DE2506579A1 - Oxytetracyclinloesung zur parenteralen, peroralen und lokalen anwendung und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Oxytetracyclinloesung zur parenteralen, peroralen und lokalen anwendung und verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Dr F Zumstein sen. - Dr. E. Assmann
Dr.R.Koenigsberger - Dipl. - Phys. P. Holzhauer
Dipl.-Ing. F. Klingseison - Dr. i: ,-.Ulstern jun.
Patentanwälte
8 München 2, Bräuhausstraße 4 '
8 München 2, Bräuhausstraße 4 '
Deutschland
Oxytetracyclinlösung zur parenteralen, peroralen und lokalen Anwendung und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine wässrige Oxytetracyclinlösung
zur parenteralen, peroralen und lokalen Anwendung, die neben dem als Base oder als Salz vorliegenden
Wirkstoff Polyäthylenglykol, ein lösliches Magnesiutr.salz,
eine Base, Konservierungsmittel und ein Puffersystern enthält,
und ein Verfahren zur Herstellung dieser Lösung.
Eine wesentliche Voraussetzung für die praxisgerechte
Applikationsfähigkeit von Oxytetracyclinlösungen ist ihre chemische und physikalische Stabilität bezüglich Lagerung
und Transport bei gleichbleibend guter Verträglichkeit.
Zur Erreichung dieses Zieles sind bereits mehrere
aus der Literatur bekannte Versuche unternommen und Vorschläge zur Lösung dieser Aufgabe gemacht worden. In der englischen Patentschrift'Nr. 894.619 wird neben der Verwendung von Magnesiumsalzen als Komplexbildner für das
Oxytetracyclin u.a. Polyäthylenglykol 300 als Lösungsver-Tttittler bei einem Wasseranteil von bis zu Gew.-30 % für
die Herstellung von Oxytetracyclinlösungen empfohlen. Die •US-Patentschrift Nr. 3.017.323 beschreibt die Bildung von Metallionen-Komplexen des Oxytetracyclins in Polyäthylenglykol 400 bei Konzentrationen bis zu 70 Gew.-% , jedoch
aus der Literatur bekannte Versuche unternommen und Vorschläge zur Lösung dieser Aufgabe gemacht worden. In der englischen Patentschrift'Nr. 894.619 wird neben der Verwendung von Magnesiumsalzen als Komplexbildner für das
Oxytetracyclin u.a. Polyäthylenglykol 300 als Lösungsver-Tttittler bei einem Wasseranteil von bis zu Gew.-30 % für
die Herstellung von Oxytetracyclinlösungen empfohlen. Die •US-Patentschrift Nr. 3.017.323 beschreibt die Bildung von Metallionen-Komplexen des Oxytetracyclins in Polyäthylenglykol 400 bei Konzentrationen bis zu 70 Gew.-% , jedoch
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ebenfalls mit der Begrenzung des Wassergehaltes auf O
bis 25 Gew.-% mit der Begründung, dass höhere Wasseranteil
die Stabilität der Oxytetracyclinlösungen deutlich beeinträchtigen. Ein weiterer Vorschlag wird in
der deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2.001.604 gemacht,
nach welchem für die Präparationen ausser der Wirksubstanz u.a. Polyäthylenglykole mit Molekulargewichten von
1000 bis 20000 bei einem Wasseranteil von 60 bis 80 Gew.-% zu verwenden sind.
Die bisher aus der Literatur bekannten Polyäthylenglykole und Wasser enthaltenden Oxytetracyclinlösungen
unterscheiden sich hinsichtlich der genannten Inhaltsstoffe
beträchtlich. Einmal werden Lösungen mit niedrigen Konzentrationen an Polyäthylenglykol höheren Molekulargewichtes
neben einem hohen Wasseranteil» zum anderen solche mit
höheren Konzentrationen an Polyäthylenglykol jedoch niederen Molekulargewichtes neben einem niedrigen Wasseranteil vorgeschlagen.
