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Verfahren zum Entgiften von halogenhaltigen pharmazeutischen Produkten
Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zum Entgiften von halogenhaltigen Produkten, die
insbesondere für pharmazeutische, diagnostische und kosmetische sowie Desinfektionszwecke
Verwendung finden sollen.
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Es wurde gefunden, daß durch den Zusatz von polymerem N-Vinylpyrrolidon
der in der USA.-Patentschrift 2 265 450 beschriebenen Art zu freien Halogenen oder
organischen oder anorganischen Halogenverbindungen oder Verbindungen, die Halogene
in Lösung in Freiheit zu setzen vermögen, deren Giftigkeit gegenüber dem menschlichen
oder tierischen Körper und die Empfindlichkeit gegen diese Stoffe verringert werden
kann, ohne daß indessen die abtötende Wirkung der Halogene oder Halogenverbindungen
gegenüber Mikroorganismen, wie Bakterien, Hefen, Schimmelpilzen, Protozoen und Metazoen
schädlich beeinflußt, sondern in vielen Fällen erhöht wird.
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Die unter Verwendung der genannten Pyrrolidonverbindung hergestellten
halogenhaltigen Präparate können für dieselben Verwendungszwecke benutzt werden
wie die unmodifizierten Halogenverbindungen.
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Sie haben jedoch den wesentlichen Vorteil, daß sie viele der nachteiligen
Eigenschaften der nicht modifizierten Halogenverbindungen nicht mehr besitzen und
daher mit größerer Sicherheit und gefahrloser als die unmodifizierten Verbindungen
angewendet werden können und auch in noch wirksameren Konzentrationen.
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Die neuen Präparate sind von geringerer Giftigkeit, besitzen geringere
Reizwirkung und wirken weniger empfindlich als die Halogenverbindungen an sich,
aber
sie haben in vielen Fällen synergistische Wirkung.
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Derartige Präparate können je nach der besonderen benutzten Halogenverbindung
in örtlicher Anwendung auf die Haut in Salben, Kremen, Gelees, Suppositorien u.
dgl. benutzt werden, oder sie können auch für' parenterale oder intramuskuläre Injektionen
benutzt werden. Zusätzlich zu der Verringerung der Giftigkeit und der Reizwirkung
der Halogenverbindungen sowie der Empfindlichkeit des Körpers gegen diese Verbindungen
wurde gefunden, daß durch die Anwesenheit des Polyvinylpyrrolidons auch die Wirkung
des Halogens wesentlich verlängert wird, wenn es therapeutisch oder in anderer Weise
verwendet wird. So wird durch den Zusatz einer kleinen Menge Polyvinylpyrrolidon
zu Wasser, beispielsweise in einem Schwimmbecken, die Wirkung einer gegebenen Menge
Chlor wesentlich verlängert. Auch wird durch Mitverwendung von Polyvinylpyrrolidon
der Dampfdruck, beispielsweise von Jod, wesentlich verringert, und bei einer Jodlösung,
der Polyvinylpyrrolidon zugesetzt worden ist, ist praktisch kein Jodgeruch mehr
festzustellen. Ferner wird die bekannte Stärkereaktion auf Jod nur erhalten, wenn
das Stärkepapier den Dämpfen der die Kombination enthaltenden Lösung lange Zeit
(etwa 1 Tag) ausgesetzt wird, im Gegensatz zur Verwendung einer Lugolschen Lösung,
bei der die typische blaue Verfärbung bereits nach I bis 2 Sekunden erhalten wird.
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Durch die Kombination von Jod mit Polyvinylpyrrolidon kann auch das
Jod in Wasser löslich gemacht werden. Es ist bekannt, daß Jod in Wasser verhältnismäßig
unlöslich ist. Wenn es beispielsweise in Äthylalkohol gelöst und die Jod-Alkohol-Lösung
mit Wasser versetzt wird, so fallen Jodkristalle so lange wieder aus, als die Jodkonzentration
größer ist als dessen Löslichkeit in Wasser allein. Die Jod-Polyvinylpyrrolidon-Kombination
kann jedoch mit Wasser in allen Verhältnissen gemischt werden, ohne daß Jod ausgefällt
wird. Diese Wirkung des Polyvinylpyrrolidons hinsichtlich der Verbesserung der Löslichkeit
von Jod ist in Mischungen von Polyvinylpyrrolidon und Jod festgestellt worden, die
bis zu etwa 35 °1O Jod enthalten. Bei höheren Jodkonzentrationen, beispielsweise
Konzentrationen von 50 0/, Jod, erfolgt allerdings eine gewisse Ausfällung des Jodes.
