DE60121432T2

DE60121432T2 - Iod-propylenglycol-zitzentauchbad

Info

Publication number: DE60121432T2
Application number: DE60121432T
Authority: DE
Inventors: D. Charles GRADLE; O. Alejandro Roselle DEE
Original assignee: Westfalia-Surge Inc Naperville; WestfaliaSurge Inc
Current assignee: Westfalia-Surge Inc Naperville; GEA Farm Technologies Inc
Priority date: 2000-05-03
Filing date: 2001-05-02
Publication date: 2007-02-22
Anticipated expiration: 2021-05-03
Also published as: WO2001082702A1; US6902747B1; ATE332641T1; US7153527B2; US20050233006A1; AU2001261154A1; EP1278418B1; DE60121432D1; EP1278418A1

Description

GEBIET UND HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft allgemein antiseptische Zitzeneintauchbäder, und insbesondere ein Zitzeneintauchbad, das Iod als ein antimikrobielles Mittel und Propylenglykol als einen primären Träger für das Iod umfasst.
Mastitis ist ein wesentliches weltweites Problem bei Arbeitsvorgängen, die Tiere für die Milcherzeugung, wie Kühe oder Ziegen, betreffen. Man schätzt, dass allein in den U.S.A. die Mastitis zu einem Jahresproduktionsverlust für Milchviehhalter zwischen zwei und drei Milliarden Dollar führt. Deswegen ist die Kontrolle der Mastitis von großer Wichtigkeit für die, die in der Milchindustrie arbeiten.
Mastitis wird durch Infektionen der Brustdrüsen oder der milchproduzierenden Drüsen von einem breiten Spektrum pathogener Mikroorganismen, wie Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Mycoplasma bovis und Candida albicans, verursacht. Wenn insbesondere die milcherzeugenden Drüsen und das umgebende Gewebe in dem Euter infiziert werden, entzündet sich das Gewebe mit zellulären Infiltraten und damit verbundenen Toxinen. Die zellulären Infiltrate und die damit verbundenen Toxine können eine dramatische Reduktion der Qualität der Milch hervorrufen, die von einem infizierten Milchvieh erzeugt wird. Die produzierte Menge an Milch wird im Allgemeinen auch beeinflusst, was zuweilen zu einem totalen Stopp der Produktion führt.
Gelegentlich breitet sich eine Infektion über die Blutsysteme oder lymphatischen Systeme systemisch auf andere Organe und Gewebestellen aus. Die sich ausbreitende Infektion kann in Extremfällen dem infizierten Tier ernstlich schaden oder es töten.
Ein effektiver Weg zur Kontrolle oder zur Verhinderung der Mastitis besteht darin, die pathogenen Organismen, die sonst die Zitzen und das Eutergewebe infizieren könnten, abzutöten, bevor der Organismus in das Gewebe eindringt. Dies erfolgt durch die Desinfektion der Zitzen des Tieres für die Milcherzeugung, sowohl vor dem Melken als auch nach dem Melken, mit einer topischen antiseptischen Zusammensetzung, allgemein bekannt als ein „Zitzeneintauchmittel". Solche Zusammensetzungen töten oder reduzieren die Zahl der Mikroorganismen auf der Zitzenoberfläche, bevor die Mikroorganismen während des Melkens in den Zitzenkanal wandern oder in diesen hinein geschleudert werden können, oder in die Zitze über Läsionen oder Verletzungen eindringen. Tatsächlich können mehr als 50 % von neuen Euterinfektionen durch das Desinfizieren der Zitzen mit einem wirksamen Produkt direkt vor oder nach jedem Melken verhindert werden.
Zusätzlich zum Desinfizieren der Zitzen direkt nach dem Melken sind der Einsatz guter Milchverfahren und Verfahren zur Umweltgestaltung, die Verwendung einer gut funktionierenden Milchausrüstung und die frühe Identifizierung und Behandlung oder das Management von Mastitis-Fällen Teil eines effektiven Mastitis-Kontrollplans. Die Zitzendesinfektion nach dem Melken ist jedoch das einzige effektive Vorgehen zur Reduzierung des Anteils an intramammären Infektionen durch ansteckende pathogene Erreger, wie Staph aureus. Zudem wird ein Grad an Kontrolle über die umweltpathogenen Erreger, wie E. coli, ausgeübt.