DE902170C

DE902170C - Verfahren zum Entgiften von halogenhaltigen pharmazeutischen Produkten

Info

Publication number: DE902170C
Application number: DEG4919A
Authority: DE
Inventors: Herman A Schelanski
Original assignee: General Aniline and Film Corp
Current assignee: GAF Chemicals Corp
Priority date: 1949-12-28
Filing date: 1950-12-29
Publication date: 1954-01-18

Description

Verfahren zum Entgiften von halogenhaltigen pharmazeutischen Produkten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Entgiften von halogenhaltigen Produkten, die insbesondere für pharmazeutische, diagnostische und kosmetische sowie Desinfektionszwecke Verwendung finden sollen.
Es wurde gefunden, daß durch den Zusatz von polymerem N-Vinylpyrrolidon der in der USA.-Patentschrift 2 265 450 beschriebenen Art zu freien Halogenen oder organischen oder anorganischen Halogenverbindungen oder Verbindungen, die Halogene in Lösung in Freiheit zu setzen vermögen, deren Giftigkeit gegenüber dem menschlichen oder tierischen Körper und die Empfindlichkeit gegen diese Stoffe verringert werden kann, ohne daß indessen die abtötende Wirkung der Halogene oder Halogenverbindungen gegenüber Mikroorganismen, wie Bakterien, Hefen, Schimmelpilzen, Protozoen und Metazoen schädlich beeinflußt, sondern in vielen Fällen erhöht wird.
Die unter Verwendung der genannten Pyrrolidonverbindung hergestellten halogenhaltigen Präparate können für dieselben Verwendungszwecke benutzt werden wie die unmodifizierten Halogenverbindungen.
Sie haben jedoch den wesentlichen Vorteil, daß sie viele der nachteiligen Eigenschaften der nicht modifizierten Halogenverbindungen nicht mehr besitzen und daher mit größerer Sicherheit und gefahrloser als die unmodifizierten Verbindungen angewendet werden können und auch in noch wirksameren Konzentrationen.
Die neuen Präparate sind von geringerer Giftigkeit, besitzen geringere Reizwirkung und wirken weniger empfindlich als die Halogenverbindungen an sich, aber sie haben in vielen Fällen synergistische Wirkung.
Derartige Präparate können je nach der besonderen benutzten Halogenverbindung in örtlicher Anwendung auf die Haut in Salben, Kremen, Gelees, Suppositorien u. dgl. benutzt werden, oder sie können auch für' parenterale oder intramuskuläre Injektionen benutzt werden. Zusätzlich zu der Verringerung der Giftigkeit und der Reizwirkung der Halogenverbindungen sowie der Empfindlichkeit des Körpers gegen diese Verbindungen wurde gefunden, daß durch die Anwesenheit des Polyvinylpyrrolidons auch die Wirkung des Halogens wesentlich verlängert wird, wenn es therapeutisch oder in anderer Weise verwendet wird. So wird durch den Zusatz einer kleinen Menge Polyvinylpyrrolidon zu Wasser, beispielsweise in einem Schwimmbecken, die Wirkung einer gegebenen Menge Chlor wesentlich verlängert. Auch wird durch Mitverwendung von Polyvinylpyrrolidon der Dampfdruck, beispielsweise von Jod, wesentlich verringert, und bei einer Jodlösung, der Polyvinylpyrrolidon zugesetzt worden ist, ist praktisch kein Jodgeruch mehr festzustellen. Ferner wird die bekannte Stärkereaktion auf Jod nur erhalten, wenn das Stärkepapier den Dämpfen der die Kombination enthaltenden Lösung lange Zeit (etwa 1 Tag) ausgesetzt wird, im Gegensatz zur Verwendung einer Lugolschen Lösung, bei der die typische blaue Verfärbung bereits nach I bis 2 Sekunden erhalten wird.
