DE1543936C - Pentakis N Substitutionsprodukte des Circuhns und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Pentakis N Substitutionsprodukte des Circuhns und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
gen diese Antibiotika empfindlich ist. Im allgemeinen Pentakis-[N-(sulfomethyl)]-circulinkalium-,-lithiumist
die antibakterielle Wirksamkeit der erfindungs- und -ammoniumsalze können in der oben beschriebegemäßen
Verbindungen auf gramnegative Organismen nen Weise hergestellt werden, indem man das Natriumbeschränkt. So sind die neuen Verbindungen wirksam, 65 bisulfit durch Kaliumbisulfit, Lithiumbisulfit bzw.
z. B. bei Pseudomonas aeruginosa, Salmonella, Shi- Ammoniumbisulnt ersetzt.
gella, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae und Pentakis- [N-isulfomethyl^-circulinalkalimetall- und
Aerobacter aerogenes. Sie können daher zur Verhin- -ammoniumsalze können in die freie Säure umgewan-
delt werden, indem man sie mit einer Säure neutralisiert
oder bei einem sauren pH-Wert mit einem kationischen Harz in Berührung bringt.
Versuchsbericht:
Die antibakteriellen Eigenschaften von Circulinmethansulfonat gegenüber den gramnegativen Mikroorganismen
Escherichia coli und Pseudomonas aeruginosa sowie diejenigen von Colistinmethansulfonat
als Vergleichssubstanz wurden auf folgende Weise bestimmt:
Gruppen von 10 männlichen Albinomäusen (CF-I)
mit einem Gewicht von 18 bis 20 g wurden jeweils mit etwa 100% lethalen Dosen einer standardisierten
Gefriersuspension von Escherichia coli bzw. Pseudomonas aeruginosa intraperitoneal infiziert.
2 Gruppen zu je 10 infizierten Mäusen wurden jeweils unverzüglich und während der nächsten drei
Tage einmal pro Tag (insgesamt also 4 Dosen) auf subkutanem Weg mit 2-X-Inkrement-Lösungen des zu
untersuchenden Circulinmethansulfonats sowie der Vergleichssubstanz behandelt.
Alle antibiotischen Präparate wurden in einem 0,05 m Phosphatpuffer vom pH 7 gelöst.
Der Tod der behandelten Tiere und unbehandelten
Kontrolltiere wurde 7 Tage lang aufgezeichnet, und
ίο die mittlere Schutzdosis einer jeden Verbindung wurde
nach der Methode von Spearman-Karber (vgl. »Statistical Methods in Biological Assays«,
2. Auflage, Hafner Publishing Co., New York, N. Y., 1964, S. 524 bis 530) für einen IBM Digitalcomputer
360 programmiert.
Die Ergebnisse der Auswertung sind in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt:
Tabelle
Mittlere Schutzdosis (errechnet auf Gewichtsbasis)
Mittlere Schutzdosis (errechnet auf Gewichtsbasis)
| Verbindung | E. coli (mg/kg) |
P. aeruginosa (mg/kg) |
| Circulinmethansulfonat Colistinmethansulfonat |
1,0 (0,67 bis 1,4) 10,0 (7,2 bis 15) |
92 (61 bis 138) 211 (141 bis 305) |
Anmerkungen
a) Die Ergebnisse für die Verbindungen Circulinmethansulfonat und Colistinmethansulfonat gegenüber
E. coli-Infektionen unterscheiden sich voneinander durch eine statistisch signifikante
Menge (p = 0,05).
b) Die Ergebnisse für die Verbindungen Circulinmethansulfonat und Colistinmethansulfonat gegenüber
P. aeruginosa-Infektionen unterscheiden sich durch eine statistisch signifikante Menge
(p = 0,05) voneinander.
Aus den Ergebnissen geht hervor, daß Circulinmethansulfonat eine erheblich höhere Wirksamkeit
als die Vergleichssubstanz aufweist. Diese Tatsache ist überraschend, weil das im Vergleich zu Circulinmethansulfonat
toxischere Circulin und Colistin (= Polymyxin) per se im Vergleich untereinander
etwa die gleiche Wirksamkeit gegen die vorgenannten Mikroorganismen aufweisen, und andererseits kein
allgemeiner Erfahrungssatz bekannt ist, der besagt, daß die antibakterielle Wirksamkeit unterschiedlich,
wird, wenn die Methansulfonate von Verbindungen wie Circulin und Colistin gebildet werden.
Claims (4)
1. Pentakis-N-Substitutionsprodukte des Circu- Außerdem können diese neuen Verbindungen in
lins, bei denen die Substituenten Hydroxymethyl- 5 Fischmehl verwendet werden, um eine Verseuchung
oder Sulfomethylgruppen sind und die Alkali- durch Salmonella zu verhindern. Hervorragend eignen
metall- bzw. Ammoniumsalze der letzteren Ver- sie sich zur Behandlung von zu Laborversuchen verbindung,
wandten Mäusen, die von einem oder mehreren oder
2. Natriumsalz des Pentakis-[N-(sulfomethyl)]- obengenannten Mikroorganismen infiziert sind, da die
circulins gemäß Anspruch 1. io erfindungsgemäßen Verbindungen für diese Mäuse
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen weniger toxisch sind als Circulin.
gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher
daß Circulin mit Formaldehyd umgesetzt wird, und >
rläutern.