Diese unterschiedlichen Konzentrationsverhältnisse stehen in einem engen Zusammenhang mit den bekannten
Nebenwirkungen der löslichkeitsvermittelnden Polyäthylenglykole. So sind die Polyäthylenglykole höheren Molekulargewichtes
aus Gründen der Toxizität nur in geringeren Konzentrationen wünschenswert. Der sich dabei zwangsläufig ergebende
hohe Wasseranteil verursachte bei den bisherigen Formulierungen im allgemeinen eine erhebliche Verminderung
der Stabilität der Lösungen. Die als weniger toxisch bekannten Polyäthylenglykole niederen Molekulargewichtes dagegen
wurden bisher/höheren Konzentrationen angewendet, weil man man damit eine ausreichende Löslichkeit der Wirksubstanz
sowie eine Verbesserung der Stabilität der Lösung anstrebte, was andererseits wegen des Austretens hohen osmotischen
Druckes eine ungünstige Beeinflussung der Verträglichkeit vor allem bei parenteraler Applikation zur Folge hatte. Auf
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diese ursächlichen Zusammenhänge wird sowohl in der USA-Patentschrift
Nr. 3.017.323 als auch in der Deutschen Offenlegungsschrift Nr. 2.001.6.04 ausdrücklich hingewiesen.
Die in der genannten Deutschen Offenlegungsschrift vorgeschlagenen Oxytetracyclinlösungen enthalten - wie bereits
erwähnt - zwar hohe Wasseranteile von 60 - 80 Gew.-%, gestatten jedoch nur die Verwendung von Polyäthylenglykolen,
bei denen das Molekulargewicht von 1000 nicht unterschritten werden darf. Ein weiterer Nachteil der bisher bekannt gewordenen
Oxytetracyclinformulierungen ergibt sich aus dem Umstand, dass ihre Lagerungsbeständigkeit insbesondere im
nicht-gekühlten Zustand zu wünschen übrig lässt.
Ueberraschenderweise konnten mit den erfindungsgemässen
Oxytetracyclinlösungen sowohl das Vorurteil der Fachwelt gegenüber der Formulierung von Oxytetracyclinlösungen mit
Polyäthylenglykolen niederen Molekulargewichtes von wesentlich unter 1000 bei gleichzeitig hohem Wassergehalt als
auch die Nachteile insbesondere in der Stabilität, die den bekannten Präparaten anhaften, überwunden werden. So werden
bei der Herstellung der erfindungsgemässen Oxytetracyclinlösungen neben einem bis zu 80 Gew.-% Wasseranteil als
Lösungsvermittler nicht-toxische Polyäthylenglykole mit
Molekulargewichten von 300 bis 600 verwendet. Die Lösungen enthalten im einzelnen Oxytetracyclin in Form der freien
Base oder als Salz, ein lösliches Magnesiumsalz, Polyäthylenglykol,
Konservierungsmittel, eine Base und ein Puffersystem bei einem Wasseranteil von 40 bis 80 Gew.-%. Sie sind dadurch
gekennzeichnet! dass das Polyäthylenglykol ein mittleres Molekulargewicht von 300 bis 600, vorzugsweise 400, besitzt.
Das erfinderische Verfahren zur Herstellung der Oxytetracyclinlösungen
ist dadurch gekennzeichnet, dass man . Oxytetracyclin in Form der freien Base oder als Salz in
Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 300 bis 600, vorzugsweise 400, suspendiert, dann unter
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Np-Begasung wässrige Magnesiumsalzlösung, eine Base, ein
Konservierungsmittel und eine Pufferlösung, bestehend aus Tris- (hydroxymethyl)- aminomethan-Hydrochlccid und Wasser,
zusetzt.'
Bei Verwendung des Oxytetracyclins in der Salzform
wird das Hydrochlorid verwendet.
Unter Magnesiumsalz ist das Magnesiumchlorid zu verstehen.
Molverhältnisse von 1:1 bis 1:4 für Oxytetracyclin zu Magnesiumsalz üben auf die Eigenschaften der Lösungen
einen glinstigen Einfluss aus.
Als Polyäthylenglykole werden handelsübliche Sorten in pharmazeutischer Reinheit (nach DAB oder PH VI oder in
analoger Qualität) verwendet. Dabei hat sich das Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 in toxikologischer
Hinsicht als besonders unbedenklich gezeigt.
Als Base kommen NaOH und Aethanolamin in Betracht, während als Konservierungsmittel Na-formaldehyd-sulfoxylat
oder Na-meta-bisulfit eingesetzt werden könne. Auch Ascorbinsäure
allein oder in Kombination mit Nä-tneta-bisulfit sind
geeignet.
Als Puffersystem wird Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-Hydrochlorid
eingesetzt, wodurch ein günstiger Einfluss auf die Stabilität der Lösungen erzielt wird.