Durch die Kombination von Jod mit Polyvinylpyrrolidon kann auch das Jod in Wasser löslich gemacht werden. Es ist bekannt, daß Jod in Wasser verhältnismäßig unlöslich ist. Wenn es beispielsweise in Äthylalkohol gelöst und die Jod-Alkohol-Lösung mit Wasser versetzt wird, so fallen Jodkristalle so lange wieder aus, als die Jodkonzentration größer ist als dessen Löslichkeit in Wasser allein. Die Jod-Polyvinylpyrrolidon-Kombination kann jedoch mit Wasser in allen Verhältnissen gemischt werden, ohne daß Jod ausgefällt wird. Diese Wirkung des Polyvinylpyrrolidons hinsichtlich der Verbesserung der Löslichkeit von Jod ist in Mischungen von Polyvinylpyrrolidon und Jod festgestellt worden, die bis zu etwa 35 °1O Jod enthalten. Bei höheren Jodkonzentrationen, beispielsweise Konzentrationen von 50 0/, Jod, erfolgt allerdings eine gewisse Ausfällung des Jodes. In welcher Weise sich der Zusatz des Polyvinylpyrrolidons auf die Halogenverbindungen auswirkt, d. h. ob neue chemische Verbindungen oder Additionsverbindungen od. dgl. erhalten werden, konnte bisher mit Sicherheit noch nicht festgestellt werden.
Wie bereits angegeben, werden zusammen mit den Halogenen oder halogenhaltigen Verbindungen erfindungsgemäß die polymeren N-Vinylpyrrolidone benutzt, wie sie in der USA.-Patentschrift 2 265 450 beschrieben worden sind. Es wurde gefunden, daß die wasserlöslichen Polymerisate von N-Vinylpyrrolidon alle in den erfindungsgemäßen Präparaten sehr wirksam sind und daß der Grad der Polymerisation, d. h. das Molekulargewicht des Polymerisates, scheinbar keinen wesentlichen Einfluß auf die entgiftende Wirkung hat. Für besondere Anwendungszwecke können jedoch Polymerisate eines besonderen Molekulargewichtsbereiches zu bevorzugen sein, und zwar aus anderen Gründen als ihrer entgiftenden Wirkung.
Der K-Wert nach Fickentscher (vgl. Cellulose Chemie XI II, 58 EI932]) ist eine brauchbare Bezeichnung des relativen Polymerisationsgrades oder des relativen Molekulargewichtes, und er wird daher in vorliegender Beschreibung dazu benutzt, die besonderen Polymerisate zu bezeichnen. So werden Polymerisate mit einem K-Wert unter 15 und insbesondere unter 10 schnell aus dem Körper im Urin ausgeschieden, wenn sie in parenteralen Flüssigkeiten verabfolgt werden und wenn es daher erwünscht ist, eine Halogenverbindung zu entgiften. Wenn die Verbindung in normaler Weise ausgeschieden werden soll, so werden Polymerisate mit einem derart niedrigen K-Wert gewöhnlich bevorzugt. Polymerisate mit einem K-Wert im Bereich von 15 bis etwa 75 und vorzugsweise von 25 bis 50 scheinen aus dem Körper langsamer abgeschieden zu werden. Außerdem scheint der osmotische Druck von Lösungen von Polymerisaten in diesem Bereich der K-Werte für die Herstellung von parenteral zu verabfolgenden Flüssigkeiten besser geeignet zu sein, und daher werden derartige Polymerisate in Präparaten gewöhnlich bevorzugt, die für parenterale Flüssigkeiten verwendet werden sollen, oder wenn es gewünscht wird, die Verweilzeit im Körper und die Wirkung des Präparates zu verlängern.