In welcher Weise sich der Zusatz des Polyvinylpyrrolidons auf die Halogenverbindungen
auswirkt, d. h. ob neue chemische Verbindungen oder Additionsverbindungen od. dgl.
erhalten werden, konnte bisher mit Sicherheit noch nicht festgestellt werden.
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Wie bereits angegeben, werden zusammen mit den Halogenen oder halogenhaltigen
Verbindungen erfindungsgemäß die polymeren N-Vinylpyrrolidone benutzt, wie sie in
der USA.-Patentschrift 2 265 450 beschrieben worden sind. Es wurde gefunden, daß
die wasserlöslichen Polymerisate von N-Vinylpyrrolidon alle in den erfindungsgemäßen
Präparaten sehr wirksam sind und daß der Grad der Polymerisation, d. h. das Molekulargewicht
des Polymerisates, scheinbar keinen wesentlichen Einfluß auf die entgiftende Wirkung
hat. Für besondere Anwendungszwecke können jedoch Polymerisate eines besonderen
Molekulargewichtsbereiches zu bevorzugen sein, und zwar aus anderen Gründen als
ihrer entgiftenden Wirkung.
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Der K-Wert nach Fickentscher (vgl. Cellulose Chemie XI II, 58 EI932])
ist eine brauchbare Bezeichnung des relativen Polymerisationsgrades oder des relativen
Molekulargewichtes, und er wird daher in vorliegender Beschreibung dazu benutzt,
die besonderen Polymerisate zu bezeichnen. So werden Polymerisate mit einem K-Wert
unter 15 und insbesondere unter 10 schnell aus dem Körper im Urin ausgeschieden,
wenn sie in parenteralen Flüssigkeiten verabfolgt werden und wenn es daher erwünscht
ist, eine Halogenverbindung zu entgiften. Wenn die Verbindung in normaler Weise
ausgeschieden werden soll, so werden Polymerisate mit einem derart niedrigen K-Wert
gewöhnlich bevorzugt. Polymerisate mit einem K-Wert im Bereich von 15 bis etwa 75
und vorzugsweise von 25 bis 50 scheinen aus dem Körper langsamer abgeschieden zu
werden. Außerdem scheint der osmotische Druck von Lösungen von Polymerisaten in
diesem Bereich der K-Werte für die Herstellung von parenteral zu verabfolgenden
Flüssigkeiten besser geeignet zu sein, und daher werden derartige Polymerisate in
Präparaten gewöhnlich bevorzugt, die für parenterale Flüssigkeiten verwendet werden
sollen, oder wenn es gewünscht wird, die Verweilzeit im Körper und die Wirkung des
Präparates zu verlängern.
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Die höheren Polymerisate, d. h. diejenigen mit einem K-Wert über 50
und insbesondere über 75 bis etwa go scheinen längere Zeit in der Leber abgelagert
zu werden, und Produkte mit derartig hohem Molekulargewicht sind daher in Präparaten
angezeigt, die für die Therapie der Leber Anwendung finden sollen oder bei denen
das mitbenutzte therapeutische oder diagnostische Mittel längere Zeit in dem Körper
verbleiben soll.
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Die wasserlöslichen Polymerisate von N-Vinylpyrrolidon sind bereits
in großem Ausmaße als Ersatz für Blutplasma benutzt worden und scheinen gänzlich
unschädlich zu sein. Obgleich für gewisse Zwecke ein Polymerisat innerhalb eines
besonderen Molekulargewichtsbereiches erwünscht sein kann, so scheint die entgiftende
Wirkung doch vom Molekulargewicht unabhängig zu sein, und der Molekulargewichtsbereich
eines für einen gegebenen Anwendungszweck zu verwendenden besonderen Polymerisates
richtet sich dann nach anderen Erwägungen als nach der Entgiftungswirkung.
