DE60114384T2 - Anaesthetische zusammensetzungen enthaltend alfaxalon - Google Patents

Anaesthetische zusammensetzungen enthaltend alfaxalon Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft anästhetische Zusammensetzungen zur Verwendung bei Warmblütern, einschließlich Vögeln und Säugetieren, Reptilien, Fischen und Amphibien, und insbesondere Zusammensetzungen auf Alfaxalonbasis worin das Alfaxalon durch Bildung eines Komplexes mit einem Cyclodextrin oder einem Cyclodextrinderivat wasserlöslich gemacht ist.
  • Stand der Technik
  • 3α-Hydroxy-5α-pregnan-11,20-dion (Alfaxalon) ist ein bekanntes Anästhetikum zur Verwendung bei einer Reihe von Tieren. Aufgrund der Tatsache, dass Alfaxalon bei der Anwendung einen hohen Sicherheitsfaktor, eine rasche Induktion, eine hohe Potenz, die Abwesenheit von Übelkeit und eine rasche Wiederherstellung der Gehfähigkeit aufweist, wird es als äußerst nützliches Anästhetikum angesehen. Die Substanz ist jedoch relativ wasserunlöslich und muss deshalb für eine wirksame parenterale Verwendung löslich gemacht werden. Das Löslichmachen in physiologischer Kochsalzlösung ist industriell unter Verwendung von polyethoxyliertem Castoröl in Kombination mit einer geringen Menge Alfadolonacetat (21-Acetoxy-3-α-hydroxy-5α-pregnan-11,20-dion) erzielt worden, einem Steroid, das als Anästhetikum nur halb so potent wie Alfaxalon ist. Dessen praktische Eignung bei Säugetieren ist jedoch stark eingeschränkt worden, da diese Zusammensetzungen auf Alfaxalonbasis in einer Reihe von Spezies bei einer parenteralen Verabreichung eine Histaminantwort hervorrufen.
  • Aufgrund der Wirksamkeit von Alfaxalon haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung versucht, das Problem der Bereitstellung einer Zusammensetzung auf Alfaxalonbasis zu lösen, die sowohl anästhetisch wirksam sein als auch Säugetieren parenteral verabreicht werden kann ohne eine Histaminantwort hervorzurufen.
  • Es ist auch klar, dass es aus praktischen Gründen wünschenswert ist, dass die Formulierungen von wasserlöslichen Cyclodextrin- oder Cyclodextrinderivat-Komplexen von Alfaxalon als gebrauchsfertige Lösungen vorliegen. Dies bedeutet, dass eine Rekonstitution in Wasser vor der Anwendung nicht erforderlich ist. Unter der in dieser Beschreibung verwendeten Bezeichnung "Komplex" wird ein Hinweis auf wasserlösliche Gruppierungen verstanden, die durch die Hydrophil-Hydrophob-Wechselwirkungen zwischen Alfaxalon und Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivaten gebildet wird.
  • Es wird angenommen, dass sich aufgrund der allgemeinen Verwendung von Phosphatpuffer in parenteralen Formulierungen in Form eines 0,1 M Gemischs mit 7,0 pH (BP 1998) Cyclodextrin- oder Cyclodextrinderivat-Komplexen von Alfaxalon zur Verwendung mit diesem Puffer eignen. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben tatsächlich herausgefunden, dass es bei der Formulierung einer gebrauchsfertigen anästhetischen Zusammensetzung das grundsätzliche Problem gilt, dass die Formulierungen der wasserlöslichen Cylcodextrin- oder Cyclodextrinderivat-Komplexe von Alfaxalon mit einem Phosphatpuffer mit einem pH von 7,0 instabil sind. Unter instabil wird verstanden, dass in einer repräsentativen Formulierung bei Lagerung bei 40 °C innerhalb von 7 Tagen kristallines Material gebildet wurde. Die Gegenwart solcher Kristalle schließt die Annehmbarkeit einer solchen Formulierung zur Verwendung aus.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Bei der Suche nach einer stabilen gebrauchsfertigen Formulierung von Cyclodextrin- oder Cyclodextrinderivat-Komplexen von Alfaxalon haben die Erfinder festgestellt, dass die Art des verwendeten Puffers eine wichtige Rolle spielt.
