DE655684C - Verfahren zur Gewinnung von Metallverbindungen der Keratinsaeuren - Google Patents

Description

• Verfahren zur Gewinnung von Metallverbindungen der Keratinsäuren Es ist bekannt, daß man chemotherapeutisch wirksame Metallsalze durch Umsetzung mit reduzierten schwefelreichen Eiweißspaltprodukten (Sulfhydrylverbindungen) entgiften und auf diese Weise zu therapeutisch wertvolleren Schwermetallverbindungen gelangen kann. So wird z. B. nach der britischen Patentschrift 35718c9 Gold an Sulfhydrylalbumosen, nach der deutschen Patentschrift 578828 Zink, Wismut, Blei, Oueclcsilber, Silber, Gold und Kupfer und nach der deutschen Patentschrift 588 7 io Wismut, Arsen und Antimon an Sulfhydrylkeratinate bzw. Sulflivdrylkeratinsäuren gebunden.
• Das Patent Go5 07.' hat die Umsetzung von Keratinaten oder ähnlichen Abbauprodukten mit Arsenobenzolen zum Gegenstand; allein bei dieser Umsetzung werden die Keratinate zunächst zu Sulfhydrylverbindungen reduziert, die sich mit den bei dieser Reduktion zunächst-aus den Arsenobenzolen entstandenen Arsinoxyden verbinden, so daß auch bei diesem Verfahren Schwermetallverbindungen von Sulfhydrylkörpern gebildet werden.
• Nach vorliegender Erfindung werden nun auch aus nicht reduzierten schwefelreichen Eiweißspaltprodukten neue, therapeutisch wertvolle Metallverbindungen gewonnen.
• Man hat schon (Deutsche medizinische Wochenschrift ig.29, 55. Jahrgang, Seite 16(3 bis 1665) weitgehend entgiftete Verbindungen des Arsen, Antimons und Goldes mit Keratinaten vereinigt, um eine weitere I3ntgiftung zti erreichen. Bei der Goldverbindung wurde zwar eine Entgiftung erreicht, die aber mit einer beträchtlichen Verminderung der therapeutischen Wirksamkeit verknüpft war. Bei den anderen Versuchsmischungen wurde nicht einmal eine Entgiftung beobachtet, woraus der Schluß gezogen ,werden darf, daß die für die Versuche benutzten Metallverbindungen mit den Keratinaten eine Verbindung überhaupt nicht eingingen. Der Verfasser jener Arbeit spricht auch nur von einer Kombinationswirkung, nicht aber davon, daß eine Verbindung zwischen den Keratinaten und den betreffenden Metallverbindungen erfolgt wäre.
• Gemäß vorliegender Erfindung werden aus in bekannter Weise gewonnenen Lösungen von Alkalikeratinaten durch Umsetzung mit Salzen des Goldes, Silbers, Quecksilbers. Bleies, Wismuts, Antimons usw. Metallkeratinate gewonnen, welche, ,wenn der Metallgehalt genügend hoch angereichert wird, eine ausgezeichnete chemotherapeutische Wirkung besitzen. Es hat sich gezeigt, daß beim Gold und Wismut erst Verbindungen mit mehr als 2o °/o @-l etall ein besonders günstiges Verhältnis zwischen Dosis tolerata und Dosis curativa aufweisen, während man bei den anderen Metallkeratinaten mit dem Metallgehalt zweckmäßig etwas tiefer bleibt.
• Versetzt man eine Keratinatlösung mit Goldchlorid, so fällt sofort ein Produkt aus, und es ist nicht möglich, beständige, goldreiche Verbindungen zu erhalten. Um zu goldreicheren Produkten zu gelangen, wird gemäß der Erfindung die Alkalikeratinat'>" lösung zunächst mit Natronlauge schwach alkalisch gemacht und tropfenweise so viel Goldchloridlösung .zugefügt, bis das anfänglich ausgeschiedene- Produkt eben wieder in Lösung gegangen ist. Dann wird erneut mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Goldchloridlösung versetzt, gerührt und das Verfahren so oft wiederholt, bis eine Goldchloridmenge, die bis 8o % des Gewichtes der verwandten Keratinatmenge betragen kann, aufgenommen ist. Aus der so gewonnenen braunvioletten Lösung kann dann ein ungefähr 30 % Gold enthaltendes Produkt durch Einrühren in ein organisches 2-littel, wie Äthylalkohol, ausgeschieden werden.
• Bei Verwendung von Silber-, Quecksilber-und Bleisalzen treten ähnliche Verhältnisse wie bei der -Umsetzung des Goldchlorids mit der Keratinatlösung ein. Es erscheinen zunächst helle Ausfällungen, die bei kräftigem Rühren unter Zusatz von wenigen Tropfen Natronlauge bis zur schwach alkalischen Reaktion wieder in Lösung gehen. Aus den gewonnenen Lösungen werden die Natriumverbindungen der Metallkeratinate mit Alkohol gefällt.
• Bei der Herstellung der Wismutverbindungen gelangt man am besten zu wismutreichen Keratinaten, wenn man organische Wismutsalze, z. B. Wismutamtnoniumcitrat, für die Herstellung der Wismutkeratinate verwendet. Fügt man dieses Salz zu einer Keratinatlösung, so tritt nach kurzem Stehen eine Trübung ein und dann eine Ausscheirmg, die man durch Ansäuern des Reak-@tonsgemisches vervollständigen kann.
• Auch bei Herstelllung der Antimonverbindungen empfiehlt es sich, statt anorganischer Antimonsalze organische Antimonsalze, z. B. das Natriumantimonyltartrat, zu' benutzen. Wenn man nicht zu viel dieser Salze zur Keratinlösung zufügt, nach Maßgabe der größeren Giftigkeit der Antimonverbindungen, so tritt eine Ausfällung der Antimonverbindung nicht ein; die schwach sauer gewordene Lösung bleibt auch bei völliger Neutralisation mit Alkali klar im Gegensatz zum reinen Antimonyltartrat, so daß man diese Lösung unmittelbar therapeutisch verwenden kann.
• Eine nach dem neuen Verfahren hergestellte Goldkeratinatverbindung zeigt bei Mäuserecurrens den hohen chemotherapeutischen Index von i : d.o und eine Antimonkeratinatv erbindung bei Mäusenagana den für Antimonverbindungen guten chemotherapeutischen Index von z : 4. Die Entgiftung der neuen Gold- und Antimonverbindung wird deutlich, wenn man ihre verträglichen und ihre heilenden Dosen und den daraus ableitbaren Index mit denjenigen des Galdnatriumchlorids und Antimonvltartrats vergleicht:

  Verbindungen ( Infektion I D. tol. I D. cur. ( Index

  Goldnatriumchlorid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Recurrens 1/10o '/ 400 I 4

  Goldnatriumkeratinatverbindung . . . . . .. . . . . . Recurrens '/,o 11'40o I 40

  Antimonyltartrat . .. .. . . .. . . .. . . . . . . .. .. . . . Nagana '/4000 '/600o = 12,5

  Antimonkeratinatverbindung (zoojoige Lösung) Nagana ';;,0 111120o 1.-4

  Beispiel i 25 Teile einer io%igen Lösung eines Keratinates, das nach Patent 437001 gewonnen wird, werden zunächst durch Zusatz von konzentrierter Natronlauge schwach alkalisch gemacht. Zu dieser Lösung wird tropfenweise und unter gutem Rühren so viel einer io0/sigen AuCl3 Lösung gefügt, bis eine dabei eingetretene Ausscheidung eben wieder in Lösung gegangen ist. Dann wird von neuem mit konzentrierter Natronlauge schwach alkalisch gemacht und Goldchlorid bis zur Lösung eingerührt und dies so oft wiederholt, bis insgesamt 2o Teile einer io%igen Au Cl,-Lösung aufgenommen worden sind. Es liegt dann eine viscose, schwach alkalische, braunviolette Lösung vor, die nach kurzem Stehen in die siebenfache Menge Äthylalkohol eingerührt wird. Dabei scheidet- sich die Goldverbindung sofort als ein festes, tief violett gefärbtes Produkt aus, das abgenutscht, mit Alkohol ausgewaschen und im Vakuum getrocknet wird. Die Goldverbindung enthält ungefähr 30 6/0 Gold. Beispiel Zu 5occm einer ios/oigen, schwach alkalisch reagierenden Natriumkeratinatlösung wird anteilweise und unter gutem Rühren eine 201/oige Silbernitratlösung hinzugefügt. Es erscheint eine helle, voluminöse Ausfällung, die aber beim Rühren wieder verschwindet. Sobald die Reaktion der Lösung neutral geworden ist, wird mit einigen Tropfen Natronlauge wieder schwach alkalisch gemacht und von neuem Silbernitratlösung unter Rühren zugefügt, bis insgesamt 9 ,ccm der Silbernitratlösung zugegeben sind und, bis auf einen geringen Rückstand, eine schwach alkalischreagierendeLösungvorliegt. DieLösung wird filtriert und in die sechs- bis zehnfache Menge Alkohol eingerührt, wobei ein festes, gelbliches Produkt ausfällt, das abgenutscht, mit Alkohol ausgewaschen und im Vakuum getrocl.net wird. Beispiel 3 Zu 5o ccm einer io °/oigen, schwach alkalisch reagierenden Natriumkeratinatlösung wird eine 2o°/oige Quecksilberacetatlösung anteil-«-eise und unter Rühren gefügt. Es erfolgt zunächst eine helle, voluminöse Ausfällung, die beim Rühren wieder in Lösung geht. Sobald die Lösung neutral reagiert, wird mit einigen Tropfen Natronlauge schwach alkalisch gemacht und von neuem Onecksilberacetatlösung zugefügt, bis insgesamt 8 ccm der Ouecksilberacetatlösung zugegeben sind und die Lösung schwach alkalisch reagiert. f:s wird von einem geringen Rückstand abfiltriert und die klare Lösung in die sechsbis zehnfache Menge Alkohol eingerührt und das hierbei ausgefällte feste, helle Produkt abgenutscht, finit Alkohol ausgewaschen und im Vakuum getrocknet. Beispiel. Zu 5o ccm einer i o °/oigen, schwach alkalisch reagierenden Natriumkeratinatlösung wird eine 2o°/oige Bleiacetatlösung unter Rühren und in kleinen Mengen zugefügt. Schon nach einem geringen Zusatz der Bleiacetatlösung erscheint eine helle, voluminöse Ausfällung, die nach Zusatz von einigen Tropfen Natronlauge beim Rühren wieder in Lösung geht. 1?s