DE255030C

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Publication number: DE255030C
Application number: DENDAT255030D
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Description

KAISERLICHES

PATENTAMT.

Das Hydrargyrum salicylicum des Arzneibuches hat die chemische Formel

CrHo

OH COO

' Hg

enthält also Quecksilber, welches mit einer seiner Affinitäten an den Kern einer aromatischen Oxycarbonsäure gebunden ist.

Neue therapeutisch wertvolle Verbindungen

OH

Die neuen Stoffe bieten gegenüber den bisher bekannten quecksilberhaltigen Arzneimitteln wesentliche Vorteile, denn sie sind wasserlöslich, reagieren neutral und zeigen die Giftwirkung des Quecksilbers nur in geringem Maße.

Die in der französischen Patentschrift 404491

^a5 bzw. in der entsprechenden britischen Patentschrift 10074/1909 und dem österreichischen Patent 48341 beschriebenen Alkalisalze der o- Oxymercurisalicylsäure sind zwar wasserlöslich, reagieren aber nicht neutral, sondern alkaiisch, ebenso wie das Phenolnatrium bzw. das basische salicylsäure Natrium, dem sie analog zusammengesetzt sind. Jede alkalisch reagierende Substanz löst mehr oder weniger starke Reiz- oder Ätzwirkungen aus.

werden gewonnen, wenn man das zweiwertige Quecksilber mit seinen beiden Affinitäten an Kerne aromatischer Oxysäuren bindet. Das Verfahren besteht darin, daß man solche Quecksilberverbindungen aromatischer Oxysäuren, in denen das Quecksilber nur mit einer Affinität in den aromatischen Kern eingetreten ist, mit alkalischen oder neutralen Reduktionsmitteln behandelt. Unter Austritt von Quecksilber entsteht dabei die neue Quecksilberverbindung nach der Gleichung:

Die Lösungen dieser Alkalisalze der o-Oxyquecksilbersalicylsäure besitzen übrigens nach Schoeller und Schrauth (Therapeutische Monatshefte 23 [1909] S. 634, linke Spalte, Z. 7 v. u.) nur ungenügende Haltbarkeit.

Im Gegensatz dazu sind die Quecksilbersalze der Patentschrift 216267, Kl. 12 q, neutral reagierende, wasserlösliche Alkalisalze von Quecksilberverbindungen der Oxybenzoesulfosäure.

Physiologische Vergleichsversuche haben nun gegenüber diesen nach der Patentschrift 216267 erhältlichen Stoffen eine wesentlich geringere Giftigkeit der nach dem vorliegenden Verfahren gewonnenen Präparate ergeben.

Es wurde zunächst durch Tierversuche festgestellt, daß das quecksilbersalicylsulfosaure

Natrium der Patentschrift 216267 bei subkutaner Injektion mindestens 4mal giftiger wirkt als die gleiche Quecksilbermenge in Form des mercuridisalicylsauren Natriums des vorliegenden Verfahrens. Intravenöse Injektionen am Menschen ergaben ebenfalls, daß das Quecksilber im mercuridisalicylsauren Natrium unter Beibehaltung seiner Heilwirkung stark entgiftet ist.

Weiter wurde festgestellt, daß in dem mercuri-bis-arsinosalicylsauren Natrium, das gleichfalls nach dem vorliegenden Verfahren herstellbar ist, nicht nur das Quecksilber im Verhältnis zum salicylsauren Quecksilberoxyd, sondern auch das Arsen im Verhältnis zum Diaminodioxyarsenobenzol stark entgiftet ist.

Beispiel 1.

33,6 Gewichtsteüe o-Oxymercurisalicylsäureanhydrid werden durch Zusatz einer Lösung von 5,6 Teilen Kaliumhydroxyd in 300 Teilen Wasser in Lösung gebracht und unter Rühren mit 7,7 Teilen formaldehydsulfoxylsaurem Natrium in etwa 100 Teilen Wasser versetzt. Darauf läßt man das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Klärung stehen und filtriert den grauen Niederschlag von fein verteiltem Quecksilber ab. Aus dem Filtrat fällt man die Quecksilberdisalicylsäure

Ca Hn

Hg,

.OH

COOH .OH

COOH

durch Zusatz einer verdünnten Säure als weißen Niederschlag aus. Dieser wird abgesaugt, ausgewaschen und mit einer Lösung . der nötigen Menge Soda in das Natriumsalz übergeführt.