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein antiseptisches Zitzeneintauchbad, welches Iod als ein antimikrobielles Mittel beinhaltet. Die geläufigen antiseptischen Iod enthaltenden Zitzeneintauchbäder sind Iodophore. Ein Iodophor ist definiert als ein Komplex aus Iod und einem Trägermolekül, wie nicht-ionische ethoxylierte Tenside, kationische Tenside, Poloxamere und Polyvinylpyrrolidon (PVP). Die komplexierte Form von Iod oder Jodophor ist selbst nicht keimtötend. Stattdessen hat J₂, oder freies Iod, die keimtötenden Eigenschaften. Höhere Mengen an freiem Iod in irgendeiner bestimmten Lösung ermöglichen ein schnelleres und effektiveres Töten der Mikroorganismen. In Lösung befindet sich das komplexierte Iod im Gleichgewicht mit dem freien Iod. Mit der Abnahme des freien Iods wird mehr freies Iod aus seinem Komplex freigesetzt, um das Gleichgewicht aufrechtzuerhalten.
Das Gleichgewichtsniveau von freiem Iod in Zitzeneintauchzusammensetzungen auf Jodophor-Basis hängt von vielen Faktoren ab, umfassend die Konzentration an verfügbarem Iod und den Typ des verwendeten Komplexes. „Verfügbares Iod" ist die Gesamtmenge an komplexiertem und freiem Iod in dem System, die durch Titrieren mit Natriumthiosulfat gemessen werden kann. Obwohl normalerweise eine höhere Konzentration an Jodophor (höheres verfügbares Iod) in der Zusammensetzung zu einer höheren Konzentration an freigesetztem Iod führt, ist dies nicht immer der Fall. Zum Beispiel produziert ein Jodophor von mit PVP komplexiertem Iod höhere Gleichgewichtsmengen an freiem Iod, wenn es verdünnt ist. Daraus ergibt sich, dass Iod-PVP-Zusammensetzungen, die eine verfügbare Iodkonzentration von 1,0 % aufweisen, über kurze Expositionierungszeiträume weniger keimtötend sind als Iod-PVP-Zusammensetzungen, die eine verfügbare Iodkonzentration zwischen 0,01 % und 0,1 % haben. In den PVP-Iod-Jodophoren liegt Iod in Form von Trijodid (I₃) vor. Beim Verdünnen ist der PVP-Iodkomplex geschwächt, wobei freies Iod freigesetzt und die Gleichgewichtsmenge von freiem Iod erhöht wird. Dies gilt als das Ergebnis der Dispersion mizellarer Aggregate.
Wenn konzentrierte Iod-PVP-Zusammensetzungen verdünnt werden, wird prozentual mehr freies Iod, bezogen auf das verfügbare Iod, freigesetzt. Zum Beispiel liegt in einer Iod-PVP-Zusammensetzung, die auf eine Konzentration von 0,001 % verfügbarem Iod (10 ppm) verdünnt wurde, nahezu das gesamte Iod als freies Iod vor. Wir fanden heraus, dass die maximale Menge an freiem Iod, die in einer Iod-PVP-Zusammensetzung vorliegt, dann auftritt, wenn das verfügbare Iod eine Konzentration von etwa 0,01 % (100 ppm) hat. In diesem System liegen etwa 30 % oder 30 ppm des verfügbaren Iods als freies Iod vor.
Andere Iodophore verhalten sich anders als Iod-PVP-Iodophore. Wir haben entdeckt, dass bei Komplexen des nicht-ionischen Typs, die Zusammensetzungen, die höhere Konzentrationen an verfügbarem Iod haben, mehr freies Iod enthalten. Somit ist die Chemie der Iodophore und des Iods komplex. Außer dem Typ des Iodophorkomplexes gibt es weitere Faktoren, die die Menge an freiem Iod in einer bestimmten Zusammensetzung beeinflussen können, wie der pH-Wert, die Temperatur, die Mengen an Iodiden und Iodaten, der Weichmachertyp und die Konzentration und die Verdünnung mit Wasser.
Wir haben entdeckt, dass höhere Mengen an freiem Iod, insbesondere bei bestimmten Typen von Iodkomplexen, die Geschwindigkeit der keimtötenden Aktivität erhöhen können. Die Geschwindigkeit der keimtötenden Aktivität ist wichtig für Zitzeneintauchbäder-Formulierungen, da die Formulierung nur für einen begrenzten Zeitraum auf den Zitzen des Tieres bleibt, bevor sie entfernt wird. Für eine Zitzeneintauchzusammensetzung ist es wünschenswert, eine freie Iodmenge von mindestens 5–10 ppm an freiem Iod aufzuweisen, damit eine akzeptierbare Geschwindigkeit an keimtötender Aktivität erzeugt wird.