  • Gemäß einem ersten Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung eine stabile anästhetische Zusammensetzung, die eine wässrige Lösung einer anästhetisch wirksamen Menge eines wasserlöslichen Cyclodextrin- oder Cyclodextrinderivat-Komplexes von Alfaxalon und eines Puffers umfasst, der kein Phosphatpuffer mit pH 7,0 in Form eines 0,1 M Gemischs ist, wie in der British Pharmacopoeia 1998 definiert, so dass der pH der Lösung 4,5 bis 7,0 beträgt.
  • In einem zweiten Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung zudem die Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Anästhetisierung von Warmblütern, einschließlich Vögeln und Säugetieren, Reptilien, Fischen und Amphibien, worin die Zusammensetzung eine anästhetisch wirksame Menge einer stabilen anästhetischen Zusammensetzung umfasst, die einen wasserlöslichen Cyclodextrin- oder Cyclodextrinderivat-Komplex von Alfaxalon und eines Puffers umfasst, so dass der pH der Lösung 4,5 bis 7,0 beträgt.
  • In einem dritten Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung zudem eine sterile, gebrauchsfertige Dosierung einer anästhetischen Zusammensetzung, umfassend eine Packung, die eine wässrige Lösung einer anästhetisch wirksamen Menge eines wasserlöslichen Cyclodextrin- oder Cyclodextrinderivat-Komplexes von Alfaxalon und einen Puffer umfasst, der kein Phosphatpuffer mit pH 7,0 in Form eines 0,1 M Gemischs ist, wie in der British Pharmacopoeia 1998 definiert, so dass der pH der Lösung 4,5 bis 7,0 beträgt, sowie gegebenenfalls ein oder mehrere antimikrobielle Mittel.
  • In einem vierten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine sterile Dosierung einer anästhetischen Zusammensetzung bereit, umfassend eine erste Packung, die in trockener Form eine anästhetisch wirksame Menge eines wasserlöslichen Cyclodextrin- oder Cyclodextrinderivat-Komplexes von Alfaxalon und einen Puffer umfasst, der kein Phosphatpuffer mit pH 7,0 in Form eines 0,1 M Gemischs ist, wie in der British Pharmacopoeia 1998 definiert, und eine zweite Packung mit sterilem Wasser, wobei der Puffer so gewählt ist, dass eine Lösung, die durch Lösen des Inhalts der ersten Packung mit dem Inhalt der zweiten Packung hergestellt wird, einen pH von 4,5 bis 7,0 aufweist.
  • In einem fünften Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine sterile Dosierung einer anästhetischen Zusammensetzung bereit, umfassend eine erste Packung, die in trockener Form eine anästhetisch wirksame Menge eines wasserlöslichen Cyclodextrin- oder Cyclodextrinderivat-Komplexes von Alfaxalon umfasst, und eine zweite Packung, die eine sterile wässrige Lösung eines Puffers enthält, der kein Phosphatpuf fer mit pH 7,0 in Form eines 0,1 M Gemischs ist, wie in der British Pharmacopoeia 1998 definiert, wobei der Puffer so gewählt ist, dass eine Lösung, die durch Lösen des Inhalts der ersten Packung mit dem Inhalt der zweiten Packung hergestellt wird, einen pH von 4,5 bis 7,0 aufweist.
  • In einem sechsten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung zudem eine sterile Dosierung einer anästhetischen Zusammensetzung bereit, umfassend eine Packung, die in trockener Form zur Rekonstitution mit sterilem Wasser eine anästhetisch wirksame Menge eines wasserlöslichen Cyclodextrin- oder Cyclodextrinderivat-Komplexes von Alfaxalon und einen Puffer umfasst, der kein Phosphatpuffer mit pH 7,0 in Form eines 0,1 M Gemischs ist, wie in der British Pharmacopoeia 1998 definiert, und eine zweite Packung mit sterilem Wasser, wobei der Puffer so gewählt ist, dass eine Lösung, die durch Lösen des Inhalts in sterilem Wasser hergestellt wird, einen pH von 4,5 bis 7,0 aufweist.
