene n-Dodecylgruppen auf, sinkt die Löslichkeit dieser Verbindungen in Wasser oder wäßrigem Alkohol so stark, daß sie praktisch nicht mehr in wäßrigen Zubereitungen verwendbar sind. Von besonderem Interesse ist deshalb die erfindungsgemäß beanspruchte n-Monododecylaminoverbindung. Es ist nicht mit Sicherheit auszuschließen, daß zu einem gewissen Teil die n-Dodecylgruppe ein Wasserstoffatom der in 5-Stellung befindlichen Aminogruppe substituiert. Analytische Untersuchungen deuten jedoch darauf hin, daß diese Reaktion nur in untergeordnetem Maße eintritt.

Diese Verbindung kann dadurch hergestellt werden, daß man 1,3,3 -Trimethyl -1 -aminomethyl-5-amino-cyclohexan in an sich bekannter Weise mit höchstens halbmolaren Mengen von n-Dodecylhalogemd, vorzugsweise n-Dodecylchlorid, vorzugsweise jedoch in einem Molverhältnis von 3:1, umsetzt nach Beendigung der exothermen Reaktion noch mindestens 1 Stunde auf Temperaturen von 100 bis 150 C erhitzt, vom Rückstand befreit und die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch, vorzugsweise durch fraktionierte Destillation, abtrennt.

Bei dieser Umsetzung mit höchstens halbmolaren Mengen n-Dodecylhalogenid entsteht ein Gemisch von nichtumgesetzter Ausgangsverbindung, in der Hauptmenge einfach alkylierte Verbindungen und als Nebenprodukt höheralkylierte Verbindungen. Die erfindungsgemäße Verbindung kann aus diesem Gemisch durch fraktionierte Destillation gewonnen werden. Würde man größere als halbmolare Mengen n-Dodecylhalogenid, bezogen auf Ausgangsverbindung, verwenden, erhielte man größere Anteile der schlecht abtrennbaren höheralkylierten Produkte.

Das erfindungsgemäße 1,3,3-Trimethyl-1-n-dodecylaminomethyl - 5 - amino - cyclohexan ist nicht wasserlöslich. Da die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung jedoch vorzugsweise aus wäßrigen oder wäßrig-alkoholischen Lösungen erfolgt, ist es deshalb erforderlich, daß bei der Herstellung der diese Verbindung enthaltenden Zubereitung ein Lösungsvermittler verwendet wird. Beispiele geeigneter Lösungsvermittler sind z. B. die Anlagerungsprodukte des Äthylenoxids an höhere Alkohole, wie z. B. Tridecylalkohol, oder kationaktive Verbindungen, wie z. B. η - Dodecyldimethylbenzylammoniumchlorid. Man verwendet diese Solubilisierungsmittel, bezogen auf Wirksubstanz, etwa in gleichen Mengen.

Die erfinduugsgemäße Verbindung kann in üblicher Weise konfektioniert werden, d. h., die gelöste bzw. solubilisierte Verbindung kann zusammen mit anderen mikrobiciden Verbindungen und mit weiteren Zusätzen, wie Geruchstoffen oder Farbstoffen, versehen werden. Die Verbindung kann auch in fluorierten Chlorkohlenwasserstoflen gelöst werden und in Aerosolform zur Anwendung gelangen. Durch den Zusatz der Solubilisierungsmittel bei Verwendung einer wäßrigen Lösung wird gleichzeitig die Reinigungskraft der Lösungen verstärkt, und zwar insbesondere dann, wenn als Solubilisierungsmittel nichtionogene Tenside verwendet werden.

In dem folgenden Beispiel wird zunächst das erfindungsgemäße Verfahren erläutert Anschließend wird in tabellarischer Form die Wirksamkeit der erfindungsgemäß hergestellten Verbindung gezeigt. Die Prüfung auf Mikrobicidie erfolgte nach den Richtlinien dpr Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie e. V., Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, 1959. Dabei bedeutet in den Tabellen + Keimwachstum, — kein Keimwachstum.

einer Lösung, die 80%
CH₃

CH,

und 20% Äthanol enthält, sowie 10 Gewichtsteile Essigsäure und 62,5 Gewichtsteile Wasser werden unter Rühren bei etwa 40⁰C homogenisiert. Man gelangt so zu einer gelben, klaren Lösung, die mit H₂O in jedem Verhältnis mischbar ist.

Zubereitung 1

Der pH-Wert der 0,1% Wirksubstanz enthaltenden wäßrigen Lösung wurde mit Essigsäure auf 7,6 eingestellt.

Beispiel

Herstellung von 1,3,3-Trimethyll-n-dodecylaminomethyl-S-amino-cyclohexan

In einem 2-1-Vierhalskolben, ausgestattet mit KPG-Rührer, Thermometer, Rückflußkühler und Tropftrichter, werden 3 Mol 1,3,3-Trimethyl-1-aminomethyl-5-amino-cyclohexan, 1,6 Mol NaOH und 5 ml H₂O vorgelegt. Langsam fügt man unter Rühren 1 Mol n-Dodecylbromid zu (2 Stunden) und erhitzt noch eine weitere Stunde unter Rühren bei 130 bis 150" C. Danach wird die noch heiße Flüssigkeit vom anorganischen Rückstand abdekantiert und einer Vakuumdestillation unterworfen. Dabei erhält man bei 0,1 Torr zwischen 150 und 160 C 250 g reines 1,3,3-Trimethyl-1 -n-dodecylaminomethyl-S-aminocyclohexan.