Wie oben erwähnt, befindet sich die Konzentration an freiem Iod in einer Jodophor-Zusammensetzung im Gleichgewicht mit dem Iodkomplex. Wenn somit freies Iod abgebaut wird, wird mehr aus dem verbleibenden Iodkomplex produziert. Da Iod ein hoch reaktives Oxidationsmittel ist, reagiert es mit einer großen Varietät an Molekülen. Zudem ist das elementare Iod in Lösung ziemlich flüchtig. Daraus ergibt sich, dass das verfügbare Iod vor der Beendigung des antiseptischen Prozesses abgebaut werden kann. Dies stellt ein Problem bei iodophoren Zitzeneintauchbädern dar. Außerdem sind Zubereitungen mit verdünnten Iodophoren, aufgrund der relativ hohen Mengen an freiem Iod, das im Gleichgewicht vorhanden ist, zeitlich instabil. Diese beiden Eigenschaften führen dazu, dass Zubereitungen aus gelösten Iodophoren als Zitzeneintauchbäder ungeeignet sind. Herkömmliche konzentrierte Iodophor-Zitzeneintauchzusammensetzungen sind auch wegen der Irritationsprobleme bei den behandelten Tieren ungeeignet, welche von den hohen Iodmengen in der Zusammensetzung herrühren.
Deswegen ist die Formulierung eines wirksamen Zitzeneintauchbads, selbst unter Laborbedingungen, eine Herausforderung. Diese Herausforderung wird durch die Umgebung vervielfältigt, in der die Zusammensetzungen tatsächlich verwendet werden. Die Zitzen des Tieres sind aufgrund der wiederholten Behandlung und des Melkens nicht nur körperlich beansprucht, sondern die Zitzen sind aufgrund der wiederholten Verwendung von chemischen Zitzentauchbädern und Euterwaschungen auch chemisch beansprucht. Die Zitzen werden zudem auch der Beanspruchung durch die Umwelt, wie den kalten, windigen und trockenen Bedingungen im Winter und der Beanspruchung durch die Sonne im Sommer ausgesetzt. Zum Beispiel können Zitzeneintauchbäder auf Wasserbasis nach dem Aufbringen unter kalten, windigen Bedingungen auf der Zitzenhaut gefrieren, was zu rissigen Zitzen oder sogar zu Frostbeulen führen kann. Solch eine Schädigung der Zitzen fördert die Ansiedlung von Mikroorganismen, was wiederum zu einem schnelleren Auftreten der Mastitis führt. Somit werden unter solchen Bedingungen von vielen in der Milchindustrie keine Zitzeneintauchbäder bei ihren Tieren verwendet. Die Zitzen sind zudem täglich potentiellen hohen Mengen an pathogenen Mikroorganismen aus einer Vielfalt von Quellen, umfassend die Melkmaschinen, Schmutz, die Streu, das Wasser, andere Tiere und die Luft, ausgesetzt. Wie oben erwähnt, ist beschädigte und/oder beanspruchte Zitzenhaut eher anfällig gegenüber der Besiedlung mit mastitischen Mikroorganismen.
Deswegen wurden Iod-Zitzeneintauchzusammensetzungen entwickelt, die Komponenten in ausreichend hohen Mengen enthalten, um die Zitzenhaut wirksam zu beschützen, zu heilen und/oder zu konditionieren. Das U.S.-Patent Nr. 4,012,504 offenbart zum Beispiel eine Zitzeneintauchzusammensetzung, die durch Auflösen von bis zu 7 Gew.-% kristallinem Iod in einem tierischen oder pflanzlichen Öl, insbesondere Mineralöl bei einer erhöhten Temperatur hergestellt wurde, und man die Zusammensetzung abkühlen ließ. Das'504-Patent offenbart weiterhin, dass vorzugsweise Iod von etwa 0,2 bis etwa 2 Gew.-% eingesetzt werden sollte. Theoretisch sollte die Menge an freiem Iod in einer solchen Zusammensetzung ziemlich hoch sein, was nur durch die Löslichkeit des Iods in mineralischem Öl begrenzt ist. Dies ist tatsächlich der Fall, wie in Tabelle 1 gezeigt, in der die Menge an freiem Iod aufgeführt ist, die aus verschiedenen iodophoren Zusammensetzungen herrührt, sowie die Menge an freiem Iod, die aus einem Iod/Mineralöl herrührt, und eine Iod-/Wasserzusammensetzung. Für jede Zusammensetzung wurde die Menge an freiem Iod durch Dialyse 24 Stunden nach der Zubereitung und nach 216 Stunden für Iod/Mineralöl und Iod/Wasser bestimmt.

