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Verfahren zur Herstellung von in Wasser leicht löslichen, bei Abwesenheit
von Feuchtigkeit dauernd haltbaren Derivaten der Arsenobenzol- und Stibinobenzolreihe,-
sowie der entsprechenden gemischten Arsen-Antimon- und Arsen-Wismutverbindungen.
Es wurde gefunden, daß durch möglichst innige Vereinigung von pulverigen Arsenobenzolderivaten
und diesen analogen, Antimon oder Wismut enthaltenden Verbindungen, die mindestens
eine Aminogruppe im Molekül enthalten müssen und gegebenenfalls noch durch salzbildende
saure Atomgruppen substituiert sind, mit beliebigen Zuckerarten Produkte erhalten
werden, die sich gegenüber den Ausgangsstoffen durch starke Herabsetzung der Giftigkeit
auszeichnen. Dabei ist es nicht gleichgültig, welche Zuckerarten mit jedem einzelnen
Arsenobenzolderivat vereinigt -,verden, da eindeutige Tierversuche ergeben haben,
daß man nicht allgemein allen Zuckerarten gleiche Wirkung oder bestimmten Zuckerarten
eine bestimmte gesteigerte Wirkung gegenüber anderen zuzuschreiben hat, sondern
daß bezüglich jedes Arsenobenzolderivates usw. diejenigen Zuckerarten von Fall zu
Fall ausprobiert werden müssen, die eine besondere gesteigerte Wirkung bezüglich
der Entgiftung besitzen.
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Es wurde weiter gefunden, daß durch die Vereinigung der pulverigen,
löslichen Benzolderivate bzw. deren Salze und der analogen obenerwähnten Verbindungen
mit beliebigen Zuckerarten ein Mittel an die Hand gegeben ist, um geringe, auch
äußerlich nicht erkennbare Mengen von Wasser in diesen Verbindungen in den zu ihrem
Versand und der Aufbewahrung bestimmten Gefäßen, in der Regel zugeschmolzenen Ampullen,
zu erken; nen. Dies kann insofern von erheblicher Bedeutung sein, als es nicht unwahrscheinlich
ist, daß in einem zufälligen Wassergehalt einzelner Röhrchen und damit verbundener
Zersetzung ein Grund gesehen werden kann für die bisher unerklärliche Giftwirkung
in einzelnen Fällen. Das beschriebene Verfahren gibt ein Mittel an die Hand, auch
verhältnismäßig geringe Mengen Wasser zu erkennen und solche Präparate, bei denen
infolge eines Wassergehaltes der-Verdacht der Schädlichkeit besteht, vom Gebrauch
auszuschließen. In den so hergestellten Produkten macht sich der Wassergehalt nach
einigem Stehen nicht nur durch Kleben und unter Umständen Verharzung und Verklumpung
des ganzen Gefäßinhaltes, sondern auch in vielen Fällen durch deutliche Veränderung
der Farbe des Inhaltes kenntlich.
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Die Vereinigung der -organischen Arsen-Antimon- und gemischten Verbindungen
mit Zuckerarten kann durch einfaches Mischen der fein gepulverten Komponenten oder
durch deren gemeinsames Verreiben geschehen, sie kann aber vorteilhafter durch feuchtes
Verreiben, beispielsweise in Anwesenheit einer indifferenten organischen Flüssigkeit,
erfolgen,
weil so eine innigere Vereinigung stattfindet, wobei es
vorteilhaft sein kann., daß, die .eine oder die andere der Komponenten in dieser
organischen Flüssigkeit löslich ist. Die Herstellung der trockenen Präparate aus
diesen Verreibungen kann durch vorsichtiges Abdampfen der organischen Flüssigkeit
od°r einfache Filtration nach vorhergehender Behandlung mit einem Fällungsmittel
im Falle teilweise eingetretener Lösung erfolgen. Man kann auch die beiden Komponenten
in einem beliebigen Lösungsmittel, beispielsweise auch Wasser, in Lösung bringen,
wobei man gegebenenfalls vorsichtig erwärmt und gegebenenfalls, um Trockenpräparate
zu gewinnen, aus der Lösung das Einwirkungsprodukt durch beliebige indifferente
Fällungsmittel oder Eindampfen in fester Form abscheidet.
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Gewisse Erscheinungen lassen darauf schließen, daß es sich bei der
Vereinigung der Arsenobenzolderivate usw. mit Zuckerarten vielleicht nicht um bloße
Mischungen han; delt, sondern daß tatsächlich eine chemische Bindung der Komponenten
eintritt, die, soweit sie nicht bei den eben beschriebenen Verfahren der Vereinigung
der Komponenten genügend vollständig erfolgen sollte, mehr oder weniger vollständig
bei Herstellung der gebrauchsfähigen Lösungen angenommen werden kann.
