AT234707B

AT234707B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Sulfa-4, 6-dialkyl-s-triazinen

Info

Publication number: AT234707B
Application number: AT231360A
Authority: AT
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1959-03-26
Filing date: 1960-03-26
Publication date: 1964-07-27

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Sulfa-4, 6-dialkyl-s-triazinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Sulfa-4, 6-dialkyl-s-triazinen.

Die Verwendung von Sulfadiazinen als antibakterielle Mittel ist seit langen Jahren bekannt. Andere Sulfamedikamente, wie Sulfamethoxypyridazin, erlangten seit einiger Zeit Bedeutung für Spezialzwecke wegen ihrer Eignung, hohe Blutspiegel über längere Zeiträume zu erzeugen. Da die Wirksamkeit gegen- über Bakterien der verschiedenen Sulfamedikamente nicht gleich ist, ist die Herstellung weiterer Sulfamedikamente, die einen hohen Blutspiegel erzeugen, erforderlich.

Es zeigt sich, dass Sulfa-s-triazine der folgenden allgemeinen Formel (I) aktiv sind und vergleichbar hohe Blutspiegel erzeugen :
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In Formel I sind die Reste RundR gleich oder verschieden und bedeuten Äthyl-, n-Propyl-oder Isopropylgruppen, während R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Alkanoylgruppe oder ein Alkalimetall ist.

Weitere derartige erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen sind die Isomeren der derFormelIent- sprechenden Stoffe, bei denen R eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkanoylgruppe ist und wobei der Rest R in der 1- oder 3-Stellung des Triazinringes steht, z. B. entsprechend der folgenden Strukturformel :
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wobei R die oben angegebene Bedeutung besitzt.

Die Erfindung betrifft die Herstellung beider Formen. Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Metallsalz eines Sulfonamids der allgemeinen Formel II :

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worin A eine Aminogruppe oder eine Gruppe bedeutet, die in eine Aminogruppe überführbar ist, mit einem symmetrischen Triazinderivat der allgemeinen Formel III :
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worin RundR die obige Bedeutung besitzen und Y eine Äther- oder Thioäthergruppe oder ein Halogenatom bedeutet, kondensiert, erforderlichenfalls den Rest A in die NH-Gruppe umwandelt und, falls gewünscht, ein N-gebundenes Wasserstoffatom (R = H) durch ein Alkalimetall, eine niedere Alkyl- oder eine niedere Alkanoylgruppe ersetzt.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind kristalline feste Stoffe mit unterschiedlicher Löslichkeit in Wasser, ausgenommen die Alkalisalze, die sämtliche sehr löslich in Wasser sind.
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in absolutem Alkohol hergestellt werden. Vorzugsweise wird die Reaktion bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Die Sulfonamide können durch Ansäuerung der Alkalimetallsalze erhalten werden.

Bei der Herstellung der oben genannten Verbindungen, in welchen R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, kann ein Isomerengemisch erhalten werden oder ein bestimmtes der beiden oben beschriebenen Isomeres, je nachdem, welches Alkylierungsmittel verwendet wurde. Wenn man mit Diazomethan arbeitet, wird eine Mischung der Isomeren erhalten, welche wie nachher in den Beispielen beschrieben, getrennt werden können. Wenn anderseits das Alkylierungsmittel Dimethylsulfat ist, findet die Substitution am heterocyclischen Ring statt.

Die Gruppe A kann eine Gruppe sein, die leicht in an sich bekannter Weise in eine Aminogruppe
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oderno- oder Carbalkoxygruppe bedeutet, kann sie in situ zu einer Aminogruppe im Verlauf der Kondensation des Anions, das aus dem Sulfonamid nach Formel II und dem s-Triazin nach Formel III gebildet wird.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind antibakterielle Mittel mit einer Wirksamkeit gegen verschiedene bakterielle Infektionen, wie z. B. Infektionen durchStreptokokken und Staphylokokken.

Die letzteren stellen ein dauerndes Problem in der Therapie dar und sind in vielen Fällen resistent gegen Antibiotika. Sulfadiäthyl-s-triazin ist aktiver als Sulfaisoxazol und behält seinen hohen Blutspiegel lange bei. Die Löslichkeit des Sulfadiäthyl-s-triazins ist ausreichend, um Kristallurie zu vermeiden. Die Löslichkeit des N-Acetylderivats des üblichen Umwandlungsproduktes von Sulfonamidheilmitteln im Körper liegt noch höher als diejenige des "freien Sulfonamids", was bei vielen der bekannten Sulfonamidheilmitteln, wie z. B. bei Sulfaisoxazol nicht der Fall ist. Sulfadiäthyl-s-triazin ist fünfmal stärker aktiv als Sulfadimethyl-s-triazin, welches mehrfach so aktiv ist wie Sulfadimethoxy-s-triazin.