Das Vorgehen der Dialyse war wie folgt:
100 ml gesäuertes Wasser (Wasser, das mit Phosphonsäure auf einen pH-Wert von 4–5 eingestellt worden war) wurden in ein Weithalsgefäß aus Glas abgemessen. 50 ml der zu analysierenden Probe wurden dann in einen Polyethylenbeutel eingebracht, und der Beutel wurde in das gesäuerte Wasser verbracht, wobei die Probenportion eingetaucht wurde. Man ließ den Behälter dann 16–24 Stunden bei Umgebungstemperatur zum Erreichen des Gleichgewichts stehen. Es wurden dann 9 ml gesäuertes Wasser aus dem Behälter entfernt und mit 1 ml einer 1M KI-Lösung vermischt. Die gemischte Lösung wurde dann in eine Küvette überführt und es wurde ihre Absorption bei 353 nm in einem Spektrophotometer gegen eine Referenzprobe von gesäuertem Wasser gemessen. Eine Standard-Iodlösung wurde dann hergestellt, indem 0,30 g Iod in 1000 ml deionisiertem Wasser aufgelöst wurden. Der Prozentsatz an verfügbarem oder titrierbarem Iod wurde unter Einsatz einer Standard-0,01N-Natriumthiosulfat-Lösung-Titration bestimmt. 1 ml der Standard-Iodlösung wurden dann mit 10 ml der 1M KI und 89 ml gesäuertem Wasser gemischt, und die Absorption dieser Lösung wurde bei 353 nm bestimmt. Die Menge an freiem Iod in der Probe wurde dann unter Verwendung der folgenden Gleichung errechnet: IF = A1 × (Vs/Va) × (Is/A2)in welcher I_F die ppm-Menge von freiem Iod in der Probe sind; A₁ die Netto-Absorption der Probe ist; V_s das gesamte Probenvolumen ist; V_a das Volumen von zusätzlichem Wasser in der Probe ist; I_s die ppm-Menge des freien Iods in einer Standardlösung ist; A₂ die Netto-Absorption der Standardlösung ist. TABELLE 1 Bestimmung von freiem Iod – Dialyse-Verfahren