gegebenenfalls das dabei entstandene Pentakis-
[N-(hydroxymethyl)]-circulin mit einem Alkali- 15 Beispiel 1
metallbisulfit umgesetzt wird und das so erhaltene Pentakis-[N-(hydroxymethyl)]-circulin
Pentakis-fN-tsulfomethyl^-circuhnalkalimetallsalz l ν. j- j- j ji
isoliert oder gegebenenfalls in an sich bekannter Circulinsulfat (5,0 g) wurde unter mechanischem
Weise in die freie Base übergeführt wird. Rühren in entionisiertem Wasser (35 ml) gelöst, indem
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekenn- 20 man es nach und nach hinzugab, bis eine klare schwach
zeichnet, daß als Alkalimetallbisulfit Natriumbisul- gelbe Lösung (pH-Wert 6,3) entstand. Wäßriges Formfit verwendet wird. aldehyd (15 cm3, 37% W/V) wurde hinzugegeben, die
entstandene Lösung (pH-Wert 3,1) wurde langsam in 0,1 η-wäßrige Natriumhydroxydlösung (125 cm3) ge-
25 gössen. Es bildete sich ein gelblich weißer, aus Feststoffteilchen
bestehender Niederschlag von Pentakis-[N-(hydroxymethyl)]-circulin, der durch Filtrieren im
Vakuum abgetrennt wurde. Der Rückstand wurde
Die vorliegende Erfindung betrifft die Pentakis- aufgeschlämmt und noch dreimal mit je 50 cm3 ent-N-Substitutionsprodukte
des Circulins, bei denen die 30 ionisiertem Wasser filtriert. Pentakis-[N-(hydroxy-Substituenten
Hydroxymethyl- oder Sulfomethyl- methyl)]-circulin wurde als ein weißlicher Feststoff
gruppen sind, nämlich Pentakis-[N-(hydroxymethyl)]- (3,38 g) der folgenden Zusammensetzung erhalten,
circulin (U-16956) und Pentakis- [N-(sulfomethyl)]-
circulin (U-16659A) und die Alkalimetall- bzw. Am- Elementaranalyse (für C58H110N16O18):
moniurnsalze der letzteren Verbindung sowie ein Ver- 35 berechnet ... C 52,79; H 8,40; N 16,98 %;
fahren zu ihrer Herstellung gefunden ... C 53,36; H 8,86; N 16,75%.
Circulm ist ein polypeptisches Antibiotikum, das
freie Aminogruppen und an Amid (Peptid) gebunde- Berechnetes Molekulargewicht: 1319,64.
nen Stickstoff enthält. Circulin A und Circulin B sind
die Hauptbestandteile von Circulin. Die Struktur- 40
die Hauptbestandteile von Circulin. Die Struktur- 40
formein von Circulin A und B sind erläutert und ver- Beispiel 2
öffentlicht worden (vgl. Pfizer, Handbook of Pentakis-fN-isulfomethyOJ-circulinnatriumsalz
Microbial Metabohtes/Handbuch mikroskopisch kleiner
Stoffwechselprodukte, S. 371). Circulin A und B Pentakis-[N-(hydroxymethyl)]-circulin (2,5 g), herhaben
jeweils 5 freie Aminogruppen, und gerade diese 45 gestellt wie im Beispiel 1, wurde durch Pulverisierung
Gruppen setzen sich als erste mit Formaldehyd zu dem fein verteilt und in Teilmengen zu einer handgerührten
wasserunlöslichenPentakis-fN-Oiydroxymethyl^-circu- Lösung von Natriumbisulfit (1,0 g) in entionisiertem
lin um. Diese neue Verbindung wird dann mit Alkali- Wasser (15 cm3) hinzugegeben. Eine wirklich vollmetallbisulfit
oder Ammoniumbisulnt behandelt, so ständige Auflösung wurde durch mechanisches Rühren
daß ein Alkalimetall- bzw. Ammoniumsalz des Pen- 50 erreicht, wobei das Gemisch 1 Stunde lang bei 40 bis
takis-[N-(sulfomethyl)]-circulins entsteht. 5O0C gehalten wurde. Anschließend wurde die trübe
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen Pen- Lösung durch Filtrieren geklärt und gefriergetrocknet,
takis-[N-(hydroxymethyl)]-circulin und Pentakis-[N- wobei Pentakis-fN-tsulfomethyl^-circulinnatriumsalz
(sulfomethyl)]-circulin und ihre pharmakologisch als weißlicher Feststoff (3,41 g) der folgenden Zusambrauchbaren
Salze zeigen bei Säugetieren eine gerin- 55 mensetzung entstand, gere Toxizität als Circulin, ohne dabei das anti- _, ^ , .... „ „ XT „ c χτ λ.
bakterielle Spektrum zu verändern. Daher sind Penta- Elementaranalyse (fur C58H105N16O28S5Na5).
kis-tN-ihydroxymethyOl-circulinundPentakis-tN-isul- berechnet .. C 39,81; H 6,05; N 12,81; S 9,16%;
fomethyl)]-circulin besonders für die Behandlung von gefunden .. C 35,52; H 6,90; N 10,98; S 9,27%.
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Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE1543936A1 DE1543936A1 (de) | 1970-05-21 |
| DE1543936B2 DE1543936B2 (de) | 1973-01-04 |
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