AT211478B

AT211478B - Verfahren zur Herstellung von Antibiotikapräparaten

Info

Publication number: AT211478B
Application number: AT590557A
Authority: AT
Inventors: Josef Hoffman; Prokop Dr Malek; Milos Ing Herold; Jirina Dr Capkova; Miroslav Dr Hermansky; Miroslav Dr Vondracek; Jiri Dr Kolc
Original assignee: Josef Hoffman; Prokop Dr Malek; Milos Ing Herold; Jirina Dr Capkova; Miroslav Dr Hermansky; Miroslav Dr Vondracek; Jiri Dr Kolc
Priority date: 1956-09-19
Filing date: 1957-09-10
Publication date: 1960-10-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Antibiotikapräparaten
Unter den basischen Antibiotika befinden sich manche wertvolle Arzneimittel, die gegen grampositive sowie auch gegen gramnegative Mikroben wirksam sind. Als Vertreter dieser können Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Streptothricin, Neomycin und Viomycin genannt werden. Neben wertvollen antibakteriellen Eigenschaften besitzen diese Stoffe auch einige ungünstige : sie sind verhältnismässig toxisch, werden ziemlich rasch aus dem Organismus augeschieden und ausserdem : es oft schwierig, eine genü - gende Konzentration eben in den Körperteilen und Organen zu erzielen, wo die therapeutische Wirkung besonders wünschenswert wäre.

Die Toxizität verhindert, diese Antibiotika in solchen Gaben zu verabreichen mit welchen die erwünschte Konzentration in dem betreffenden Organe erreicht werden könnte. Aus diesem Grunde wurde bereits grosse Mühe aufgewendet, ein passendes Präparat zu erfinden, dessen herabgesetzte Toxizität die Applikation in grösseren Dosen ermöglichte.

Es wurde nun gefunden, dass die basischen Antibiotika lösliche Salze mit Polyacryl- und Polymethacrylsäuren bilden, und dass diese Salze sehr günstige therapeutische Eigenschaften besitzen. Sie sind bedeutend weniger toxisch als die Antibiotika-Basen bzw. deren mineralsaure Salze, die bisher allgemein angewendet wurden (auf die wirksame Base berechnet), lassen sich einwandfrei applizieren und weisen daneben noch einige unerwartete günstige Eigenschaften auf. Die Dauer des therapeutisch wirksamen Niveaus in den Geweben und Flüssigkeiten des Körpers wird verlängert, u. zw. bis zu mehreren Tagen. Es wurde beobachtet, dass diese makromolekularen Salze leicht in den lymphatischen Kreislauf eindringen und sich darin anhäufen.

Dadurch wird jede Möglichkeit einer Reinfektion durch den Krankheitserreger von diesen sonst schwach blockierten Wegen aus vollkommen verhindert. Das Arzneimittel wird dann dem übrigen Körper allmählich geliefert, wodurch eine sehr günstige protrahierte Wirkung gesichert ist.

Um die Wasserlöslichkeit der polymeren Salze der basischen Antibiotika mit Polyacryl-bzw. Polymethacrylsäure zu erhöhen, kann man stöchiometrische Verhältnisse derart wählen, dass bloss ein Teil der
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Ammoniumkationen abgesättigtmässig noch niedrigere Toxizität aus. Dasselbe Ergebnis erreicht man, wenn man zunächst ein normales, meistens unlösliches Salz des basischen Antibiotikums mit Polyacryl- bzw. Polymethacrylsäure bereitet, und erst dann das isolierte Salz nachträglich mittels Alkalimetall-oder Ammoniumsalz, wiez. B. mitNa- triumchlorid oder Ammonsulfat, solubilisiert.

Anstatt der reinen Polyacryl-oder Polymethacrylsäure können auch Kopolymere derselben verwendet werden.

Es ist ohne weiteres möglich, auf ein Molekül des Polymeren zwei oder mehr verschiedene Arznei- mittel zu binden, z. B. ein Antibiotikum und ein Anästhetikum usw., um die lokale Wirkung zu kombinieren.

Beim Solubilisieren mit einem normalen Salz wird ein Teil der basischen Antibiotikummoleküle aus der Verbindung verdrängt. Dieses Verfahren kann besonders dann angewendet werden, wenn eine gemeinsame Applikation von gebundenem und freiem Arzneimittel angezeigt ist.

Die eigentliche Darstellung der Polysalze gemäss vorliegender Erfindung kann auf verschiedene Weise erfolgen. Man kann z. B. eine wässerige Lösung der freien Polyacrylsäure direkt mit einem basischen Antibiotikum neutralisieren (vollständig oder teilweise, mit nachfolgendem Zusatz eines Alkalimetalloder Ammoniumsalzes, z. B. des Natriumchlorids). Man kann aber auch ein wasserlösliches Salz des Antibiotikums (z. B. das Hydrochlorid oder Sulfat) mit einem Alkalimetallsalz der Polyacrylsäure umsetzen. Bei bestimmtem Mengenverhältnis bildet sich ein Niederschlag des Salzes, der entweder durch Zusatz von solubilisierenden Salzen gelöst oder in geeignetem Medium suspendiert wird.

Wenn man in diesem Falle einen Überschuss des Alkalimetallsalzes der Polysäure benutzt, erhält man direkt ein wasserlösliches Salz des basischenaatibiotikums mit der Polyacrylsäure. Die Darstellungsart kann je nach dem erstrebten Gehalt an Elektrolyten in der entstandenen Lösung gewählt werden.