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Derartige Erwägungen sind den Arzten bekannt, und die richtige Auswahl
des Polymerisates macht keine Schwierigkeiten. Für äußere Anwendung scheint das
Molekulargewicht (K-Wert) des Polymerisates ohne Einfluß zu sein, abgesehen von
seiner Wirkung auf die Viskosität des Präparates.
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Die vorliegende Erfindung wird zunächst in der Anwendung auf anorganische,
reizend wirkende Halogenverbindungen näher beschrieben. In diesem Fall wurde durch
den Zusatz einer kleinen Menge von Polyvinylpyrrolidon zu elementarem Jod die Toxizität
von Jodlösungen sehr wesentlich verringert.
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Die anorganischen Formen von Jod, mit denen Polyvinylpyrrolidon benutzt
werden kann, umfassen elementares Jod, Lugolsche Lösung, kolloidale Jodsuspensionen,
Jodsalze, Jodide, Jodate und Jodite sowie Jodsäuren HJ und HJO.
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Es wurde gefunden, daß in derartigen Präparaten aus Jod und Polyvinylpyrrolidon,
die akute Toxizität des Jodes im Mittel etwa um das Zehnfache verringert wird, und
die Verringerung der chronischen Toxizität zeigte sich in der Möglichkeit einer
sehr wesentlichen Steigerung des mittleren täglichen Verbrauches. Die Reizwirkung
und die Empfindlichkeit für Jod waren bei den Jod-Polyvinylpyrrolidon-Präparaten
vollkommen verschwunden. Auch die lästige Fleckenbildung des Jodes in Textilien
war beseitigt, und der Jodgeruch war kaum merkbar. Gleichzeitig wurde festgestellt,
daß die bakterizide Wirkung des Jodes bei Anwesenheit eines Polyvinylpyrrolidons
im Präparat gesteigert wird. Obgleich kein schlüssiger Nachweis für irgendeine echte
chemische Bindung zwischen dem Jod und dem Polyvinylpyrrolidon vorliegt, so hat
eine derartige Kombination doch bestimmte Eigenschaften, die sich vermutlich nur
aus der Bildung eines neuen Stoffes ergeben. So konnte, wenn eine kleine Menge Polyvinylpyrrolidon
einer Lugolsch en Lösung zugesetzt und das so hergestellte Gemisch auf einem Dampfbad
erhitzt wurde, mit Stärkepapier, das über das Bad gehalten wird, kein Jod nachgewiesen
und auch kein Jodgeruch festgestellt werden, da das Jod keinen Dampfdruck mehr besaß.
Dieses Gemisch aus Jod und Lugolscher Lösung wurde den üblichen Kulturröhrenversuchen
unterworfen, die in den Versuchsreihen A der Tabelle I veranschaulicht sind und
bei denen 1 ccm einer 24stündigen Kulturbrühe von Staph. areus je Versuchsrohr mit
Kuluturbrühe benutzt und 1% Lugolsches Jod der Kulturbrühe zur Angegebenen Verdünnung
zugesetzt wurde. In den Tabellen bedeutet PVP Polyvinylpyrrolidon.
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Tabelle I Versuchsreihen A
| Nährbrühe in 1/25 1/50 @ i/iool 1/150 1/300 1/400 1/600 |
| H2O |
| 24 Stunden. - + + + ++ ++ ++ ++ |
| 48 Stunden.. ++ ++ ++ ++ ++ ++ |
| 1% PVP |
| H2O |
| 24 Stunden ! + j ++ |
| 48 Stunden .... - - ++ ++ ++ ++ ++ |
Versuchsreihen B
| Nährbrühe in 1/20 1/40 1/80 1/160 1/320 |
| H2O |
| 24 Stunden ~ - ++ ++ ++ |
| 48 Stunden ........... - ++ ++ ++ |
| 1% PVP |
| H2O |
| 24 Stunden .................. - - - - ++ |
| 48 Stunden ............ - - - ++ ++ |
| 72 Stunden .................. - - ++ ++ ++ |
Aus dieser Tabelle geht hervor, daß die Lugolsche Lösung bei einer Verdünnung von
1 bis 25 wirksam war, während dieselbe Lösungs, die 1% Polyvinylpyrroliden einthielt,
bei Verdünnungen von 1 bis 300 wirksam war.