Zur Gewinnung des festen Salzes dampft man im Vakuum ein.

Die Quecksilberdisalicylsäure bildet ein weißes, schweres Pulver, das in Wasser unlöslich ist. Sie besitzt keinen Schmelzpunkt und zersetzt sich beim Erhitzen auf höhere Temperatur. Sie löst sich in Alkalien und Alkalikarbonaten zu Salzen, welche vollkommen neutrale Reaktion zeigen. Die Quecksilberdisalicylsäure eignet sich deshalb in Form der wässerigen Lösungen ihrer neutralen Alkalisalze zu intravenösen Injektionen, während das Hydrargyrum salicylicum des Arzneibuches in Form von Emulsionen zu intramuskulären Injektionen benutzt wird.

Statt der Salicylsäure kann man andere aromatische Mono- und Poly-oxycarbon-, -sulfo- und -arsinsäuren anwenden.

Beispiel 2.

Herstellung von Mercuri-bis-salicyl-

. ■ ■ - sulfosäure. ■ g₅

Zu einer Lösung von 514 Teilen mercurisalicylsulfosaurem Natrium in 5⁰⁰⁰ Teilen Wasser wird eine wässerige Lösung von 77 Teilen Natriumformaldehydsulfoxylat unter gutem Rühren zufließen gelassen. Nach eintägigem Stehen wird von dem ausgeschiedenen Quecksilber abfiltriert und das Filtrat mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert. Die Lösung bleibt klar; die neue mercurierte Säure ist in Wasser sehr leicht löslich. Durch Zusatz von Natriumsulfat wird sie als schweres, weißes Pulver ausgesalzen. Sie wird abgesaugt, mit Natriumsulfatlösung und dann mit Wasser gedeckt und kann darauf bei nicht zu höher Temperatur getrocknet werden. Zur Herstellung des Natriumsalzes wird sie mit Wasser angerührt und durch Zufließenlassen von verdünnter Natronlauge neutralisiert. Die neutrale Lösung wird filtriert und im Vakuum bei etwa 40 bis 50° eingedampft. Man erhält schließlich das Natriumsalz der Mercuri-bissalicylsulfosäure als weißes, in Wasser leicht mit neutraler Reaktion lösliches Pulver.

Beispiel 3.

Herstellung von Mercuri-bis-arsinosalicylsäure.

26 Teile Arsinosalicylsäure
(OH: CO 0H: AsO (OHJ₂ = 1:2:4;,

hergestellt z. B. nach dem Verfahren der Patentschrift 215251, Kl. 12 q, werden in etwa 1000 Teilen heißen Wassers gelöst und mit dem aus einer Lösung von 27 Teilen Quecksilberchlorid mittels Natronlauge frisch gefällten und gut ausgewaschenen Quecksilberoxyd mehrere Tage bis zum Verschwinden des letzteren gekocht. Nach dem Abkühlen bringt man die mercurierte Säure mittels Natronlauge in Lösung, filtriert von geringen Mengen unverbundenen Quecksilberoxyds ab und fällt aus dem Filtrat mittels Mineralsäure die Mercuriarsinosalicylsäure aus. Diese wird abgesaugt und kann bei niederer Temperatur ge- no trocknet werden. Sie ist ein schweres, weißes Pulver und bildet zwei Reihen von Salzen, nämlich neutral reagierende, schwerlösliche Salze mit einem Molekül Alkali und alkalisch reagierende, leichtlösliche Salze, die auf Zusatz von mehr Alkali zu den ersteren gebildet werden.