ZUSAMMENSETZUNG	FREIES IOD (PPM)
Nach 24 Stunden
0,7% Iod-Mineralöl¹	113,6
0,7 % Iod-Wasser	63,3
0,1 % nicht-ionischer Iodophor	2,9
0,25 % nicht-ionischer Iodophor	3,2
0,5% nicht-ionischer Iodophore (Durchschnitt)	15,2
1,0 % nicht-ionische Idophore (Durchschnitt)	17,8
1,0 % nicht-ionische Idophore mit 10% Glycerin	10,1
(Mittel)
0,036 % PVP-Iodophor	13,8
0,055 % PVP-Iodophor	12,2
0,103 % PVP-Iodophor	9,4
0,516 % PVP-Iodophor	4,0
0,930 % PVP-Iodophor	2,8

Nach 216 Stunden
0,7 % Iod-Mineralöl	107,1
0,7 % Iod-Wasser	10,6

¹ Prozent Iod ist die Menge an verfügbarem Iod in der Zusammensetzung.

Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist und wie oben erwähnt, zeigen die Iod-PVP-Komplexe eine Zunahme der Konzentration an freiem Iod, während die Menge an verfügbarem Iod abnimmt, während die nicht-ionischen ethoxylierten Iodophore gerade das Gegenteil zeigen – dass das freie Iod mit der Zunahme an verfügbarer Iodkonzentration zunimmt.
Obwohl die Zusammensetzung des'504-Patents (Iod/Mineralöl) eine große Menge an freiem Iod aufweist, ist sie unter wirklichen Anwendungsbedingungen nicht keimtötend wirksam im Labor oder auf dem Feld. Eine Erklärung für die Unwirksamkeit dieser Zusammensetzung könnte diejenige sein, dass die hydrophobe Natur des Mineralöls eine große Menge an Iod daran hindert, die zu tötenden Mikroorganismen tatsächlich zu erreichen.
In dem '504-Patent wurde Mineralöl als der Träger oder das Lösungsmittel für das Iod verwendet. In einem Versuch, die Zitzenhaut zu konditionieren, enthalten die Iodophoren auch Weichmacher und Befeuchtungsmittel in relativ geringen Mengen. Die vorherrschende Ansicht ist jedoch die, dass die keimtötende Aktivität der Zitzeneintauchzusammensetzung reduziert werden kann, wenn die Konzentration an Weichmachern in der Zusammensetzung größer als 10 bis 12 Gew.-% ist. Pankey et la., J. Dairy Sci., 67:1336 (1984). Wie beispielsweise in Tabelle 1 gezeigt, hat eine nicht-ionische iodophore Zusammensetzung, beinhaltend 1,0 % verfügbares Iod, 17,8 ppm freies Iod, während die gleiche, Zusammensetzung, die 10 % zugefügtes Glycerin aufweist, nur 10,1 ppm freies Iod hat. Die Schlussfolgerung ist die, dass diese und andere Iodzusammensetzungen weniger stabil wären, wenn Zitzenkonditionierer, wie Weichmacher und Befeuchtungsmittel vorhanden wären.
Die US 5,919,471 offenbart eine im Wesentlichen wasserfreie, antimikrobielle Lösung, die im Wesentlichen aus mindestens einem antimikrobiellen Mittel besteht, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus PVP-Iod und Chlorhexidindiacetat in Lösung in einem Glykol. Die bevorzugte Lösung ist 1–15 % Lösung von PVP-Tod (0,1–1,5 % aktives Iod) in Propylenglykol. Die Lösung wird dazu verwendet, ein trockenes Wischtuch zum Reinigen und zur Desinfektion von Haut und zum Reinigen und Desinfizieren von harten Oberflächen herzustellen.
Deswegen wird eine auf Iod basierende Zitzeneintauchzusammensetzung benötigt, die als ein keimtötendes Mittel bei kurzen Hautkontaktzeiten wirksam ist, und auch ein Schutz- und/oder ein Heilungsmittel für die Zitzenhaut ist. Es wird außerdem eine auf Iod basierende Zitzeneintauchzusammensetzung benötigt, die über relativ lange Zeiträume stabil ist. Weiterhin wird eine auf Iod basierende Zitzeneintauchzusammensetzung benötigt, die hoch wirksam, aber nicht reizend in ihrer Verwendung ist. Es wird weiterhin noch eine auf Iod basierende Zitzeneintauchzusammensetzung benötigt, die wirksam zur Behandlung und/oder zur Vorbeugung gegen Mastitis unter verschiedenen Wetterbedingungen eingesetzt werden kann, und die nicht bei kaltem und windigem Wetter gefriert. Diese Anforderungen werden von der erfindungsgemäßen Zitzeneintauchzusammensetzung erfüllt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es wurde eine auf Iod basierende Zitzeneintauchzusammensetzung, die ein wirksames keimtötendes Mittel bei kurzen Zitzenkontaktzeiten und zusätzlich ein Schutz- und/oder ein Heilungsmittel für Zitzenhaut ist, entdeckt. Überraschenderweise und entgegen dem herkömmlichen Stand der Technik fanden wir ein wirksames und nicht irritierendes Zitzeneintauchbad, das Iod und erhebliche Mengen an Propylenglykol beinhaltet. Die erfindungsgemäße Zitzeneintauchzusammensetzung besteht aus 0,1 bis 2 Gew.-% Iod, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis und 50 bis 99,9 Gew.-% Propylenglykol, bezogen auf die Zusammensetzung und gegebenenfalls Wasser, Iodide, Iodate, Farbstoffe und Farbmittel. Durch die Verwendung einer Iodmenge zwischen 0,1 Gew.-% und 2 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis, wird eine vergleichbare Menge an verfügbarem Iod in der Zusammensetzung erzielt, nachdem die Formulierung vollständig ist.