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Es ist bereits bekannt, wäßrige Lösungen herzustellen, welche als
Komponenten Arsenobenzolderivate und Hexosen enthalten (vgl. die britische Patentschrift
112984), feste Verbindungen wurden jedoch nach dem bekannten Verfahren nicht hergestellt.
Es ist weiter bereits beschrieben worden, die freie 3, 3'-Diamino-4, 4'-dioxyarsenobenzolbase
mit Glucose zu vereinigen (vgl. die britische Patentschrift 177283). Es war jedoch
weder in chemischer noch in biologischer Hinsicht zu erwarten und daher überraschend,
daß andere Arsenobenzole, die teilweise in ihrem chemischen Charakter wesentlich
von der genannten Base verschieden sind, sich nicht nur durch die Vereinigung mit
Glucose, sondern auch mit anderen Zuckerarten entgiften lassen würden, von welchen
Präparaten insbesondere diejenigen, die eine lösliche, beispielsweise salzartige
Arsenobenzolkomponenteenthalten, zugleich den Vorteil des Erk,ennenlassens von geringen
Mengen Wasser zeigen. Beispiele. 1. 3 g salzsaures Dioxyddiaminoarsenobenzol werden
in io ccm Wasser unter Zusatz von 3 ccm Methylalkohol gelöst und durch Zusatz von
4,8 ccm fünffach normaler Natronlauge alkalisch gemacht. In dieser Lösung werden
12 g Galactose aufgelöst, die Mischung wird in einer evakuierten Ampulle 4 bis 5
Stunden auf 40° erwärmt. Nach dieser Zeit werden zur Neutralisation der Natronlauge
i2 ccm normale Salzsäure zugegeben. Die Lösung bleibt klar. Es hat also die Bildung
eines neutral löslichen Kondensationsproduktes stattgefunden. Durch Einrühren der
Lösung in 45o ccm Alkohol wird das Produkt in gelben Flocken ausgefällt, die abfiltriert
und im Vakuum getrocknet werden.
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z. 3 g salzsaures Dioxydiaminoarsenz)benzol werden in der in Beispiel
i beschriebenen Weise behandelt, indem an Stelle der Gar lactose Mannose verwendet
wird. Die Bildung und Abscheidung des Kondensationsproduktes verläuft in gleicher
Weise.
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3. 0,7 g Carbaminat des Bismethylhexaminoarsenobenzols, gelöst in
17,5 ccm Wasser, werden mit 3 g Glucose versetzt. Die M.i:-schung wird in evakuierter
Ampulle 2o Stunden auf 40° erhitzt (vielleicht genügt auch kürzere Zeit). Die Lösung
wird dann mit 12 ccm 1;`1o norm. Salzsäure versetzt, wobei sie vollständig klar
bleibt. Es hat also auch hier die Bildung eines neutral löslichen Kondensationsproduktes
stattgefunden. Durch Fällen mit 40o ccm Alkohol und darauffolgendes Trocknen wird
das Produkt als gelbes Pulver erhalten.
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4.. Ersetzt man die in Beispiel 3 angewandte Glucose durch Fructose,
si verläuft die RL-aktion in gleicher Weise.
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5. 3 g der Natriumverbindung, welche nach den Beispielen i bis 4 der
Patentschrift 45756 erhalten werden kann, werden in 15 ccm Wasser gelöst und mit
einer Lösung von 3 g Arabinose in 15 ccm Wasser versetzt. Nach halbstündigem Stehen
unter' Luftabschluß wird die Lösung in 500 ccm Alkohol eingetropft. Die in
blaßgelben Flocken abgeschiedene Verbindung wird im Vakuum getrocknet. Das Präparat
enthält 18,9 Prozent Arsen. Der Ausgangsstoff hat bei 2o Prozent Arsengehalt eine
erträgliche Dosis von 1/12o g pro 2o g Mausgewicht. Bei dem neuen Präparat wäre
entsprechend dem Arsengehalt von i 8, g Prozent eine erträgliche D.z)sis von 1/114g
zu erwarten. Die tatsächlich gefundene erträgliche Dosis beträgt jedoch nur 1/so.
Es hat also eine erhebliche Entgiftung stattgefunden. Enthält das Produkt nach dem
Einschmelzen in Ampullen im Vakuum oder mit einem indifferenten Gas noch geringe
Feuchtigkeit, so tritt nach kurzer Zeit Verklebung ein. Trockene Präparate sind
dauernd haltbar.
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6. 3 g Silbernatriumverbindung des Dioxydiaminoarsenobenzols (vgl.
amerikanische Patentschrift 1127603) von 2o Prozent Arsen-
Behalt
werden in 15 ccm Wasser gelöst, mit einer Lösung von 3 g Saccharose in 15 ccm Wasser
versetzt und das Gemisch unter Luftabschluß eine Viertelstunde auf 40" erwärmt.