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Dieselben Resultate wurden bei Agarschalenversuchen erhalten, wie
es aus den folgenden Tabellen hervorgeht, bei denen 2 ccm einer 24stündigen Staph.-aureus-Kultur
je 100 ccm Agar benutzt wurden.
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Tabelle II
| Verdünnung Verdünnung |
| in H2O |
| ½............................... 10,0 mm ½...........................
13.0 mm |
| 1/10............................ 3,0 mm 1/10 ........................
8,0 mm |
| 1/50 ........................... 0.5 mm 1/50 ........................
2.0mm |
| 1/100........................... 0.0mm 1/100 ..... 0.0 mm |
Tabelle III
| Konzentrationen von PVP @ Zonenbreite |
| 2,5% .................................................. 7,0
mm |
| 1,25% .............................................. 7,0 mm |
| 0.63 % ............................................. 6,mm |
| 0.313 % ............................................ 3.0 mm |
| H2O-Kontrolle ...................................... 3,0mm |
| 2.5 % Getlatine .................................... 1,5 mm |
| 2.5 % Gelatine (kein Jod) .......................... 0.0 mm |
Die Wirkung des Zusatzes von Polyvinylpyrrolidon zu anorganischen Formen von Chlor,
nämlich elementarem Chlor, Hypochloriten, Chlorwasserstoffsäure und Chlorsalzen
entsprach praktisch derselben wie bei Jod insofern, als die Abtötungswirkung des
Chlors auf Mikroorganismen erhöht, aber die Toxizität, Reizwirkung und die Empfindlichkeit
für Chlor erniedrigt oder die Reizwirkung und Empfindlichkeit sogar beseitigt wurden.
Aus den Versuchsreihen B der obigen Tabelle I geht nämlich hervor, daß, während
eine handelsübliche Lösung von Natriumhypochlorit beim Rohrversuch mit Nährbrühen
nur bei einer Verdünnung von 1 bis 20 wirksam war, dieselbe Hypochloritläsung, die
jedoch 1% Polyvinlyprroclion enthielt, bei einer Verdünnung von i bis 160 wirdksam
war. Die nachstehende Tabelle IV veranschaulicht die erhöhte Wirkung, die bei Agarschalenversuchen,
insbesondere bei niedrigen Chlorkonzentrationen, erhalten wird.
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Tabelle IV
| Konzentration Konzentration |
| von Chlor Zonenbreite von Chlor Zonenbreite |
| in H2O in 1% PVP |
| 1.5 % ........ 0.0 mm 0.5% ... 10.0 mm |
| 0.1 % ......... 5.0 mm 0.1% ... 10.0mm |
| 0.505% ..... 1,0 mm 0.05 % .. 8,0mm |
| 0.01% %..... 2,0 mm 0.01% .. 3,0 mm |
Es wurde auch gefunden, daß die Stabilität des Hypochlorits wesentlich erhöht wurde.
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Die Präparate aus Polyvinylpyrrolidon und freiem Jod können sehr
leicht hergestellt werden, indem eine Lösung von Polyvinylpyrrolidon einer Jodlösung
zugesetzt wird und nicht, indem das umgekehrte Verfahren angewendet und eine Jodlösung
einer Polyvinylpyrrolidonlösung zugesetzt wird. Wird nämlich das Jod dem Polyvinylpyrrolidon
zugesetzt, so bildet
sich leicht ein Niederschlag, und es ist dann
manchmal schwierig, ein gleichmäßiges Präparat herzustellen.
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Diese Schwierigkeiten treten jedoch nicht auf, wenn das Polyvinylpyrrolidon
dem Jod zugesetzt wird, noch treten sie auf, wenn Lösungen, die freies Chlor enthalten,
mit Lösungen von Polyvinylpyrrolidon gemischt werden, gleichgültig, in welcher Reihenfolge
das Mischen durchgeführt wird.
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Die Wirkung des Zusatzes von Polyvinylpyrrolidon zu elementaren und
anorganischen Lösungen von Brom und Fluor läuft praktisch parallel mit der Wirkung
von Jod und Chlor.