Weiterhin behält das Sulfadiäthyl-s-triazin seine Konzentration im Blut weit länger bei als Sulfadimethyl-s-triazin. Das Absinken der Blutkonzentration des Sulfadiäthyl-s-triazine auf ihren halben Wert dauert z. B. fünfmal so lang wie derselbe Abfall des Blutspiegels bei Sulfadimethyl-s-triazin. Es ist selbstverständlich, dass die Aufrechterhaltung des Blutspiegels wesentlich ist für eine wirksame Therapie mit Sulfamedikamenten.

Ein Verfahren zur Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten s-Triazine ist in der belgischen Patentschrift Nr. 589057 angegeben.
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der Sulfadialkyl-s-triazineBeispiel l : Herstellung des Natriumsalzes des 2-Sulfanilamido-4, 6-diäthyl-s-triazins.

187, 5 Teile Imidopropionsäureäthylester werden mit 68, 3 Teilen Methylisoharnstoffhydrochlorid 1,5 h lang am Rückfluss erhitzt. Die zwei sich beim Erhitzen am Rückfluss ausbildenden Schichten werden getrennt und die obere Schicht im Vakkum destilliert. Das Hauptprodukt, 2, 4-Diäthyl-6-methoxy-s-triazin, welches bei 59-66 C/0, 75 mm Hg destilliert, ist eine klare farblose Flüssigkeit mit einer Refraktion von 1, 4765 bei 200 C. Die weiteren Reaktionsprodukte sind das Hydrochlorid des Propionsäureamids, ein weisser kristalliner fester Stoff, F = 141, 0-142, 00C und Äthanol.

Es wird eine Lösung von Natriumsulfanilamid durch Zugabe von 43 Teilen Sulfanilamid zu einer Lösung von 5,75 Teilen metallischem Natrium in 200 Teilen absolutem Methanol hergestellt. Zu dieser Lösung werden 42 Teile 2, 4-Diäthyl-6-methoxy-s-triazin, hergestellt wie oben beschrieben, zugefügt, worauf die entstandene Lösung gelinde unter Ausschluss von Feuchtigkeit 70 h lang am Rückfluss erhitzt wird.

Nach Abkühlung der Reaktionsmischung erhält man in reichlicher Menge einen weissen festen Stoff, welcher abfiltriert, gewaschen und getrocknet wird. Nach Einengen des Filtrates und nachfolgender Abkühlung erhält man weitere Mengen dieses Feststoffes. Die Analyse des Produktesund seine chemische Eigen-
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55 Teile des Natriumsalzes des 2-Sulfanilamido-4,6-diäthyl-s-triazins werden in 175 Teilen Wasser gelöst. Tropfenweise und unter Rühren werden zu dieser Lösung etwa 27 Teile 6n-Salzsäure zugegeben (End-pH-Wert3-3, 5). Der erhaltene körnige weisse Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und ge- trocknet. Er kann in kochendem Äthanol gelöst und die Lösung mit Aktivkohle behandelt, abfiltriert und gekühlt werden.

Die erhaltenen weissen Kristalle des 2-Sulfanilamido-4,6-diäthyl-s-triazins haben einen F = 190, 0-190, 50C. Dieselbe Substanz kann auch direkt aus der Reaktionsmischung durch teilweises Abdampfen, Zusatz von Wasser und abschliessendes Ansäuern wie oben isoliert werden.

B e i s p i e l 3: Herstellung von 2-N1-Methyl-sulfamilamido-4,6-diäthyl-s-triazin und 2-Sulfanilimido-l-methyl-4, 6-diäthyl-l, 2-dihydro-s-triazin.

Eine Suspension von 5 Teilen gepulvertem Sulfadiäthyl-s-triazin in 50 Teilen Methanol wird unter Rühren mit Diazomethan in Äther behandelt, bis zum konstanten Auftreten der gelben Farbe. Die erhaltene Lösung wird auf 1/5 ihres Volumens eingeengt, worauf das ausgefallene Produkt abgetrennt wird. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man das N-Methyl-sulfa-4, 6-diäthyl-s-triazin als weissen festen Stoff, der in Alkali unlöslich ist. Das Filtrat wird mit Wasser verdünnt, der entstehende feste Stoff abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Isomere 2-Sulfanilimido-l-methyl-4, 6-di- äthyl-l, 2-dihydro-s-triazin als weissen festen Stoff, der in Alkali unlöslich ist.

