DE413381C - Verfahren zur Herstellung von in Wasser leicht loeslichen, bei Abwesenheit von Feuchtigkeit dauernd haltbaren Derivaten der Arsenobenzol- und Stibinobenzolreihe, sowie der ent-sprechenden gemischten Arsen-Antimon- und Arsen-Wismutverbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von in Wasser leicht löslichen, bei Abwesenheit von Feuchtigkeit dauernd haltbaren Derivaten der Arsenobenzol- und Stibinobenzolreihe,- sowie der entsprechenden gemischten Arsen-Antimon- und Arsen-Wismutverbindungen. Es wurde gefunden, daß durch möglichst innige Vereinigung von pulverigen Arsenobenzolderivaten und diesen analogen, Antimon oder Wismut enthaltenden Verbindungen, die mindestens eine Aminogruppe im Molekül enthalten müssen und gegebenenfalls noch durch salzbildende saure Atomgruppen substituiert sind, mit beliebigen Zuckerarten Produkte erhalten werden, die sich gegenüber den Ausgangsstoffen durch starke Herabsetzung der Giftigkeit auszeichnen. Dabei ist es nicht gleichgültig, welche Zuckerarten mit jedem einzelnen Arsenobenzolderivat vereinigt -,verden, da eindeutige Tierversuche ergeben haben, daß man nicht allgemein allen Zuckerarten gleiche Wirkung oder bestimmten Zuckerarten eine bestimmte gesteigerte Wirkung gegenüber anderen zuzuschreiben hat, sondern daß bezüglich jedes Arsenobenzolderivates usw. diejenigen Zuckerarten von Fall zu Fall ausprobiert werden müssen, die eine besondere gesteigerte Wirkung bezüglich der Entgiftung besitzen.
• Es wurde weiter gefunden, daß durch die Vereinigung der pulverigen, löslichen Benzolderivate bzw. deren Salze und der analogen obenerwähnten Verbindungen mit beliebigen Zuckerarten ein Mittel an die Hand gegeben ist, um geringe, auch äußerlich nicht erkennbare Mengen von Wasser in diesen Verbindungen in den zu ihrem Versand und der Aufbewahrung bestimmten Gefäßen, in der Regel zugeschmolzenen Ampullen, zu erken; nen. Dies kann insofern von erheblicher Bedeutung sein, als es nicht unwahrscheinlich ist, daß in einem zufälligen Wassergehalt einzelner Röhrchen und damit verbundener Zersetzung ein Grund gesehen werden kann für die bisher unerklärliche Giftwirkung in einzelnen Fällen. Das beschriebene Verfahren gibt ein Mittel an die Hand, auch verhältnismäßig geringe Mengen Wasser zu erkennen und solche Präparate, bei denen infolge eines Wassergehaltes der-Verdacht der Schädlichkeit besteht, vom Gebrauch auszuschließen. In den so hergestellten Produkten macht sich der Wassergehalt nach einigem Stehen nicht nur durch Kleben und unter Umständen Verharzung und Verklumpung des ganzen Gefäßinhaltes, sondern auch in vielen Fällen durch deutliche Veränderung der Farbe des Inhaltes kenntlich.
• Die Vereinigung der -organischen Arsen-Antimon- und gemischten Verbindungen mit Zuckerarten kann durch einfaches Mischen der fein gepulverten Komponenten oder durch deren gemeinsames Verreiben geschehen, sie kann aber vorteilhafter durch feuchtes Verreiben, beispielsweise in Anwesenheit einer indifferenten organischen Flüssigkeit, erfolgen, weil so eine innigere Vereinigung stattfindet, wobei es vorteilhaft sein kann., daß, die .eine oder die andere der Komponenten in dieser organischen Flüssigkeit löslich ist. Die Herstellung der trockenen Präparate aus diesen Verreibungen kann durch vorsichtiges Abdampfen der organischen Flüssigkeit od°r einfache Filtration nach vorhergehender Behandlung mit einem Fällungsmittel im Falle teilweise eingetretener Lösung erfolgen. Man kann auch die beiden Komponenten in einem beliebigen Lösungsmittel, beispielsweise auch Wasser, in Lösung bringen, wobei man gegebenenfalls vorsichtig erwärmt und gegebenenfalls, um Trockenpräparate zu gewinnen, aus der Lösung das Einwirkungsprodukt durch beliebige indifferente Fällungsmittel oder Eindampfen in fester Form abscheidet.
• Gewisse Erscheinungen lassen darauf schließen, daß es sich bei der Vereinigung der Arsenobenzolderivate usw. mit Zuckerarten vielleicht nicht um bloße Mischungen han; delt, sondern daß tatsächlich eine chemische Bindung der Komponenten eintritt, die, soweit sie nicht bei den eben beschriebenen Verfahren der Vereinigung der Komponenten genügend vollständig erfolgen sollte, mehr oder weniger vollständig bei Herstellung der gebrauchsfähigen Lösungen angenommen werden kann.
• Es ist bereits bekannt, wäßrige Lösungen herzustellen, welche als Komponenten Arsenobenzolderivate und Hexosen enthalten (vgl. die britische Patentschrift 112984), feste Verbindungen wurden jedoch nach dem bekannten Verfahren nicht hergestellt. Es ist weiter bereits beschrieben worden, die freie 3, 3'-Diamino-4, 4'-dioxyarsenobenzolbase mit Glucose zu vereinigen (vgl. die britische Patentschrift 177283). Es war jedoch weder in chemischer noch in biologischer Hinsicht zu erwarten und daher überraschend, daß andere Arsenobenzole, die teilweise in ihrem chemischen Charakter wesentlich von der genannten Base verschieden sind, sich nicht nur durch die Vereinigung mit Glucose, sondern auch mit anderen Zuckerarten entgiften lassen würden, von welchen Präparaten insbesondere diejenigen, die eine lösliche, beispielsweise salzartige Arsenobenzolkomponenteenthalten, zugleich den Vorteil des Erk,ennenlassens von geringen Mengen Wasser zeigen. Beispiele. 1. 3 g salzsaures Dioxyddiaminoarsenobenzol werden in io ccm Wasser unter Zusatz von 3 ccm Methylalkohol gelöst und durch Zusatz von 4,8 ccm fünffach normaler Natronlauge alkalisch gemacht. In dieser Lösung werden 12 g Galactose aufgelöst, die Mischung wird in einer evakuierten Ampulle 4 bis 5 Stunden auf 40° erwärmt. Nach dieser Zeit werden zur Neutralisation der Natronlauge i2 ccm normale Salzsäure zugegeben. Die Lösung bleibt klar. Es hat also die Bildung eines neutral löslichen Kondensationsproduktes stattgefunden. Durch Einrühren der Lösung in 45o ccm Alkohol wird das Produkt in gelben Flocken ausgefällt, die abfiltriert und im Vakuum getrocknet werden.
