DE944953C

DE944953C - Verfahren zur Herstellung eines aus dem Calciumsalz der Ca-AEthylen-diamintetraessigsaeure bestehenden Therapeutikums

Info

Publication number: DE944953C
Application number: DEF8821A
Authority: DE
Inventors: Dr Dr H C Hans Schmidt
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1952-04-17
Filing date: 1952-04-17
Publication date: 1956-06-28

Description

Verfahren zur Herstellung eines aus dem Calciumsalz der Ca-Athylendiamintetraessigsäure bestehenden Therapeutikums Die Äthylendiamintetraessigsäure gewinnt wegen ihrer starken komplexbildenden Fähigkeiten neuerdings zunehmende Bedeutung, und es sind Veröffentlichungen über die Komplexsalze der Äthylendiamintetraessigsäure erfolgt. Die Anwendung dieser Säure in der Medizin steht jedoch erst in ihren Anfängen.
Unter den zahlreichen beschriebenen Salzen und Komplexsalzen der Äthylendiaminotetraessigsäure finden sich auch verschiedene Calcium-Natrium-, Calcium-Kalium- usw. Verbindungen. Noch nicht beschrieben aber ist eine Verbindung, in der sämtliche vier Carboxylgruppen der Äthylendiaminotetraessigsäure mit 2 Calciumatomen- abgesättigt worden sind.
Es wurde gefunden, daß man diese Calciumverbindung, die im Gegensatz zu den bisher beschriebenen calciumhaltigen Komplexsalzen der Äthylendiaminotetraessigsäure schwer löslich ist, auf verschiedene Weise erhalten kann.
Der einfachste Weg ist wohl die Absättigung von Äthylendiaminotetraessigsäure in wäßriger Suspension mit Calciumhydroxyd oder Calciumcarbonat. Die gebildete Dicalciumverbindung kristallisiert dann trotz ihrer Schwerlöslichkeit nur langsam aus, vermutlich in dem Maße, wie ein komplizierter Komplex gebildet wird. Durch Erhitzen kann man das Auskristallisieren beschleunigen.
Ein zweiter Weg ist die doppelte Umsetzung der Salze der Äthylendiaminotetraessigsäure mit vier Äquivalenten Alkali, Arnmoniak oder Amin mit 2 Mol Chlorcalcium.
Ein dritter Weg endlich ist die Umsetzung eines Calciumalkalisalz es der Äthylendiamintetraessigsäure mit I Mol Calciumchlorid.
In jedem Falle erhält man das schwerlösliche Dicalciumsalz. Es soll für therapeutische Zwecke verwendet werden, und zwar wegen seiner guten Eignung, in erster Linie für die orale Calciummedikation, wobei es für diesen Zweck, einerseits vermutlich durch die zum Teil komplexe feste Bindung des Calciums an Äthylendiamintetraessigsäure, andererseits durch die Höhe des Calciumgehalts bei indifferentem Geschmack, anderen bekannten Calciumsalzen, die meist unangenehm schmecken, überlegen ist.

Gegenüber den eingangs erwähnten bekannten Calcium-Natrium- und Calcium-Kalium-Komplexsalzen der Äthylendiamintetraessigsäure weist die Verbindung charakteristische Unterschiede auf, wie aus folgendem Vergleich der Calcium-Dinatriumverbindung (I) und der Calcium-Calciumverbindung (II) hervorgeht:

I II

Gehalt des festen Produktes in Calcium etwa 8,30/0 etwa I6,80/o

Löslichkeit in Wasser ........................... leichtlöslich etwa I °/o

Bindung des Calciums......................... feste komplexe Bindung ein Teil des Calciums in

fester komplexer Bin-

dung, ein Teil in lockerer

Bindung

Die Unterschiede in der Bindung lassen sich z. B. mit Ammonoxalat, dem gebräuchlichen Reagens auf Calciumionen zeigen: Die Lösung von I gibt mit Ammoniumoxalat direkt keine Fällung, sondern erst beim Erwärmen oder auf Zusatz von verdünnter Essigsäure oder Oxalsäure die bekannte Ausfällung von Calciumoxalat.