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Es wurde ferner auch gefunden, daß durch die Kombination von Polyvinylpyrrolidon
mit organischen Halogenverbindungen ähnliche Wirkungen erhalten werden, insofern
als die akute und chronische Toxizität wesentlich verringert und die Reizwirkung
und die Empfindlichkeit gegen die Halogene wesentlich abgeschwächt oder vollkommen
beseitigt und auch andere unangenehme Eigenschaften, die mit der scharfen stechenden
Reizwirkung zusammenhängen, sowie in einigen Fällen auch die zu Tränen reizenden
Gerüche von Halogenverbindungen verhindert werden.
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So hat z. B. Äthylbromacetat, das als Tränenreizmittel benutzt wird,
diese Wirkung nicht mehr, wenn es in Polyvinylpyrrolidon gelöst wird.
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Als organische Formen von Jod, mit denen Polyvinylpyrrolidon benutzt
werden kann, können organische Verbindungen, wie Diodrast (eine Kombination von
Diäthanolamin und 3, 5-Dij od-4-pyridon-N-essigsäure in äquimolekularen Mengen mit
etwa 49,8 ovo Jod [vgl. New and Nonofficial Remedies, I94I]), erwähnt werden, das
intravenös als Röntgenkontrastmittel benutzt wird. Auch Präparate aus Polyvinylpyrrolidon
und Produkten, die von der Schilddrüse gebildet werden, wie Thyroxin und Di-jodtyrosin
und die lösliche Jodfraktion, die in vollkommen getrocknetem Thyroid gefunden wurde,
sind wertvoll für therapeutische Anwendungen und für diagnostische Zwecke.
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Es hat sich gezeigt, daß die Anwesenheit des Polyvinylpyrrolidons
bei den organischen Jodverbindungen, die gewöhnlich für therapeutische und diagnostische
Zwecke benutzt werden, deren Verwendung für diese Zwecke nicht schädlich beeinflußt,
wohl aber die Giftigkeit und die Reizwirkung sowie die Empfindlichkeit dagegen erniedrigt,
so daß derartige Jodverbindungen gefahrloser und mit größerer Wirkung verwendet
werden können.
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Die Präparate aus Polyvinylpyrrolidon und jod-oder anderen halogenhaltigen
Verbindungen können nicht nur parenteral, sondern auch intramuskular, intraperitoneal
und per os verabfolgt werden. Auch können einige Halogenpräparate infolge ihrer
geringeren Giftigkeit und des synergistischen Effektes oral für therapeutische und
diagnostische Zwecke benutzt werden.
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Die Kombination von Polyvinylpyrrolidon und Halogenen sowohl in organischer
als auch anorganischer Bindung ist nicht auf eine bestimmte Konzentration beschränkt,
sondern es können Konzentrationen bis zur höchsten Löslichkeit des Polyvinylpyrrolidons
bei höchster Löslichkeit der besonderen Halogenverbindung benutzt werden. Es können
also mit anderen Worten hypo-, hyper- und isotonische Lösungen und auch stöchiometrische
Verhältnisse von Halogenen und Polyvinylpyrrolidon angewendet werden.
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Den Präparaten aus Halogen und Polyvinylpyrrolidon können natürlich
auch andere Stoffe zugesetzt werden, um ihre Verwendung für besondere Anwendungszwecke
zu erhöhen oder zu ermöglichen. So können beispielsweise den neuen Polyvinylpyrrolidon-Halogen-Präparaten
der vorliegenden Erfindung oberflächenaktive Stoffe zugesetzt werden, so daß neue
Präparate erhalten werden, die für technische und therapeutische Zwecke brauchbar
sind. Der Zusatz der neuen Präparate aus Polyvinylpyrrolidon und Natriumhypochlorit
oder elementarem Jod zu bekannten oberflächenaktiven Stoffen, wie Seifen, synthetischen,
organischen Reinigungsmitteln, wie organischen Sulfonaten und Sulfaten, nichtionogenen
Reinigungsmitteln, wie Polyglycolätherreinigungsmitteln, und kationaktiven Reinigungsmitteln
ist z. B. sehr vorteilhaft für die Zwecke der Sterilisation, Heilbehandlung und
Reinigung.