wird umschichtig Bleiacetat und Natronlauge zugegeben, bis insgesamt 7 ccm der Bleiacetatlösung eingerührt sind und, bis auf einen kleinen Rückstand, eine hellbraune, alkalisch reagierende Lösung vorliegt. Die Lösung wird nach einigem Stehen in die sechsfache Menge Alkohol eingerührt, wobei sofort ein festes, helles Produkt ausfällt, das abgenutscht, mit Alkohol ausgewaschen und ini Vakuum getrocknet wird. Beispiel 5 Zu 5o Teilen einer 2o °/Qigen, schwach alkalisch reagierenden Keratinatlösung werden Teile Wismutammoniumcitrat gegeben, wobei das Wismutammoniumcitrat zunächst in Lösung geht. Nach kurzem Stehen tritt eine Trübung der nunmehr schwach sauer reagierenden Lösung und dann eine Ausscheidung ein. Zur Vervollständigung der Ausscheidung wird mit 3 bis 4. Teilen Eisessig angesäuert, das sich gut absetzende Produkt abgenutscht, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Das Filtrat darf beim Ansäuern mit Essigsäure keine weitere Fällung mehr geben.
• Die Wismutverbindung enthält ungefähr 30 °/o Wismut.
• Beispiel 6 Zu 5o Teilen einer io°/oigen, schwach alkalisch reagierenden Keratinatlösung werden 2 Teile Natriuinantimonyltartrat gegeben. Das Natriumantiinonyltartrat geht dabei in Lösung, ohne daß sich aus der nunmehr schwach sauer reagierenden Lösung eine Ausfällung abscheidet. Auch beim Neutralisieren dieser Lösung mit Alkali tritt keine Ausfällung ein, so daß sie unmittelbar therapeutisch verwendet werden kann.
• Die Lösung enthält ungefähr 1,5 °/o Antimon.
• Aus der Lösung läßt sich durch Einrühren in Alkohol das feste Antimonkeratinat abscheiden.

Claims (5)

1. PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Gewinnung von Metallverbindungen der Keratinsäuren, dadurch gekennzeichnet, daß in bekannter Weise gewonnene Lösungen von Alkalikeratinaten unter Aufrechterhaltung einer sich vom Neutralpunkt nur unwesentlich entfernenden alkalischen oder sauren Reaktion der Flüssigkeit mit so viel Metallsalzen versetzt werden, daß das durch Ansäuern oder Zusatz organischer Mittel auszufällende Endprodukt schließlich mindestens 12 % Metall enthält.
2. 2. Verfahren nach Anspruch i zur Herstellung einer Goldverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß zu der Alkalikeratinatlösung umschichtig Alkalilauge und Goldchloridlösung gefügt und die auftretende Ausfällung durch Rühren beseitigt wird, bis z. B. auf ioo Gewichtsteile Keratinat 8o Gewichtsteile Goldsalz zur Bindung gebracht sind, worauf aus der braunvioletten Lösung die Goldverbindung durch Einrühren in die vielfache Menge Alkohol zur Ausscheidung gebracht wird.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß an Stelle des Goldchlorids wasserlösliche Salze des Silbers, Quecksilbers oder Bleies Verwendung finden.
4. 4.. Verfahren nach Anspruch i zur Herstellung einer Wismutverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß zu der Alkalikeratinatlösung das Wismut in Form eines neutralen organischen Doppelsalzes, z. B. des Wismutammoniumcikrates, gefügt wird und die alsbald eintretende Ausfällung durch Ansäuern mit, Essigsäure vervollständigt wird.
5. 5. Verfahren nach Anspruch r zur Herstellung einer Antimonverbindung, dadurch gekennzeichnet, daß zu der Alkalikeratinatlösung das Antimon in Form organischer Antimonyldoppelsalze gefügt wird.