Die erfindungsgemäße Zitzeneintauchzusammensetzung kann weiterhin Wasser und/oder Iodide und Iodate beinhalten, sowie weitere Komponenten, die in herkömmlicher Weise in Zitzeneintauchzusammensetzungen zu finden sind, wie Färbemittel und Befeuchtungsmittel. Obwohl man nicht an irgendeine besondere Theorie gebunden sein will, ist man davon überzeugt, dass die vorliegende Erfindung stabil, nicht irritierend und wirksam ist, da das Tod einen Komplex mit dem Propylenglykol bildet, obwohl der Komplex aller Wahrscheinlichkeit nach eine andere Natur hat, als der Komplex, der in bekannten Iodophoren, wie PVP und nicht ionischen Ethoxylaten, ausgebildet wird.
Die erfindungsgemäße Zitzeneintauchzusammensetzung ist einzigartig im Hinblick auf ihre Fähigkeit, ungewöhnlich hohe Mengen an keimtötendem freiem Iod freizugeben, während sie hohe Mengen in Reserve bewahrt, sie ist nicht irritierend für die Haut, sie ist lagerfähig und sie bietet einen hohen Grad an Hautkondizionierung und Schutz vor Gefrieren aufgrund des hohen Gehalts an Weichmachern. Die vorliegende Erfindung betrifft keine Iodophoren, die noch konzentrierter sind, die niedrige Mengen an freiem Iod zu jeder bestimmten Zeit haben können und auch dazu neigen, irritierender gegenüber der Haut zu sein, insbesondere, wenn sie über eine lange Zeitdauer eingesetzt werden.
Diese Erfindung betrifft auch keine konzentrierten Iodophore, die frisch verdünnt sind, oder Iodophore, die in bereits gelöster Form verkauft werden, da das erfindungsgemäße Zitzeneintauchbad hohe Mengen an freiem Iod aufweist, während eine beachtliche Menge an verfügbarem Iod in Reserve gehalten wird. Diese Erfindung betrifft keine Tinkturen oder andere Mischungen von elementarem Iod, da es eine ausreichende Lagerfähigkeit hat und nicht irritierend gegenüber Haut wirkt. Tatsächlich ist die erfindungsgemäße Zitzeneintauchzusammensetzung aufgrund ihrer hohen Menge an Weichmachern nicht irritierend und heilsam als Hautverbesserer. Zudem kann sie die Zitzenhaut unter kalten und windigen Bedingungen schützen, und sie hilft dabei, das Sprödewerden und Erfrierungen zu vermeiden, die zu schwereren Formen der Mastitis führen können.
Weitere Aufgaben, Einzelheiten und Vorteile der Erfindung werden anhand der nachfolgenden ausführlichen Beschreibung deutlich.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
Die erfindungsgemäße Zitzeneintauchzusammensetzung beinhaltet Iod in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 2 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis. „Formulierungsbasis" bezeichnet die Menge an Iod, die beim Formulieren der Zusammensetzung verwendet wird. Beispielsweise enthält eine Zusammensetzung, die durch Kombinieren von 1 Gewichtsanteil Iod mit 99 Teilen von anderen Ingredienzen hergestellt wurde, 1 Gew.-% Iod auf einer Formulierungsbasis. Bei Iodmengen von weniger als etwa 0,1 % auf einer Formulierungsbasis, beginnt die Lagerfähigeit zu leiden, während bei Mengen von etwa über 2 % auf einer Formulierungsbasis das Iod beginnt, aus der Lösung auszufallen. Besonders bevorzugt ist Iod in einer Menge von etwa 0,5 bis etwa 1 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis, vorhanden. Diese Menge an Iod stellt eine Zusammensetzung zur Verfügung, die eine optimale Stabilität, Lagerfähigkeit und keimtötende Wirksamkeit aufweist.
Das Iod wird vorzugsweise durch die Verwendung von elementarem Iod zur Verfügung gestellt. Die Menge an Iod in der Zusammensetzung kann auch eher auf einer „verfügbaren Iod"-Basis als auf einer Formulierungsbasis gemessen werden. Wie oben erwähnt, wird verfügbares Iod dadurch bestimmt, dass ein Standardtitrationsverfahren eingesetzt wird, beinhaltend das Titrieren einer Probe der Zusammensetzung mit Natriumthiosulfat. Eine erfindungsgemäße Zitzeneintauchzusammensetzung, beinhaltend Iod in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 2 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis, enthält eine vergleichbare Menge an verfügbarem Iod. Wenn diese Verfahren zur Messung des Iods eingesetzt wird, sollten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen von 0,1 bis 2 Gew.-% an verfügbarem Iod, bezogen auf die Zusammensetzung, enthalten, mit der bevorzugten Menge an verfügbarem Iod, von etwa 0,5 bis etwa 1 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung.
Die Menge an Iod in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann auch auf einer „freien Iod"-Basis bestimmt werden, indem das vorstehend offenbarte Verfahren eingesetzt wird. Wenn dieses Verfahren der Iod-Messung eingesetzt wird, sollten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen mindestens 5 Teile pro Million („parts per million" = „ppm") freies Iod beinhalten. Die Zusammensetzungen sollten vorzugsweise von etwa 5 ppm bis etwa 100 ppm freies Iod beinhalten.
Die erfindungsgemäße Zitzeneintauchzusammensetzung enthält auch Propylenglykol als primären Träger für das Iod. Das Propylenglykol ist in einer Menge von 50 Gew.-% bis 99,9 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis, vorhanden. Besonders bevorzugt ist Propylenglykol in einer Menge von 70 Gew.-% bis 90 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis, vorhanden.

Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann auch Wasser beinhalten. Wie vorher erwähnt, führt die Verwendung von Wasser in bestimmten, auf Iod basierenden Zitzeneintauchzusammensetzungen, zu höheren Mengen an freiem Iod bis zum Erreichen des Gleichgewichts, als wenn kein Wasser verwendet würde. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist offensichtlich eins der Systeme, wie sie in Tabelle 2 zu sehen sind, welche die Menge an freiem Iod für bestimmte erfindungsgemäße Zusammensetzungen zeigt. Die Konzentration an freiem Iod wurde, wie vorstehend erläutert, durch das Dialyseverfahren bestimmt. TABELLE 2

ZUSAMMENSETZUNG	FREIES IOD (PPM)
Nach 24 Stunden
0,7 % Iod-Propylenglykol (kein Wasser)¹	14,9
0,7 % Iod-Propylenglykol (25,0 % Wasser)	96,7
0,7 % Iod-Propylenglykol (30 % Wasser)	107,7

Nach 216 Stunden
0,7 % Iod-Propylenglykol (kein Wasser)	19,1
0,7 % Iod-Propylenglykol (25,0 % Wasser)	106,8
0,7 % Iod-Propylenglykol (30 % Wasser)	106,4

¹ Prozent Iod ist verfügbares Iod.

Wie in Tabelle 2 gezeigt, erzeugte eine erfindungsgemäße Zitzeneintauchzusammensetzung, die 0,7 Gew.-% verfügbares Iod, bezogen auf die Zusammensetzung und 99,3 % Propylenglykol beinhaltet, 14,9 ppm freies Iod. Dagegen erzeugten Zusammensetzungen, die die gleiche Menge an verfügbarem Iod, aber entweder 74,3 % Propylenglykol und 25,0 % Wasser auf einer Formulierungsbasis oder 69,3 % Propylenglykol und 30 % Wasser auf einer Formulierungsbasis enthielten, 96,7 ppm freies Iod beziehungsweise 107,7 ppm freies Iod. Obwohl das erfindungsgemäße Zitzeneintauchbad, das kein Wasser enthält, eine wirksame keimtötende Aktivität hat, wird die Verwendung von Wasser in einer Menge von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis bevorzugt. Besonders bevorzugt sollte Wasser in einer Menge von etwa 20 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf Formulierungsbasis, vorhanden sein.
Das Verhältnis von Wasser und Propylenglykol in dem System kann in der Zusammensetzung so eingestellt sein, um die gewünschte Menge an freiem Iod für eine bestimmte Menge an verfügbarem Iod in der Zusammensetzung zur Verfügung zu stellen.
Es können auch weitere Quellen von freiem Iod, wie Iodide und Iodate, in der erfindungsgemäßen Zitzeneintauchzusammensetzung vorhanden sein. Iodide können in einer Menge von 0,05 Gew.-% bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis, vorhanden sein. Besonders bevorzugt kann Iodid in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 0,3 Gew.-% auf einer Formulierungsbasis, vorhanden sein. Die Verwendung von Iodiden in der Zusammensetzung wird bevorzugt. Iodate, falls gewünscht, können in einer Menge von 0,05 % bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis, vorhanden sein. Wenn Iodate verwendet werden, wird eine Menge von 0,1 Gew.-% bis 0,3 Gew.-% auf einer Formulierungsbasis, bevorzugt.
Es können ebenfalls zusätzliche Komponenten, wie Farbstoffe oder Farbmittel und Befeuchtungsmittel in der erfindungsgemäßen Zitzeneintauchzusammensetzung vorhanden sein. Die Farbstoffe oder Farbmittel sollten in einer Menge von 0,01 bis 0,05 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis, vorhanden sein, während die Befeuchtungsmittel in einer Menge von 0,05 Gew.-% bis 0,15 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf Formulierungsbasis, vorhanden sein sollten.
Die erfindungsgemäßen Zitzeneintauchzusammensetzungen können durch das Auflösen von elementarem Iod in Propylenglykol hergestellt werden. Das Auflösen kann durch Rühren der Mischung für etwa 10 bis 16 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Nachdem sich das gesamte Iod aufgelöst hat, werden zusätzliche Komponenten, wie Wasser, Farbstoffe oder Farbmittel, Befeuchtungsmittel, Iodide und Iodate unter Rühren zugegeben.
Die erfindungsgemäßen Zitzeneintauchzusammensetzungen können dazu verwendet werden, die Mastitis bei Tieren für die Milcherzeugung durch das topische Auftragen der Zusammensetzungen auf die Zitzen der Tiere zu verhindern. Die Zusammensetzung kann durch Eintauchen oder Sprühen auf die Zitzen aufgetragen werden und kann sowohl vor oder nach dem Melken verwendet werden. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung sollte zur Verwendung nicht verdünnt werden, und sonst kann sie auf dieselbe Weise wie herkömmliche Zitzeneintauchbäder verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen antiseptischen Zitzeneintauchzusammensetzungen besitzen eine beeindruckende Wirksamkeit gegen eine Vielfalt von Mastitis hervorrufenden Gram-positiven und Gram-negativen Bakterien, sowohl im Labor als auch bei der wirklichen Verwendung im Feld, wie durch die nachfolgenden Beispiele gezeigt wird.
BEISPIEL 1
Es wurde eine erfindungsgemäße Zitzeneintauchzusammensetzung, beinhaltend 0,6 Gew.-% verfügbares Iod, 74,4 Gew.-% Propylenglykol und 25,0 Gew.-% Wasser, bezogen auf die Zusammensetzung, wie oben beschrieben, formuliert und deren keimtötende Aktivität gegen Staph. aureus und E. coli, zwei Mastitis hervorrufende Organismen, getestet. Suspensionen, enthaltend die oben genannten Mikroorganismen, wurden der erfindungsgemäßen Zusammensetzung sowie anderen Testzusammensetzungen für eine bestimmte Zeitperiode ausgesetzt. Das restliche keimtötende Mittel in den Zusammensetzungen wurde dann mit einer Quenchlösung neutralisiert. Überlebende Bakterien wurden dann auf Platten aufgetragen und unter Verwendung des Plattenzählverfahrens gezählt.
Die Ergebnisse für die verschiedenen Zusammensetzungen gegenüber Staph. Aureus und E. coli werden jeweils in den Tabellen 3 und 4 gezeigt, in denen „CFU" Kolonien bildende Einheiten („colony-forming units") bedeutet. TABELLE 3