  • In vorliegender Beschreibung wird unter dem Wort "umfassen" und Variationen davon, wie z.B. "umfasst" oder "umfassend", der Einschluss eines angegebenen Elements, einer ganzen Zahl oder eines Schritts bzw. einer Gruppe von Elementen, ganzen Zahlen oder Schritten verstanden, jedoch nicht der Ausschluss beliebiger anderer Elemente, ganzer Zahlen oder von Schritten bzw. von Gruppen von Elementen, ganzen Zahlen oder Schritten.
  • Komplexe von Alfaxalon mit einem Cyclodextrin oder einem Cyclodextrinderivat können einfach durch Zugabe einer geeigneten Menge von Alfaxalon zu einer vorgebildeten wässrigen Lösung aus Cyclodextrin oder einem Cyclodextrinderivat gebildet werden. Es kommt spontan zur Bildung des Komplexes, der anschließend durch Trocknen isoliert werden kann. Dieses Verfahren ist weiter im US-Patent 4.727.064 beschrieben. Obwohl verschiedene Cyclodextrine oder Cyclodextrinderivate verwendet werden können, wird der Einsatz von 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin als Komplexbildner bevorzugt.
  • Alternativ dazu kann der Trocknungsschritt ausgelassen werden. Dabei werden zur Lösung des Alfaxalon-Komplexes die erforderlichen Mengen der Pufferkomponenten zugesetzt, wobei Wasser je nach Bedarf zuletzt zugesetzt wird, um die gewünschte Konzentration von Alfaxalon in der Lösung zu ergeben.
  • Ein Puffer wird in Kombination mit dem Alfaxalon-Komplex verwendet. Dieser Puffer muss für die Zusammensetzung einen pH von 4,5 bis 7,0, vorzugsweise 6,0 bis 7,0, insbesondere etwa 6,8, bereitstellen.
  • Obwohl verschiedene Pufferzusammensetzungen verwendet werden können, werden Puffer auf Phosphatbasis bevorzugt, ausschließlich Phosphatpuffer mit einem pH von 7,0 in Form eines 0,1 M Gemischs (BP 1998). Dieser ausgeschlossene Puffer wird durch Lösung von 1,361 g Kaliumdihydrogenorthophosphat in einer ausreichenden Menge Wasser gebildet, um 100 ml herzustellen, wobei der pH unter Verwendung einer 3,5%igen (Gew./Vol.) Lösung von Dinatriumhydrogenorthophosphat eingestellt wird. Insbesondere bevorzugt werden Säure-Phosphat-Puffer, wie z.B. Citrophosphatpuffer mit einem pH von 6,5. Dieser Puffer ist in der British Pharmacopoeia 1998 als Gemisch aus 29,0 ml von 0,1 M Zitronensäure mit ausreichend 0,2 M wassenreiem Dinatriumhydrogenorthophosphat zur Herstellung von 100 ml definiert. Die Menge des verwendeten Puffers, bezogen auf den Alfaxalon-Komplex, ist variabel.
  • In bevorzugter Form liegen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in steriler Form verpackt als gebrauchsfertige Ampullen vor. Während die Zusammensetzungen einer Vielzahl von Tieren parenteral verabreicht werden, kann die Zusammensetzung bei Fischen in das Wasser, in dem sich diese befinden, eingemischt werden. Auf diese Weise passiert das Alfaxalon die Kiemen, wodurch dieses systemisch absorbiert wird, um die erforderliche anästhetische/beruhigende Wirkung zu erzielen. Natürlich hängt das Wasser, dem die Zusammensetzung zugesetzt wird, davon ab, ob die Fische Süß- oder Salzwasserfische sind.
  • Andere Tiere, die wirksam mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen anästhetisiert werden können, sind Säugetiere, einschließlich Beuteltiere, Schafe, Pferde, Schweine, Ziegen, Rotwild, Rinder, Hunden und Katzen. Bei Hunden erweisen sich diese als besonders geeignet, da die Zusammensetzungen im Gegensatz zu vormals bekannten Alfaxalonzusammensetzungen keine Histaminantwort hervorrufen.