• z. 3 g salzsaures Dioxydiaminoarsenz)benzol werden in der in Beispiel i beschriebenen Weise behandelt, indem an Stelle der Gar lactose Mannose verwendet wird. Die Bildung und Abscheidung des Kondensationsproduktes verläuft in gleicher Weise.
• 3. 0,7 g Carbaminat des Bismethylhexaminoarsenobenzols, gelöst in 17,5 ccm Wasser, werden mit 3 g Glucose versetzt. Die M.i:-schung wird in evakuierter Ampulle 2o Stunden auf 40° erhitzt (vielleicht genügt auch kürzere Zeit). Die Lösung wird dann mit 12 ccm 1;`1o norm. Salzsäure versetzt, wobei sie vollständig klar bleibt. Es hat also auch hier die Bildung eines neutral löslichen Kondensationsproduktes stattgefunden. Durch Fällen mit 40o ccm Alkohol und darauffolgendes Trocknen wird das Produkt als gelbes Pulver erhalten.
• 4.. Ersetzt man die in Beispiel 3 angewandte Glucose durch Fructose, si verläuft die RL-aktion in gleicher Weise.
• 5. 3 g der Natriumverbindung, welche nach den Beispielen i bis 4 der Patentschrift 45756 erhalten werden kann, werden in 15 ccm Wasser gelöst und mit einer Lösung von 3 g Arabinose in 15 ccm Wasser versetzt. Nach halbstündigem Stehen unter' Luftabschluß wird die Lösung in 500 ccm Alkohol eingetropft. Die in blaßgelben Flocken abgeschiedene Verbindung wird im Vakuum getrocknet. Das Präparat enthält 18,9 Prozent Arsen. Der Ausgangsstoff hat bei 2o Prozent Arsengehalt eine erträgliche Dosis von 1/12o g pro 2o g Mausgewicht. Bei dem neuen Präparat wäre entsprechend dem Arsengehalt von i 8, g Prozent eine erträgliche D.z)sis von 1/114g zu erwarten. Die tatsächlich gefundene erträgliche Dosis beträgt jedoch nur 1/so. Es hat also eine erhebliche Entgiftung stattgefunden. Enthält das Produkt nach dem Einschmelzen in Ampullen im Vakuum oder mit einem indifferenten Gas noch geringe Feuchtigkeit, so tritt nach kurzer Zeit Verklebung ein. Trockene Präparate sind dauernd haltbar.
• 6. 3 g Silbernatriumverbindung des Dioxydiaminoarsenobenzols (vgl. amerikanische Patentschrift 1127603) von 2o Prozent Arsen- Behalt werden in 15 ccm Wasser gelöst, mit einer Lösung von 3 g Saccharose in 15 ccm Wasser versetzt und das Gemisch unter Luftabschluß eine Viertelstunde auf 40" erwärmt. Durch Eintropfen in ein Gemisch von 3e0 ccm Methylalkohol und ioo ccm Äther «-erden dunkelbraune Flocken abgeschieden, die 14,9 Prozent Arsen und 1,o,8 Prozent Silber enthalten. Das Präparat ist bei Feuchtigkeits-und Luftausschluß dauernd haltbar und zeigt eine erträgliche Dosis von 1/200. Die auf den, Arsengehalt berechne-.e erträgliche Dosis beträgt 1/210. -7. 35 der Natriumverbindung, welche nach den Beispielen i bis 4 der Patentschrift 2.15756 erhalten werden kann, werden m1,_ 3 g Glucose innig verrieben und im Vakuum in Ampullen eingeschlossen. Das vollkommen trockene Präparat hält sich unverändert, bei Gegenwart geringer Mengen von Feuchtigkeit tritt allmählich Verklebung ein. Das Präparat zeigt eine Toxizität von während sich entsprechend dem Arsengehalt 1/5o berechnet.
• B. 13,7 g formaldehydsulfoxylsaures Natrium des p-Arseno-di-(i-phenyl-2, 3-Dimethyl-4-amino-5-pyrazolon) (Beispiel 7 der Patentschrift 31332o, K1. 1,2p) werden in i35 ccm Wasser gelöst und mit 14 g fester Lactose versetzt, die sich auflöst. Aus der gelben Lösung wird durch Einrühren in 3,6 1 Alkohol, dem noch 400 ccm Äther zugesetzt werden, das neue, gelblich gefärbte Produkt abgeschieden. -Nach dem Absaugen und Waschen mit Alkohol und Äther wird im Vakuum getrocknet.
• g. 3 g salzsaures 3, 3-Diaminostibinobenzol (;Schmidt, Arm. d. Chemie 421, S. 230, 1920) werden mit 3 g Arabinose innig verrieben und in Ampullen luftfrei eingeschmolzen. Bei Anv-esenheit geringer Mengen Feuchtigkeit backt das lockere Pulver beim Aufbewahren zusammen.
• 1o. 3 g 3, 3'-Diamino-4, 4'-dioxystibinaarsenobenzol-dichlarhydrat (vgl. die amerikanische Patentschrift 1422294) werden in 30 ccm Wasser gelöst und mj.t 3 g fester Lactose versetzt. Durch Eintropfen in ein Gemisch von 30o ccm Alkohol und ioo ccm Äther werden braune Flocken des neuen Produktes .erhalten.
• i 1. 3 g der Arsenobismutoverbindung, die nach Ehrlich und Karrer, Ber. d. Deutsch. Chem. Ges. 46, S.356,1 (1,9i3) aus 3-Amino-4-!oxyphenylarsin und Wismuttrichlorid gewonnen wird, werden mit 3 g Galadose innig verrieben und im Vakuum in Ampullen, eingeschmolzen. Das Produkt ist bei Feuchtigkeitsausschluß haltbar.
• In der folgenden Tabelle sind zusammen mit den eben angeführten Beispielen noch weitere Beispiele zusammengestellt:

  Erträgliche Dosis .

  Arsenobenzol Zucker As Prozent

  gelunden berechnet

  i

  A. Präparat erhalten durch Ausfällen der -- 20,0 1l-.,0 -

  Lösung nach Beispiel i der Patent- Arabinose 18,9 1/a0 1J114

  Schrift 245256 durch Alkohol. Glucose 10,0 1l50 1/r0

  Saccharose 14,0 1 so 1/9l1

  B. Das unter dem geschützten Namen -- 20,0 1/275 -

  Silbersalvarsan im 'Handel befindliche Arabinose 13,7 1/10p 1/1a3

  Produkt. Glucose 14,5 1/ 1!

  1ä0 ; 173

  Mannose 13,7 1/15o ! l@lso

  Galactose 13,4 1/100 1/180

  Saccharose 14,9 1/200 1/21o

  Lactose 13,5 1/110 1/18o

  C. Verbindung der unter A und B ge- - 20,0 '/1s0 -

  nannten Körper, hergestellt nach Pa- Arabinose 1,1,4 1 so 1.1 I 8s

  tent 375717, Beispiel i. Galactose 12,9 1!B0 1;'l01

  Lactose 11,6 1/B0 1/90

  D. 5 Prozent Lösung des sulfoxylsauren - 10,0 1/l00 -

  Natriums des p-Arseno-di i-Phenyl- Glucose 20,0 1130 1,10o

  2,-3 dimethyl-4-amino-5-pyrazolon Bei- Mannose 20,0 1g50 1. Zoo

  spiel i der Patentschrift313320, K1. 1,2p. Galactose 20,0 1180 1/l00

  Saccharose 20,0 11,60 11,100

  Lactose 20,0 '/4g

  1/l00

  I

Claims (1)

1. PATENT-ANsPRUcH: Verfahren zur Herstellung von in Wasser leicht löslichen, bei Abwesenheit von Feuchtigkeit dauernd haltbaren Derivaten der Arsenobenzol- und Stibinob@enzolreihe sowie der entsprechenden gemischten Arsen-Antimon- und Arsen-Wismutverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die erwähnten, mindestens eine Aminogruppe im Molekülenthaltenden und gegebenenfalls noch durch salzbildende, saure Atomgruppen substituierten Verbindungen mit Zuckerarten ,entweder trokken verreibt oder unter Anwendung von Suspensions-, Lösungs- und Fällungsmitteln, zweckmäßig unter vorsichtigem Erwärmen, vereinigt, wobei jedoch die Einwirkung von Glucose auf 3, 3'-Diaminoq., ¢'-dioxyarsenobenzol ausgenommen sein soll.