Die höheren Polymerisate, d. h. diejenigen mit einem K-Wert über 50 und insbesondere über 75 bis etwa go scheinen längere Zeit in der Leber abgelagert zu werden, und Produkte mit derartig hohem Molekulargewicht sind daher in Präparaten angezeigt, die für die Therapie der Leber Anwendung finden sollen oder bei denen das mitbenutzte therapeutische oder diagnostische Mittel längere Zeit in dem Körper verbleiben soll.
Die wasserlöslichen Polymerisate von N-Vinylpyrrolidon sind bereits in großem Ausmaße als Ersatz für Blutplasma benutzt worden und scheinen gänzlich unschädlich zu sein. Obgleich für gewisse Zwecke ein Polymerisat innerhalb eines besonderen Molekulargewichtsbereiches erwünscht sein kann, so scheint die entgiftende Wirkung doch vom Molekulargewicht unabhängig zu sein, und der Molekulargewichtsbereich eines für einen gegebenen Anwendungszweck zu verwendenden besonderen Polymerisates richtet sich dann nach anderen Erwägungen als nach der Entgiftungswirkung.
Derartige Erwägungen sind den Arzten bekannt, und die richtige Auswahl des Polymerisates macht keine Schwierigkeiten. Für äußere Anwendung scheint das Molekulargewicht (K-Wert) des Polymerisates ohne Einfluß zu sein, abgesehen von seiner Wirkung auf die Viskosität des Präparates.
Die vorliegende Erfindung wird zunächst in der Anwendung auf anorganische, reizend wirkende Halogenverbindungen näher beschrieben. In diesem Fall wurde durch den Zusatz einer kleinen Menge von Polyvinylpyrrolidon zu elementarem Jod die Toxizität von Jodlösungen sehr wesentlich verringert.
Die anorganischen Formen von Jod, mit denen Polyvinylpyrrolidon benutzt werden kann, umfassen elementares Jod, Lugolsche Lösung, kolloidale Jodsuspensionen, Jodsalze, Jodide, Jodate und Jodite sowie Jodsäuren HJ und HJO.
Es wurde gefunden, daß in derartigen Präparaten aus Jod und Polyvinylpyrrolidon, die akute Toxizität des Jodes im Mittel etwa um das Zehnfache verringert wird, und die Verringerung der chronischen Toxizität zeigte sich in der Möglichkeit einer sehr wesentlichen Steigerung des mittleren täglichen Verbrauches. Die Reizwirkung und die Empfindlichkeit für Jod waren bei den Jod-Polyvinylpyrrolidon-Präparaten vollkommen verschwunden. Auch die lästige Fleckenbildung des Jodes in Textilien war beseitigt, und der Jodgeruch war kaum merkbar. Gleichzeitig wurde festgestellt, daß die bakterizide Wirkung des Jodes bei Anwesenheit eines Polyvinylpyrrolidons im Präparat gesteigert wird. Obgleich kein schlüssiger Nachweis für irgendeine echte chemische Bindung zwischen dem Jod und dem Polyvinylpyrrolidon vorliegt, so hat eine derartige Kombination doch bestimmte Eigenschaften, die sich vermutlich nur aus der Bildung eines neuen Stoffes ergeben. So konnte, wenn eine kleine Menge Polyvinylpyrrolidon einer Lugolsch en Lösung zugesetzt und das so hergestellte Gemisch auf einem Dampfbad erhitzt wurde, mit Stärkepapier, das über das Bad gehalten wird, kein Jod nachgewiesen und auch kein Jodgeruch festgestellt werden, da das Jod keinen Dampfdruck mehr besaß. Dieses Gemisch aus Jod und Lugolscher Lösung wurde den üblichen Kulturröhrenversuchen unterworfen, die in den Versuchsreihen A der Tabelle I veranschaulicht sind und bei denen 1 ccm einer 24stündigen Kulturbrühe von Staph. areus je Versuchsrohr mit Kuluturbrühe benutzt und 1% Lugolsches Jod der Kulturbrühe zur Angegebenen Verdünnung zugesetzt wurde. In den Tabellen bedeutet PVP Polyvinylpyrrolidon.