  • Fachleuten ist klar, dass verschiedene auf dem Gebiet der Erfindung bekannte antimikrobielle Mittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten sein können, um einen geeigneten Konservierungsgrad bereitzustellen. Es versteht sich auch, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mittels verschiedener Verfahren zur parenteralen Verwendung sterilisiert werden können, einschließlich Autoklavieren nach der Befüllung in Ampullen oder durch Filtrieren durch ein 0,22 μm dickes Filter in sterile Ampullen.
  • Die Menge an Alfaxalon in einer Zusammensetzung ist durch die Art des zu anästhetisierenden Tieres bestimmt. Als Leitwert sind 1 bis 100 mg/ml, vorzugsweise 5 bis 25 mg/ml, insbesondere 7 bis 15 mg/ml, geeignet.
  • Stabilität während der Lagerung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist ein wichtiges Merkmal. Allgemein weisen die Zusammensetzungen bei einer Lagerung von unter 25 °C eine Lagerstabilität von zumindest 6 Monaten, vorzugsweise bei einer Lagerung unter 30 °C eine Lagerstabilität von zumindest 6 Monaten, insbesondere bei einer Lagerung unter 30 °C eine Lagerstabilität von zumindest 2 Jahren, auf.
  • Arten der Durchführung der Erfindung
  • Zum besseren Verständnis des Wesens der vorliegenden Erfindung werden im Folgenden eine Reihe von veranschaulichenden Beispielen beschrieben.
  • Komplexherstellung
  • Alfaxalon-Cyclodextrin-Pulve
    • 1. Zugabe von 435 g 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPCD) zu 1 l destilliertem Wasser und Rühren zum Lösen des Gemischs.
    • 2. Zugabe von 30 g Alfaxalon zur Lösung, unter Rühren.
    • 3. Zugabe einer ausreichenden Menge an gelöstem HPCD zu 120 mg pro g des Pulvers in trockenem Zustand, um den Alfaxalongehalt einzustellen.
    • 4. Trocknen der Lösung.
  • Alfaxalon-HPCD-Citrophosphatlösung
    • 1. Zugabe von 435 g 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin (HPCD) in 1 l Wasser zur Injektion (BP) und Rühren zum Lösen des Gemischs.
    • 2. Zugabe von 30 g Alfaxalon zur Lösung, unter Rühren.
    • 3. Zugabe von Zitronensäure zur Lösung unter Rühren auf der Basis von 6,09 g Zitronensäure pro l der Lösung.
    • 4. Zugabe von Natriumphosphat zur Lösung unter Rühren auf der Basis von 20,08 g wasserfreiem Dinatriumhydrogenorthophosphat pro l der Lösung.
    • 5. Zugabe von Wasser zur Injektion (BP), um eine Endkonzentration von Alfaxalon von 10 mg/ml zu erhalten.
  • Bestimmung der Stabilität
  • Es wurde eine Zusammensetzung wie oben beschrieben hergestellt, unter laminaren Strömungsbedingungen der Klasse A durch ein 0,22 μm dickes Filter filtriert, abgefüllt und mittels Chlorbutylkautschuk- und Aluminium-Kräuselverschlüssen in durchsichtigen, sterilen 13-ml-Ampullen vom durchsichtigen Typ-I-Glas versiegelt und verschlossen. Die Ampullen wurden bei 121 °C 20 Minuten lang autoklaviert, wobei ein 2-minütiger Trocknungszyklus stattfand. Die in den Ampullen abgepackte Zusammensetzung wurde einem Stabilitätstest unterzogen, dessen Ergebnisse in nachstehender Tabelle 1 angeführt sind.
  • Tabelle 1
    Figure 00080001
  • Schlussfolgerung:
  • Das Produkt ist nach Lagerung bei 4 °C über einen Zeitraum von zumindest 52 Wochen stabil, ohne augenscheinliche chemische oder physikalische Verschlechterungen.
  • Es wurde eine Zusammensetzung wie oben beschrieben hergestellt, durch ein 0,22 eim dickes Filter unter laminaren Strömungsbedingungen der Klasse A filtriert, abgefüllt und mittels Chlorbutylkautschuk- und Aluminium-Kräuselverschlüssen in durchsichtigen, sterilen 13-ml-Ampullen vom durchsichtigen Typ-1-Glas versiegelt und verschlossen. Die Ampullen wurden bei 121 °C 20 Minuten lang autoklaviert, wobei ein 2-minütiger Trocknungszyklus stattfand. Die in den Ampullen abgepackte Zusammensetzung wurde einem Stabilitätstest unterzogen, dessen Ergebnisse in nachstehender Tabelle 2 angeführt sind.