Durch Eintropfen in ein Gemisch von 3e0 ccm Methylalkohol und ioo ccm Äther «-erden
dunkelbraune Flocken abgeschieden, die 14,9 Prozent Arsen und 1,o,8 Prozent Silber
enthalten. Das Präparat ist bei Feuchtigkeits-und Luftausschluß dauernd haltbar
und zeigt eine erträgliche Dosis von 1/200. Die auf den, Arsengehalt berechne-.e
erträgliche Dosis beträgt 1/210. -7. 35 der Natriumverbindung, welche nach den Beispielen
i bis 4 der Patentschrift 2.15756 erhalten werden kann, werden m1,_ 3 g Glucose
innig verrieben und im Vakuum in Ampullen eingeschlossen. Das vollkommen trockene
Präparat hält sich unverändert, bei Gegenwart geringer Mengen von Feuchtigkeit tritt
allmählich Verklebung ein. Das Präparat zeigt eine Toxizität von während sich entsprechend
dem Arsengehalt 1/5o berechnet.
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B. 13,7 g formaldehydsulfoxylsaures Natrium des p-Arseno-di-(i-phenyl-2,
3-Dimethyl-4-amino-5-pyrazolon) (Beispiel 7 der Patentschrift 31332o, K1. 1,2p)
werden in i35 ccm Wasser gelöst und mit 14 g fester Lactose versetzt, die sich auflöst.
Aus der gelben Lösung wird durch Einrühren in 3,6 1 Alkohol, dem noch 400 ccm Äther
zugesetzt werden, das neue, gelblich gefärbte Produkt abgeschieden. -Nach dem Absaugen
und Waschen mit Alkohol und Äther wird im Vakuum getrocknet.
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g. 3 g salzsaures 3, 3-Diaminostibinobenzol (;Schmidt, Arm. d. Chemie
421, S. 230, 1920)
werden mit 3 g Arabinose innig verrieben und in Ampullen
luftfrei eingeschmolzen. Bei Anv-esenheit geringer Mengen Feuchtigkeit backt das
lockere Pulver beim Aufbewahren zusammen.
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1o. 3 g 3, 3'-Diamino-4, 4'-dioxystibinaarsenobenzol-dichlarhydrat
(vgl. die amerikanische Patentschrift 1422294) werden in 30 ccm Wasser gelöst und
mj.t 3 g fester Lactose versetzt. Durch Eintropfen in ein Gemisch von 30o ccm Alkohol
und ioo ccm Äther werden braune Flocken des neuen Produktes .erhalten.
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i 1. 3 g der Arsenobismutoverbindung, die nach Ehrlich und Karrer,
Ber. d. Deutsch. Chem. Ges. 46, S.356,1 (1,9i3) aus 3-Amino-4-!oxyphenylarsin und
Wismuttrichlorid gewonnen wird, werden mit 3 g Galadose innig verrieben und im Vakuum
in Ampullen, eingeschmolzen. Das Produkt ist bei Feuchtigkeitsausschluß haltbar.
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In der folgenden Tabelle sind zusammen mit den eben angeführten Beispielen
noch weitere Beispiele zusammengestellt:
| Erträgliche Dosis . |
| Arsenobenzol Zucker As Prozent |
| gelunden berechnet |
| i |
| A. Präparat erhalten durch Ausfällen der -- 20,0 1l-.,0 - |
| Lösung nach Beispiel i der Patent- Arabinose 18,9 1/a0 1J114 |
| Schrift 245256 durch Alkohol. Glucose 10,0 1l50 1/r0 |
| Saccharose 14,0 1 so 1/9l1 |
| B. Das unter dem geschützten Namen -- 20,0 1/275 - |
| Silbersalvarsan im 'Handel befindliche Arabinose 13,7
1/10p 1/1a3 |
| Produkt. Glucose 14,5 1/ 1! |
| 1ä0 ; 173 |
| Mannose 13,7 1/15o ! l@lso |
| Galactose 13,4 1/100 1/180 |
| Saccharose 14,9 1/200 1/21o |
| Lactose 13,5 1/110 1/18o |
| C. Verbindung der unter A und B ge- - 20,0 '/1s0 - |
| nannten Körper, hergestellt nach Pa- Arabinose 1,1,4 1 so
1.1 I 8s |
| tent 375717, Beispiel i. Galactose 12,9 1!B0 1;'l01 |
| Lactose 11,6 1/B0 1/90 |
| D. 5 Prozent Lösung des sulfoxylsauren - 10,0 1/l00 - |
| Natriums des p-Arseno-di i-Phenyl- Glucose 20,0 1130 1,10o |
| 2,-3 dimethyl-4-amino-5-pyrazolon Bei- Mannose 20,0 1g50 1.
Zoo |
| spiel i der Patentschrift313320, K1. 1,2p. Galactose 20,0 1180
1/l00 |
| Saccharose 20,0 11,60 11,100 |
| Lactose 20,0 '/4g |
| 1/l00 |
| I |