Tabelle I Versuchsreihen A

Nährbrühe in 1/25 1/50 @ i/iool 1/150 1/300 1/400 1/600

H2O

24 Stunden. - + + + ++ ++ ++ ++

48 Stunden.. ++ ++ ++ ++ ++ ++

1% PVP

H2O

24 Stunden ! + j ++

48 Stunden .... - - ++ ++ ++ ++ ++

Versuchsreihen B

Nährbrühe in 1/20 1/40 1/80 1/160 1/320

H2O

24 Stunden ~ - ++ ++ ++

48 Stunden ........... - ++ ++ ++

1% PVP

H2O

24 Stunden .................. - - - - ++

48 Stunden ............ - - - ++ ++

72 Stunden .................. - - ++ ++ ++

Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die Lugolsche Lösung bei einer Verdünnung von 1 bis 25 wirksam war, während dieselbe Lösungs, die 1% Polyvinylpyrroliden einthielt, bei Verdünnungen von 1 bis 300 wirksam war.

Dieselben Resultate wurden bei Agarschalenversuchen erhalten, wie es aus den folgenden Tabellen hervorgeht, bei denen 2 ccm einer 24stündigen Staph.-aureus-Kultur je 100 ccm Agar benutzt wurden.

Tabelle II

Verdünnung Verdünnung

in H2O

½............................... 10,0 mm ½........................... 13.0 mm

1/10............................ 3,0 mm 1/10 ........................ 8,0 mm

1/50 ........................... 0.5 mm 1/50 ........................ 2.0mm

1/100........................... 0.0mm 1/100 ..... 0.0 mm

Tabelle III

Konzentrationen von PVP @ Zonenbreite

2,5% .................................................. 7,0 mm

1,25% .............................................. 7,0 mm

0.63 % ............................................. 6,mm

0.313 % ............................................ 3.0 mm

H2O-Kontrolle ...................................... 3,0mm

2.5 % Getlatine .................................... 1,5 mm

2.5 % Gelatine (kein Jod) .......................... 0.0 mm

Die Wirkung des Zusatzes von Polyvinylpyrrolidon zu anorganischen Formen von Chlor, nämlich elementarem Chlor, Hypochloriten, Chlorwasserstoffsäure und Chlorsalzen entsprach praktisch derselben wie bei Jod insofern, als die Abtötungswirkung des Chlors auf Mikroorganismen erhöht, aber die Toxizität, Reizwirkung und die Empfindlichkeit für Chlor erniedrigt oder die Reizwirkung und Empfindlichkeit sogar beseitigt wurden. Aus den Versuchsreihen B der obigen Tabelle I geht nämlich hervor, daß, während eine handelsübliche Lösung von Natriumhypochlorit beim Rohrversuch mit Nährbrühen nur bei einer Verdünnung von 1 bis 20 wirksam war, dieselbe Hypochloritläsung, die jedoch 1% Polyvinlyprroclion enthielt, bei einer Verdünnung von i bis 160 wirdksam war. Die nachstehende Tabelle IV veranschaulicht die erhöhte Wirkung, die bei Agarschalenversuchen, insbesondere bei niedrigen Chlorkonzentrationen, erhalten wird.

Tabelle IV

Konzentration Konzentration

von Chlor Zonenbreite von Chlor Zonenbreite

in H2O in 1% PVP

1.5 % ........ 0.0 mm 0.5% ... 10.0 mm

0.1 % ......... 5.0 mm 0.1% ... 10.0mm

0.505% ..... 1,0 mm 0.05 % .. 8,0mm

0.01% %..... 2,0 mm 0.01% .. 3,0 mm

Es wurde auch gefunden, daß die Stabilität des Hypochlorits wesentlich erhöht wurde.