  • Tabelle 2
    Figure 00090001
  • Schlussfolgerung:
  • Das Produkt ist 15 Monate lang bei 30 °C, 40 °C und 50 °C stabil, was darauf hinweist, dass das Produkt bei Lagerung bei 30 °C oder darunter eine voraussichtliche Lagerstabilität von zumindest 30 Monaten aufweisen würde.
  • Klinische Bewertung
  • Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wurde mit einer Gruppe von 42 Katzen anhand eines Versuchs bewertet. Die verwendete Zusammensetzung war eine sterile Lösung eines Alfaxalon-HPCD-Gemischs, das in einem Citrophosphatpuffer mit einem pH von 6,5 (BP 1998) verdünnt war und den Äquivalenzwert von 10 mg/ml Alfaxalon enthielt.
  • Eine Zusammenfassung des verwendeten Dosierungsbereichs, des Verabreichungswegs, der zum Aufrichten des Kopfes erforderlichen mittleren Erholungszeit und der Dauer der Ruhelage des Brustbeins nach der Anästhesie sowie die mittlere Operationszeit sind in Tabelle 3 angeführt.
  • Die mittlere Dosierung zur Induktion von Alfaxalon betrug in Fällen, bei denen Alfaxalon als einziges Anästhetikum verwendet wurde, 4,5 mg/kg Die zum Aufrichten des Kopfes erforderliche mittlere Erholungszeit betrug 30 Minuten und es dauerte 44 Minuten bis das Brustbein ruhig zum Liegen kam. Die mittlere Verfahrenszeit betrug 9 Minuten.
  • Die Katzen lagen in einem Altersbereich von 2 Monaten bis 16 Jahren.
  • Figure 00110001
  • Die unter Anästhesie erfolgten Verfahren umfassten:
    Abszessbehandlung 3 Fälle
    Amputation 1 Fall
    Kastration 20 Fälle
    Kastration/drittes Augenlid 1 Fall
    Entfernen der Eierstücke 8 Fälle
    Entfernen der Eierstücke/Pyometra 1 Fall
    Augenablatio 1 Fall
    Gipsentfernung 1 Fall
    Dentale Verfahren 2 Fälle
    Lungenbiopsie 1 Fall
    Tumorentfernung 1 Fall
    Nähen von Wunden 2 Fälle
  • Vier der 42 Katzen wurden als "nervös nach der Erholung" eingestuft, eine Katze übergab sich nach der Erholung, und eine weitere Katze benötigte eine längere Zeit zum Aufrichten des Kopfes, wobei diese kurz nach Aufrichten des Kopfes auf allen Vieren war.
  • Diese Ergebnisse weisen klar darauf hin, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen klinisch wirksam sind.

Claims (22)

  1. Stabile anästhetische Zusammensetzung, die eine wässrige Lösung einer anästhetisch wirksamen Menge eines wasserlöslichen Cyclodextrin- oder Cyclodextrinderivat-Komplexes von Alfaxalon und eines Puffers umfasst, der kein Phosphatpuffer mit pH 7,0 in Form eines 0,1 M Gemischs, wie in der British Pharmacopoeia 1998 definiert, ist, so dass der pH der Lösung 4,5 bis 7,0 beträgt.
  2. Anästhetische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das wasserlösliche Cyclodextrin oder Cyclodextrinderivat 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin ist.
  3. Anästhetische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin der Puffer für einen pH der Lösung von 6,0 bis 7,0 sorgt.
  4. Anästhetische Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin der Puffer für einen pH der Lösung von etwa 6,8 sorgt.
  5. Anästhetische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der Puffer auf Phosphat basiert.
  6. Anästhetische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin der Puffer ein Säure-Phosphat-Puffer ist.
  7. Anästhetische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die Konzentration von Alfaxalon 1 bis 100 mg/ml beträgt.
  8. Anästhetische Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin die Konzentration von Alfaxalon 5 bis 25 mg/ml beträgt.