Elementaranalyse für C₂₂H₄₆N₂ (Molgewicht 339):

Berechnet:

C 78,3, H 13,4, N 8,3 Gewichtsprozent;
gefunden:

C 77,2, H 13,4, N 8,9 Gewichtsprozent.

Zur Prüfung der mikrobiciden Wirksamkeit wurden folgende Zubereitungen hergestellt:

Zubereitung 1

10 Gewichtsteile 1,3,3 - Trimethyl - 1 - η - dodecylaminomethyl-S-amino-cyclohexan, 10 Gewichtsteile eines Additionsproduktes von 12 Mol Äthylenoxid an 1 Mol Isotridecylalkohol, 10 Gewichtsteile Essigsäure und 70 Gewichtsteile Wasser werden unter Rühren und Erwärmen auf etwa 4OC homogenisiert. Man erhält so eine gelbgefärbte, klare, schäumende und mit Wasser in jedem Verhältnis mischbare Lösung.

Zubereitung 2

15 Gewichtsteile 1,3,3 - Trimethyl - I - η -dodecylaminomethyl-5-amino-cyclohexan, 12,5 Gewichtsteile

	Konzen	Einwirkungszeit in Min.	2	2	5	10	20	30
Teststamm	tration					_	_
	in %	1	-	—	-	-	-
S. aureus	0,1			+	—	-	-
	0,05	-	+	+	+	-	—
	0,01	+	+	+	+	+	+
	0,005	+-	-	-	-	-	-
	0,001	+	-	--	-	—	-
P. aeruginosa	0,1	-	—	—	—	—	—
	0,05	-	+	+	+	+	+
	0,01	+	+		+	+	+
	0,005	+	—	—	—	—	—
	0.001	+	—	—	—	-	-
G. candidum	0,1	—	-	—	-	-	—
	0,05	—	-	-	-	-	-
	0,01	—	-	-	-	-	-
	0,005	-	-	-	-	-	—
	0,001		-	—	-	-	-
K. pneumoniae	0,1	-	-	—	—	-	—
	0,05	-	+	+	+	+	-
	0,01	—	+	⁺	+		⁺
	0,005
	0,001	⁺
Zubereitung

Der pH-Wert der 0,1 % Wirksubstanz enthallenden wäßrigen Lösung wurde mit Essigsäure auf 7,7 eingestellt.

	Konzen	Einwirkungszeil	in Min	tration 1	I	2	5	IO	20	3(
Teststamm	in %
	0,1	—	—	—	—	—	—
S. aureus	0,05	—	—	—	—	—	—
	0,01	-	—	—	—	—	—
	0,005	+	+	+	+	-	-
	0,001

	E. coli	Konzen	Einwirkungen in Min.	2	5	10	20	30
Testslamm		tration		-	-	-	-	-
		in %	I	-	—	—	—	—
	0,1	—
	0,05	-
	0,01	—	+	—	—	-	—
M. gypsrsim	0,005	+	+	+	+	+	+
	0,001	+	—	—	—	—	—
	0,1	—	—	—	—	—	—
	0,05	—	—	—	-	-	—
	0,01	—	—	-	-	-	-
K. pneumoniae	0,005	+	+	+	-	—	—
	0,001	+	—	—	—	—	—
	0,1	—	—	—	—	—	—
	0,05	—	-	—	-	-	—
	0,01	+	+	—	-	-	—
E. cloacae	0,005	+	+	+	+	+	+
	0,001	+	-	—	—	—	—
	0,1	-	—	-	—	—	—
	0,05	—	—	-	—	—	—
	0,01	+	+	+	-	-	-
0,005	+	+	+	+	+	+
0,001	+

len-bis-OAO-trichlorphenol)) und einem Umsetzungsprodukt von 12 Mol Äthylenoxid mit Tndecylalkohol verwendet. Die angegebenen Konzentrationen beziehen sich auf den Gehalt an Hexachloropren. Der pH-Wert der wäßrigen Lösung betragt 7,;

	Konzen	Eiiwirkungs	2	-
Teststamm	tration		—	—
	in %	I	-	+
S. aureus	0,1	+	+	+
	0,05	+	+	+
	0,01	+	+
	0,005	+	+	—
E. coli	1,0	+	—	+
	0,5	+	+	+
P. aeruginosa	2,0	—	+	+
	1,0	+	+	+
	0,5	+	+	+
C. albJcans	5,0	+	+	+
	2,5	+	+	+
	1,0	+	+	+
P. expansum	5,0	+	+
	2,5	+-
	1,0	+

20

Als Vergleichssubstanz wurde eine Mischung aus gleichen Gewichtsteilen Hexachloropren (2,2'-Melhy-

Ein Vergleich der Tabellen zeigt die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung in bezug auf ihre mikrobicide Wirksamkeit.

Claims

Patentansprüche:

1. 1,3,3-Trimethyl-I -n-dodecylaminomethyl-5-amino-cyclohexan.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,3,3-Trimethyl-1 -aminomethyl-5-aminocyclohexan in an sich bekannter Weise mit höchstens halbmolaren Mengen n-Dodecylhalogenid, to vorzugsweise n-Dodecylchlorid, vorzugsweise jedoch in einem Molverhältnis von 3:1, umsetzt, nach Beendigung der exothermen Reaktion noch mindestens 1 Stunde auf Temperaturen von iOO bis 150⁰C erhitzt, vom Rückstand befreit und die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch, vorzugsweise durch fraktionierte Destillation, abtrennt.

3. Verwendung der Verbindung des Anspruchs 1 als mikrobicider Wirkstoff.