Die Lösung von II dagegen gibt mit Ammoniumoxalat sofort einen Niederschlag. Filtriert man davon ab, so kann im Filtrat eine weitere Menge Calciumoxalat durch Erhitzen oder durch Zusatz von Essigsäure oder Oxalsäure ausgefällt werden..
Überraschenderweise ist die Bildungstendenz der neuen Komplexverbindung so groß, daß sie unter den verschiedenartigsten Bedingungen in vorzüglicher Ausbeute gebildet wird, so auch durch gewöhnliche doppelte Umsetzung ionisierter Salze. Andererseits zeigt die eingangs erwähnte langsame Bildung der Verbindung bei Umsetzung bei gewöhnlicher Temperatur und die Beschleunigung durch Erhitzen an, daß es sich nicht um eine einfache Ionenumsetzung, sondern um die Bildung eines komplizierten Komplexes handelt.
In der Literatur sind außer den eingangs erwähnten Caicium-Natrium- und Calcium-Kaliumverbindungen auch eine Ba2-, eine Sr2- und eine Ca-Mg-Verbindung der Äthylendiamintetraessigsäure beschrieben. Die Eigenschaften des erfindungsgemäß herstellbaren Ca-Komplexsalzes konnten jedoch aus den Angaben über diese Verbindungen nicht entnommen werden. So konnte z. B. aus den Angaben über die Löslichkeit (die Sr2-Verbindung z. B. ist leicht löslich) nicht vorausgesehen werden, daß die Calcium-Calciumverbindung schwer löslich ist.
Als Therapeutika kommen die genannten anderen Erdalkaliverbindungen nicht in Betracht.
Beispiel I Unter Rühren trägt man 584 g Äthylendiamintetraessigsäure in 3,5 l destilliertem Wasser ein und fügt langsam 400 g Calciumcarbonat hinzu. Nach beendeter Umsetzung filtriert man nötigenfalls von einer Trübung ab und läßt zur Kristallisation stehen.
Langsam, beim Erhitzen schneller, kristallisiert das gebildete Dicalciumsalz in guter Ausbeute aus. Es bildet farblose Kristalle von der Zusammensetzung CloHl2o8Naca2 6 6 H20, die schwer in Wasser löslich sind.
Beispiel 2 Unter Rühren löst man 29c g Äthylendiamintetraessigsäure in 2 1 2n-Natronlauge und gibt 444 g kristallisiertes Chlorcalcium hinzu. Aus der nötigenfalls filtrierten Lösung kristallisiert beim Stehen das gebildete Dicalciumsalz in guter Ausbeute und mit den gleichen Eigenschaften wie nach Beispiel I aus.
Zu dem gleichen Ergebnis kommt man, wenn man z. B. das entsprechende Kalium- oder Ammoniumsalz zu der Umsetzung verwendet.
Beispiel 3 Zu 48 g des Calciumnatriumsalzes der Äthylendiamintetraessigsäure in 100 ccm Wasser gibt man unter Rühren 22 g kristallisiertes Calciumchlorid. Aus der nötigenfalls filtrierten Lösung kristallisiert beim Stehen, schneller beim Erhitzen, das Dicalciumsalz in guter Ausbeute aus.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung eines aus dem Calciumsalz der Ca-Äthylendiamintetraessigsäure bestehenden Therapeutikums, dadurch gekennzeichnet, daß man entweder a) Äthylendiamintetraessigsäure mit 2 Mol Galciumoxyd, -hydroxyd oder -carbonat behandelt, oder daß man b) Tetraalkali- oder Tetraammonium- oder Aminsalze der Äthylendiamintetraessigsäure mit 2 Mol Chlorcalcium umsetzt, oder daß man c) ein Calcium-alkalisalz der Äthylendiamintetra. essigsäure mit I Mol Chlorcalcium umsetzt.

Angezogene Druckschriften: Zeitschrift für anorganische Chemie, Bd. 256, S. 73 und 74, und Bd. 258, S. 255.