  9. Anästhetische Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die Konzentration von Alfaxalon 7–15 mg/ml beträgt.
  10. Sterile, gebrauchsfertige Dosierung eines Anästhetikums, umfassend eine Packung, die eine anästhetische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 und gegebenenfalls einen oder mehrere antimikrobielle Mittel enthält.
  11. Sterile Dosierung einer anästhetischen Zusammensetzung, umfassend eine erste Packung, die in trockener Form eine anästhetisch wirksame Menge eines wasserlöslichen Cyclodextrin- oder Cyclodextrinderivat-Komplexes von Alfaxalon und einen Puffer umfasst, der kein Phosphatpufter mit pH 7,0 in Form eines 0,1 M Gemischs, wie in der British Pharmacopoeia 1998 definiert, ist, und eine zweite Packung mit sterilem Wasser, wobei der Puffer so gewählt ist, dass eine Lösung, die durch Lösen des Inhalts der ersten Packung mit dem Inhalt der zweiten Packung hergestellt wird, einen pH von 4,5 bis 7,0 aufweist.
  12. Sterile Dosierung nach Anspruch 11, worin der Puffer so gewählt ist, dass er einen pH von 6,0 bis 7,0 bereitstellt.
  13. Sterile Dosierung nach Anspruch 12, worin der Puffer so gewählt ist, dass er einen pH von etwa 6,8 bereitstellt.
  14. Sterile Dosierung einer anästhetischen Zusammensetzung, umfassend eine erste Packung, die in trockener Form eine anästhetisch wirksame Menge eines wasserlöslichen Cyclodextrin- oder Cyclodextrinderivat-Komplexes von Alfaxalon umfasst, und eine zweite Packung, die eine sterile wässrige Lösung eines Puffers enthält, der kein Phosphatpuffer mit pH 7,0 in Form eines 0,1 M Gemischs, wie in der British Pharmacopoeia 1998 definiert, ist, wobei der Puffer so gewählt ist, dass eine Lösung, die durch Lösen des Inhalts der ersten Packung mit dem Inhalt der zweiten Packung hergestellt wird, einen pH von 4,5 bis 7,0 aufweist.
  15. Sterile Dosierung nach Anspruch 14, worin der Puffer so gewählt ist, dass er einen pH von 6,0 bis 7,0 bereitstellt.
  16. Sterile Dosierung nach Anspruch 15, worin der Puffer so gewählt ist, dass er einen pH von etwa 6,8 bereitstellt.
  17. Sterile Dosierung einer anästhetischen Zusammensetzung, umfassend eine erste Packung, die in trockener Form zur Rekonstitution mit sterilem Wasser eine anästhetisch wirksame Menge eines wasserlöslichen Cyclodextrin- oder Cyclodextrinderivat-Komplexes von Alfaxalon und einen Puffer umfasst, der kein Phosphatpuffer mit pH 7,0 in Form eines 0,1 M Gemischs, wie in der British Pharmacopoeia 1998 definiert, ist, und eine zweite Packung mit sterilem Wasser, wobei der Puffer so gewählt ist, dass eine Lösung, die durch Lösen des Inhalts in sterilem Wasser hergestellt wird, einen pH von 4,5 bis 7,0 aufweist.
  18. Sterile Dosierung nach Anspruch 17, worin der Puffer so gewählt ist, dass er einen pH von 6,0 bis 7,0 bereitstellt.
  19. Sterile Dosierung nach Anspruch 18, worin der Puffer so gewählt ist, dass er einen pH von etwa 6,8 bereitstellt.
  20. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments zur Anästhetisierung von Warmblütern, einschließlich Vögeln und Säugetieren, Reptilien, Fischen und Amphibien.
  21. Verwendung einer Dosierung nach Anspruch 10 zur Herstellung eines Medikaments zur Anästhetisierung von Warmblütern, einschließlich Vögeln und Säugetieren, Reptilien, Fischen und Amphibien.
  22. Verwendung nach Anspruch 20 oder 21, worin das Tier ein Hund oder eine Katze ist.
DE60114384T 2000-03-20 2001-03-20 Anaesthetische zusammensetzungen enthaltend alfaxalon Expired - Lifetime DE60114384T2 (de)

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