Die Präparate aus Polyvinylpyrrolidon und freiem Jod können sehr leicht hergestellt werden, indem eine Lösung von Polyvinylpyrrolidon einer Jodlösung zugesetzt wird und nicht, indem das umgekehrte Verfahren angewendet und eine Jodlösung einer Polyvinylpyrrolidonlösung zugesetzt wird. Wird nämlich das Jod dem Polyvinylpyrrolidon zugesetzt, so bildet sich leicht ein Niederschlag, und es ist dann manchmal schwierig, ein gleichmäßiges Präparat herzustellen.
Diese Schwierigkeiten treten jedoch nicht auf, wenn das Polyvinylpyrrolidon dem Jod zugesetzt wird, noch treten sie auf, wenn Lösungen, die freies Chlor enthalten, mit Lösungen von Polyvinylpyrrolidon gemischt werden, gleichgültig, in welcher Reihenfolge das Mischen durchgeführt wird.
Die Wirkung des Zusatzes von Polyvinylpyrrolidon zu elementaren und anorganischen Lösungen von Brom und Fluor läuft praktisch parallel mit der Wirkung von Jod und Chlor.
Es wurde ferner auch gefunden, daß durch die Kombination von Polyvinylpyrrolidon mit organischen Halogenverbindungen ähnliche Wirkungen erhalten werden, insofern als die akute und chronische Toxizität wesentlich verringert und die Reizwirkung und die Empfindlichkeit gegen die Halogene wesentlich abgeschwächt oder vollkommen beseitigt und auch andere unangenehme Eigenschaften, die mit der scharfen stechenden Reizwirkung zusammenhängen, sowie in einigen Fällen auch die zu Tränen reizenden Gerüche von Halogenverbindungen verhindert werden.
So hat z. B. Äthylbromacetat, das als Tränenreizmittel benutzt wird, diese Wirkung nicht mehr, wenn es in Polyvinylpyrrolidon gelöst wird.
Als organische Formen von Jod, mit denen Polyvinylpyrrolidon benutzt werden kann, können organische Verbindungen, wie Diodrast (eine Kombination von Diäthanolamin und 3, 5-Dij od-4-pyridon-N-essigsäure in äquimolekularen Mengen mit etwa 49,8 ovo Jod [vgl. New and Nonofficial Remedies, I94I]), erwähnt werden, das intravenös als Röntgenkontrastmittel benutzt wird. Auch Präparate aus Polyvinylpyrrolidon und Produkten, die von der Schilddrüse gebildet werden, wie Thyroxin und Di-jodtyrosin und die lösliche Jodfraktion, die in vollkommen getrocknetem Thyroid gefunden wurde, sind wertvoll für therapeutische Anwendungen und für diagnostische Zwecke.
Es hat sich gezeigt, daß die Anwesenheit des Polyvinylpyrrolidons bei den organischen Jodverbindungen, die gewöhnlich für therapeutische und diagnostische Zwecke benutzt werden, deren Verwendung für diese Zwecke nicht schädlich beeinflußt, wohl aber die Giftigkeit und die Reizwirkung sowie die Empfindlichkeit dagegen erniedrigt, so daß derartige Jodverbindungen gefahrloser und mit größerer Wirkung verwendet werden können.
Die Präparate aus Polyvinylpyrrolidon und jod-oder anderen halogenhaltigen Verbindungen können nicht nur parenteral, sondern auch intramuskular, intraperitoneal und per os verabfolgt werden. Auch können einige Halogenpräparate infolge ihrer geringeren Giftigkeit und des synergistischen Effektes oral für therapeutische und diagnostische Zwecke benutzt werden.
Die Kombination von Polyvinylpyrrolidon und Halogenen sowohl in organischer als auch anorganischer Bindung ist nicht auf eine bestimmte Konzentration beschränkt, sondern es können Konzentrationen bis zur höchsten Löslichkeit des Polyvinylpyrrolidons bei höchster Löslichkeit der besonderen Halogenverbindung benutzt werden. Es können also mit anderen Worten hypo-, hyper- und isotonische Lösungen und auch stöchiometrische Verhältnisse von Halogenen und Polyvinylpyrrolidon angewendet werden.
Den Präparaten aus Halogen und Polyvinylpyrrolidon können natürlich auch andere Stoffe zugesetzt werden, um ihre Verwendung für besondere Anwendungszwecke zu erhöhen oder zu ermöglichen. So können beispielsweise den neuen Polyvinylpyrrolidon-Halogen-Präparaten der vorliegenden Erfindung oberflächenaktive Stoffe zugesetzt werden, so daß neue Präparate erhalten werden, die für technische und therapeutische Zwecke brauchbar sind. Der Zusatz der neuen Präparate aus Polyvinylpyrrolidon und Natriumhypochlorit oder elementarem Jod zu bekannten oberflächenaktiven Stoffen, wie Seifen, synthetischen, organischen Reinigungsmitteln, wie organischen Sulfonaten und Sulfaten, nichtionogenen Reinigungsmitteln, wie Polyglycolätherreinigungsmitteln, und kationaktiven Reinigungsmitteln ist z. B. sehr vorteilhaft für die Zwecke der Sterilisation, Heilbehandlung und Reinigung.

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zum Entgiften von halogenhaltigen, normalerweise giftig wirkenden, insbesondere pharmazeutischen Produkten, dadurch gekennzeichnet, daß diese Produkte mit polymerem N-Vinylpyrrolidon behandelt werden.