Zur Solubilisierung können auch Alkalimetall- oder Ammoniumsalze solcher sauren Verbindungen verwendet werden, die eine wünschenswerte therapeutische Wirkung ausüben können, wie z. B. Natriumsalz der p-Aminosalicylsäure, Natriumsalze der anästhetisch wirkenden Säuren, wie z. B. verschiedener Barbitursäuren usw.

Es ist klar, dass die Darstellung unter sterilen Bedingungen erfolgen kann, so dass direkt anwendbare Lösungen zur parenteralen Applikation gewonnen werden. Die so erhaltenenLösungen lassen sich auch unter sterilen Bedingungen in Trockenpräparate überführen. Es ist ohne weiteres möglich, sterile Reaktionkomponenten in der Form von trockenen Pulvern zu vermischen, so dass die Umsetzung zu dem erwünschten Produkt erst nach dem Auflösen im Wasser zustandekommt.

Dadurch werden alle Möglichkeiten der eigentlichen Darstellung der Produkte nicht erschöpft. Es ist z. B. möglich, Sulfate der basischen Antibiotika mit Erdalkalimetallsalzen der Polysäuren in einer wässerigen Lösung umzusetzen, das ausgefallene unlösliche Erdalkalisulfat abzutrennen und die erhaltene Lösung des Antibiotikum-polysalzes zu verdampfen.

Eine weitere Möglichkeit besteht darin, dass man ein Salz des basischen Antibiotikums mit einem Salz der Polyacrylsäure oder Polymethacrylsäure mit geeignetem Amin vermischt und das Arzneimittel-polysalz aus der Lösung mittels eines organischen Lösungsmittels ausfällt.
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:Beispiel l : 139 gStreptomycinsulfat mitderWirksamkeitvon 720 E. /mg (entsprechend 100 g der reinen Streptomycinbase) werden in 200 cm3 Wasser gelöst und dieser Lösung wird wässerige tige Natriumpolymethacrylatlösung in solcher Menge zugesetzt, bis sich der zunächst gebildete Niederschlag wieder auflöst. Dazu werden ungefähr 510 cm3 der Natriumpolymethacrylatlösung verbraucht. Die Lösung wurde dann zu 1000 cm3 mit Wasser verdünnt, um die Konzentration von 100000 E/cm3 zu erreichen.

Alles wurde unter sterilen Bedingungen durchgeführt. Bei der Bestimmung der LDso (i. v., Maus) wurde der Wert von 590000 E./kgermittelt. Dasselbe Streptomycinsulfat an sich wies den Wert von bloss 105000 E./kg auf.

Beispiel 2 : 66 g von sterilem pulverförmigem Dihydrostreptomycinsulfat (7 60 E./mg) werden unter sterilen Bedingungen mit 45 g von trockenem, sterilem, pulverförmigem Natriumpolymethacrylat gründlich vermischt. Das homogenisierte Gemisch stellt ein klar wasserlösliches Präparat mit 450 E./mg dar, das in der Maus eine gegenüber dem ursprünglichen Dihydrostreptomycinsulfat 6,5-fache Erniedrigung der Toxizität aufweist.

Beispiel 3 : 120 g Dihydrostreptomycinsulfat (750 E. /mg) wird in pulverförmigem Zustande mit 70 g Natriumpolymethacrylat und 100 g Natrium-p-aminosalicylat gründlich homogenisiert. Das so erhaltene Präparat ist leicht wasserlöslich und führt zu lang anhaltenden hohen Blutspiegelwerten bei sehr niedriger Toxizität.

Beispiel 4 : 50, 0 g von sterilem, pulverförmigem Neomycinsulfat werden mit 40, 0 g von sterilem pulverförmigem Natriumpolymethacrylat gründlich vermischt. Das Produkt ist wasserlöslich und zeigt ein Fünftel der Toxizität des Ausgangsmaterials :LD (Maus) war 127000 E. /kg im Vergleich mit dem als Ausgangsprodukt verwendeten Neomycinsulfat, das den Wert von 25000 E. /kg aufwies.
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e i sp i e 1 5: 51 von einem rohen Streptothricin-Konzentrat (Streptothricinsulfat) mit 10500zum Aufhören der Bildung des Niederschlages gefällt. Das gummiartige unlösliche Produkt (Streptothricinpolymethacrylat) wurde durch Dekantation abgetrennt und dann in der gerade nötigen Menge von l iger Natriumpolymethacrylatlösung gelöst.

Die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert und die Trockensubstanz durch Ausfrieren im Vakuum gewonnen. Diese Substanz wurde dann steril in die Ampullen gefüllt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Antibiotikapräparaten, dadurch gekennzeichnet, dass basische Antibiotika, wie z. B. Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Viomycin, Neomycin od. dgl. mit Polyacryl- bzw. Polymethacrylsäure von einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 2000 - 30000 zu wasserlöslichen Salzen umgesetzt werden. EMI3.1 limetall-oder Ammoniumsalzen wieder gelöst werden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die zunächst ausgefällten normalen Salze durch Zusatz von Alkalimetall- bzw. Ammoniumsalzen der Polyacryl- bzw. Polymethacrylsäure wieder gelöst werden.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die zunächst ausgefällten normalen Salze durch Zusatz von Alkalimetall- oder Ammoniumsalzen einer Säure, wie z. B. p-Aminosalicylsäure, die eine unabhängige therapeutische oder synergische Wirkung besitzt, wieder gelöst werden.