Die erfinderischen Oxytetracyclinlösungen sind chemisch,
und physikalisch sehr stabil, sodass sie auch bei Raumtemperatur über längere Zeit lagerfähig sind. Eine Beeinträchtigung der
Verträglichkeit bei parenteraler Anwendung wurde dabei nicht festgestellt. Die erfindungsgemässen Oxytetracyclinlösungen
gestatten ausserdem ohne Nachteile die Formulierung der Wirkstoffkonzentrationen von 1 bis 12 Gew.-%. Daraus ergeben
sich, was die höheren Konzentrationen anbetrifft, besonders für die veterinärmedizinische Anwendung wesentliche Vorteile,- -*
So kann, da die Applikationsdosis üblicherweise auf das Körpergewicht des zu behandelnden Tieres bezogen ist, die
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Verabreichungsfrequenz während der Behandlung gesenkt werden, was zu einer Herabsetzung des Medikierungsstresses führt.
Bei den Formulierungen, die eine für die Erfindung besonders günstige Ausführungsform darstellen, liegen die
Konzentrationen der einzelnen Bestandteile in folgenden Bereichen:
| Oxytetracyclin bzw. Gxytetracylin-HCl | 4 | 11 |
7
Io |
| Polyä'thylenglykol | 18 | 28 |
7
/o |
| MgCl2 | : 2,5 - | 5,5 |
7
/o |
| Ae thanolamin | 1,3 - | 4,3 | τ |
| Konservierungsmittel | 0,4 - | 0,5 | |
| Tr is- (hydr oxytne thy 1) aminomethan | 0,10 - | 0,35 | 7 |
| O1In HCl | 2,0 - | 8,5 | 7 |
| H2O (total) | 48 - | 75 |
7
/o |
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele erläutert
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5,4 g Oxytetracyclin Hydrochlorid werden in 20,0 PoIyä'thylenglykol
400 suspendiert. Anschliessend gibt man unter Ruhren und N^-Begasung 30,6 g'10 %-ige Magnesiumchlorid-L'dsung,
23,75 g 10 %-ige Aethanolaminl'dsung, 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat
und 27,67 g Pufferlösung, bestehend aus 0,167 Trishydroxyrnethylaminomethan, 4,192 0.1 η HCl
und 23.311 g Wasser zu. Das pH dieser Lösung beträgt 8.6 und der Wassergehalt 72>23 0I0. Die Lösung hat einen Wirkstoff-Gehalt
von 54 mg Oxytetracyclin HCl / ml.
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5,4 g Oxytetracyclin Hydrochlorid werden in 25 g Polyäthylenglykol
400 suspendiert. Darauf gibt man unter Rühren und ^-Begasung 30,6 g 10 %-ige Magnesiumchloridlösung, 22,4 g
10 %-ige Aethanolaminlösung, 0,5 g Natriumformaldehydsulfoxylat
und 23.0 g Pufferlösung, bestehend aus 0,139 g Trishydroxymethylaminomethan
3,48 g 0,1 η KCl und 19,381 g Wasser zu. Das pH dieser Lösung beträgt 8,5 und der Wassergehalt
67 %. Die Lösung hat einen Wirkstoffgehalt von 54 mg Oxytetracyclin
HCl /ml.
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0,351 g Trishydroxymethylaminomethan werden in 48,862 g Wasser gelöst worauf noch 8,787 g HCl 0,1 η hinzugefügt
werden. In 50 g dieser Pufferlösung werden nun 5,5 g Magnesiumchlorid gelöst. Separat werden in den restlichen
8,0 g Pufferlösung 0,5 g Na-formaldehydsulfoxylat gelöst.
Diese Lösungen werden nun der Reihe nach unter N^-Begasung
zu einer Suspension von 10,8 g Oxytetracyclin, 30,0 g
Polyäthylenglykol 400 und 4,48 g Aethanolamin gegeben. Es
entsteht eine klare, gelbe Lösung mit einem pH-Wert von 8,5 und einem Wassergehalt von 48,8 %. Der Wirkstoffgehalt
beträgt 10,8 mg Oxytetracyclin HCl /ml.
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In 20,0 g Polyäthylenglykol 400 werden 6,21 g Oxytetracyclin
HCl suspendiert, worauf unter RLihren und Stickstoffbegasung
35,20 g 10 7o~ige Magnesiumchloridlösung, 25,5 g 10 %-ige Aethanolaminlösung, 0,5 g Natriuraformaldehydsulfoxylat
und 19,23 g Tris-Pufferlösung zugegeben wird. Letztere
besteht aus 0,12 g Trislr^droxyinethylaminomethan 2,49 g HCl
0,1 η und 16,62 g Wasser. Es entsteht eine hellgelbe Lösung mit einem pH-Wert von 8,6, einem Wassergehalt von 71,3 %
und einem Wirkstoffgehalt von 62,1 mg/ml.