500 Teile Mercuriarsinosalicylsäure werden mit Wasser angerührt und mit Natronlauge neutralisiert; es scheidet sich das neutrale Natriumsalz als dicke Gallerte ab. Unter fortgesetztem lebhaften Rühren läßt man eine

verdünnte wässerige Lösung von 77 Teilen Natriumformaldehydsulfoxylat zufließen. Es fällt Quecksilber aus, die Reaktion wird sauer, und durch Zugabe von Natronlauge wird die Neutralität wieder hergestellt. Nach eintägigem Stehen wird filtriert und aus dem Filtrat durch Zusatz von Mineralsäure die Mercuribis -arsinosalicylsäure als weißes Pulver ausgefällt. Sie wird abgesaugt und gewaschen und kann dann getrocknet werden. Durch Lösen in verdünnter Natronlauge erhält man eine neutrale Lösung des Natriumsalzes, aus der man es in trocknen! Zustande entweder durch Eindampfen im Vakuum oder durch Fällen mit Alkohol, in dem es schwer löslich ist, erhalten kann. Es bildet nach dem Trocknen ein in Wasser leicht mit neutraler Reaktion lösliches Pulver.

Beispiel 4.

54 Teile des nach dem Verfahren der Patentschrift 143448, Kl. 12 q, dargestellten Natriumsalzes des Mercurierungsproduktes der 2-Oxynaphtalin-3-6-disulfosäure (2?-Säure) werden fein gepulvert und in 1000 Teilen Wasser verrührt. Unter gutem Weiterrühren läßt man eine konzentrierte wässerige Lösung von 7,7 Teilen Natriumformaldehydsulfoxylat zufließen. Es scheidet sich fein verteiltes Quecksilber ab; das suspendierte Natriumsalz geht gleichzeitig in Lösung. Es wird noch etwa eine Stunde weitergerührt, wenn nötig mit wenig Natronlauge genau neutralisiert und filtriert. Das Filtrat wird angesäuert und mit Kochsalz gesättigt, wodurch das Natriumsalz der Mercuri-bis-a-oxynaphtalin-S'ö-disulfosäure ausgefällt wird. Nach mehrstündigem Stehen wird abgesaugt. Durch Umlösen in wenig Wasser und Ausfällen mit Alkohol erhält man das Salz in reinem Zustand. Nach

dem Trocknen bildet es ein fast weißes Pulver, das mit neutraler Reaktion leicht in Wasser löslich ist.

Beispiel 5.

Mercuri-bis-3-methyl-4-oxybenzoli-arsinsäure.

45 Teile Mercuri-3-methyl-4-oxybenzol-i-arsinsäure, dargestellt z. B. nach dem Verfahren der britischen Patentschrift 12472 v. J. 1908, werden unter Zusatz von 4 Teilen Ätzkali in Wasser gelöst. Unter Rühren fügt man eine wässerige Lösung von 7,7 Teilen formaldehydsulfoxylsaurem Natrium hinzu. Man läßt einige Zeit stehen, filtriert vom ausgeschiedenen Quecksilber ab und fällt die gebildete Mercuri - bis - 3 - methyl- 4-oxybenzol-i-arsinsaure durch verdünnte Schwefelsäure aus. Die Säure wird abfiltriert und unter Zugabe von wässeriger Natronlauge bis zur völlig neutralen Reaktion aufgelöst. Aus dieser Lösung wird das Natriumsalz durch Ausfällen mit Alkohol oder Eindampfen im Vakuum gewonnen.

Alle diese neuen Quecksilberverbindungen haben mit der Quecksilberdisalicylsäure die wertvolle Eigenschaft gemein, daß sie wässerige Alkali Salzlösungen von neutraler Reaktion geben und infolgedessen intravenös injiziert werden können.

Claims

Patent-Anspruch:

Verfahren zur Darstellung von kernmercurierten Derivaten aromatischer Oxysäuren, darin bestehend, daß man aromatische Oxycarbon-, Oxysulfo- oder Oxyarsinsäuren, welche Quecksilber nur mit einer Affinität an den aromatischen Kern gebunden enthalten, mit alkalischen oder neutralen Reduktionsmitteln behandelt.