Beispiel 4 : Herstellung des 1-Sulfanllimido-1-methyl-4, 6-diäthyl-1, 2-dihydro-s-triazins.

Eine Lösung von 2-Sulfanilamido-4, 6-diäthyl-s-triazin in verdünnter Natriumhydroxydlösung wird mit überschüssigem Dimethylsulfat bei 10 - 15 C behandelt, wobei man 40 min lang rührt und den pHWert oberhalb 10 hält. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man erhält das 1-Sulfanilimido-1-methyl-4, 6-diäthyl-l, 2-dihydro- - s-triazin als weissen festen Stoff.
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5 :Imidobuttersäureäthylester und Methylisoharnstoffhydrochlorid hergestellt. Das Triazin wird anschliessend mit Natriumsulfonamid entsprechend Beispiel 1 umgesetzt.

Beispiel 6: Herstellung des Natriumsalzes des 2-Sulfanilamido-4, 6-diäthyl-s-triazins.

Es wird nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 gearbeitet, mit der Ausnahme, dass 2, 4-Diäthyl- - 6-methyl-thio-s-triazin an Stelle des 2, 4-Diäthyl-6-methoxy-s-triazins verwendet wird.

Beispiel 7 : Herstellung des 2-Sulfanilamido-4, 6-diäthyl-s-triazins.
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Diäthyl- 6 - chlor - s - triazinlithylgruppen in Äthylgruppen durch Umsetzung mit Zinkstaub und Ammoniak überführt und danach die Hydroxygruppe durch Behandlung mit Phosphorpentachlorid durch ein Chloratom ersetzt.

Das so erhaltene 2, 4-Diäthyl-6-chlor-s-triazin wird anschliessend mit Natriumsulfanilamid konden- siert, wobei ein Verhältnis von 2 Mol Natriumsulfonamid für jedes Mol 2,4-Diäthyl-6-chlor-s-triazin zur Anwendung kommt. Nach Beendigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung auf einen PH-Wert von 8 gebracht, wobei das unumgesetzte Sulfanilamid isoliert wird. Anschliessend wird der PH-Wert auf 3 - 4
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Claims

PATENTANSPRÜCHE : EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 und in dem Fall, dass R eine niedere Alkyl- oder niedere Alkanoylgruppe bedeutet, von Isomeren von I, wobei der Rest R in der 1- oder 3-Stellung des Triazinringes steht, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Metallsalz eines Sulfonamids der allgemeinen Formel II : EMI4.4 worin A eine Aminogruppe oder eine in eine Aminogruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, mit einem symmetrischen Triazinderivat der allgemeinen Formel III :

EMI4.5 worin R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und Y eine Äther- oder Thioäthergruppe oder ein Halogenatom bedeutet, kondensiert, erforderlichenfalls die Gruppe A in die Gruppe-NH, überführt und gegebenenfalls ein N-gebundenes Wasserstoffatom (R = H) durch ein Alkalimetall, eine niedere Alkyl-, oder eine niedere Alkanoylgruppe ersetzt.

2. Verfahren nach Anspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein Triazin einsetzt, bei dem der Rest Y eine 0-Alkyl-, vorzugsweise eine niedere 0-Alkyl-oder eine 0-Arylgruppe bedeutet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein Triazinderivat einsetzt, worin Y eine niedere 0- Alkylgruppe und 1\ und R2 Äthylgruppen bedeuten.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn R Wasserstoff bedeutet, dieser zu einer Alkylgruppe alkyliert wird.

5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Triazinverbindung einsetzt, worin Y eine S-Alkyl-, oder S-Arylgruppe bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung eine Triazinverbindung einsetzt, worin Y ein Chloratom bedeutet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein Sulfonamid einsetzt, worin A eine Nitro- oder eine substituierte oder eine nicht substituierte Phenylazogruppe bedeutet.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe A durch Reduktion in die NH2 -Gruppe überführt.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangs- <Desc/Clms Page number 5> verbindung eine Sulfonamidverbindung einsetzt, worin A eine Alkanoylamino- oder Carbalkoxyaminogruppe bedeutet.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man den Rest A durch Hydrolyse in NH.-Gruppe überführt.