509834/.0 893
In 20,0 g Polyäthylenglykol 400 werden 5,50 g Oxytetracyclin
Base suspendiert. In diese Suspension gibt man unter Rühren und Stickstoffbegasung 35,2 g 10 %-ige Magnesiumchloridlösung,
15,8 g 10 %-ige Aethanolaminlb'sung und O55 g Natriumformaldehyd·
sulfoxylat. Ks Lösung wird mit 29,35 g Trispufferlösung,
welche 0,18 g Trishydroxymethylaminomethan, 3,81 g HCl 0,1 η
und 25,36 g Wasser enthält, auf 100 ml ergänzt. Die hellgelbe, klare Lösung hat einen pH-Wert von 8,6, einen Wassergehalt
von 71,2 % und einen Wirkstoffgehalt von 55,0 mg Oxytetracyclin
Bas e/ml.
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5·, 75 g Oxytetracyclin Base werden in 20,0 g Polyäthylenglykol
400 suspendiert. In diese Suspension gibt man unter Stickstof
fbegasung sowie unter Rühren 35,2 g 10 %-ige Magnesiumchlor idlösung, 16,6 g 10 %-ige Aethanolaminlb'sung, 0,5 g
Na-formaldehydsulfoxylat und 28,91 g Tris-Pufferlösung bestehend
aus 0,18 g Trishydroxymethylaminomethan, 3,76 g HCl
0,1 η und 24,97 g Wasser. Die hellgelbe, klare Lösung hat einen pH-Wert von 8,6,. einen Wassergehalt von 71,59 % und
einen Wirkstoffgehalt von 57,5 mg/ral Oxytetracyclin Base.
509834/0893
Zu 9,45 g einer 33,3 %-igen Lösung von Aethanolamin werden
11,0 g einer 50 %-igen Lösung von Magnesiumchlorid, 0,5 g
Na-formaldehydsulfoxj'lat sowie 30,0 g Polyäthylenglykol
400 gegeben. In dieser Lösung werden unter N^-Begasung und unter Rühren H5O g Oxytetracyclin Base gelöst. Darauf
v?ird mit 47,97 g Tris-Pufferlösung auf 100 ml ergänzt. Die
Tris-Pufferlösung besteht aus 0,29 g TrishydroxymethylamiriQ-methan,
6,24 g Salzsäure 0,1 η und 41,44 g Wasser. Die klare, hellgelbe Lösung hat einen pH-Wert von 8,5, einen Wassergehalt
von 53,2 % und einen Wirkstoffgehalt von 110 mg Oxytetracyclin
Base / ml.
Das in den Beispielen zu .verwendende Wasser soll, pyrogenfrei
sein.
50 9834/0893
Claims (10)
- PatentansprücheWässrige Oxytetracyclinlösung zur'parente.ralen, peroralen und lokalen Anwendung mit einem Wassergehalt vom 40 bis 80 Gew.-%, die Oxytetracyclin in Form der freien Base oder als Salz, ein lösliches Magnesiumsalz, Polyäthylenglykol, Konservierungsmittel, eine Base und ein Puffersystem enthält, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyäthylenglykol ein mittleres Molekulargewicht von 300 bis 600 besitzt.
- 2. Oxytetracyclinlösung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyäthylenglykol ein mittleres Molekulargewicht von 400 besitzt.
- 3. Oxytetracyclinlösung-gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration des Polyäthylenglykols 20 bis 30 % beträgt.
- 4. Oxytetracyclinlösung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Puffer "'Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan-hydrochlorid enthält.
- 5. Oxytetracyclinlösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Lösung zwischen 8,0 und 9,0 liegt.
- 6. Oxytetracyclinlösung nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Lösung zwischen 8,5 und 8,9 liegt.
- 7i Oxytetracyclinlösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Mol-Verhältnis von Oxy tetracyclin.· zu Magnesiumsalz 1:1 bis 1:4 beträgt.
- 8..· Oxytetracyclinlösung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Magnesiumsalz Magnesiumchlorid enthält.509834/0893·■ 14'-
- 9. Verfahren zur Herstellung von Oxytetracyclinlösungen für parenterale, perorale und lokale Anwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Oxytetracyclin in Form der freien Base oder als Salz in Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 300 bis 600 suspendiert, dann unter N^-Begasung wässrige Magnesiumsalzl'dsung, ein Konservierungsmittel und eine Pufferlösung, bestehend aus Tris- (hydroxymethyl)aminomethan-Hydrochlorid und Wasser, zusetzt.
- 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Polyäthylenglykol ein mittleres Molekulargewicht von 400 aufweist.509834/0893
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