¹ Prozentsatz an Iod ist verfügbares Iod

¹ Prozentsatz an Iod ist verfügbares Iod

Die erfindungsgemäße Zitzeneintauchzusammensetzung war extrem wirksam sowohl gegen Staph. aureus als auch gegen E. coli, wobei im Wesentlichen alle Organismen abgetötet wurden. Sie war tatsächlich so wirksam wie die Iod/nicht ionischen Ethoxylat-Iodophor-Zusammensetzungen, die 0,9 %–1,0 % verfügbares Iod enthalten. Obwohl besonders eine Iod-/Mineralöl-Zusammensetzung viel freies Iod enthält (siehe Tabelle 1), war die Iod/Mineralöl-Zusammensetzung, die im Suspensionsversuch getestet wurde und die dieselbe Menge an verfügbarem Iod enthielt, total unwirksam gegen E. coli.
BEISPIEL 2
Eine erfindungsgemäße Zitzeneintauchzusammensetzung, beinhaltend 0,6 Gew-% verfügbares Iod und 74,4 Gew.-% Propylenglykol und 25,0 Gew.-% Wasser, bezogen auf die Zusammensetzung, wurde wie oben beschrieben formuliert und in einem Suspensionsversuch gegenüber Staph. aureus und E. coli getestet, wobei das Verfahren von Beispiel 1 eingesetzt wurde. Wie unten angegeben, wurde die erfindungsgemäße Zusammensetzung zusammen mit einigen der anderen Testzusammensetzungen mit einer gleichen Menge an Milch verdünnt, um Feldbedingungen zu simulieren, wo die Zitzeneintauchbäder häufig durch auslaufende Milch an den Zitzen „verdünnt" werden, um genau zu sein. Die Ergebnisse werden nachfolgend in Tabelle 5 und 6 gezeigt. TABELLE 5
TABELLE 6
Wiederum war die erfindungsgemäße Zusammensetzung extrem wirksam sowohl gegen Staph. aureus als auch gegen E. coli.
BEISPIEL 3
Zwei erfindungsgemäße Zitzeneintauchzusammensetzungen, die eine beinhaltend etwa 0,6 Gew.-% verfügbares Iod, 74,4 Gew.-% Propylenglykol und 25,0 Gew.-% Wasser, und die andere enthaltend etwa 0,7 Gew.-% verfügbares Iod und 74,3 Gew.-% Propylenglykol und 25,0 Gew.-% Wasser, die wie oben formuliert wurden, wurden an einer exzidierten Versuchszitze getestet, um die Geschwindigkeit zu bestimmen, mit der die Zusammensetzungen Staph. aureus und E. coli töten. Einige über den Handel beziehbare Zitzeneintauchzusammensetzungen wurden ebenfalls getestet. Die exzidierten Kuhzitzen wurden Bakterienkulturen, danach den Testzusammensetzungen für eine Zeitdauer von 10 Minuten, 30 Sekunden oder 5 Sekunden ausgesetzt. Das restliche keimtötende Mittel wurde durch Quenschen neutralisiert, und die überlebenden Mikroorganismen wurden gesammelt und unter Einsatz des Plattenzählverfahrens gezählt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 7 (Staph. aureus) und Tabelle 8 (E. coli) gezeigt. In Tabelle 8 stellt die Menge an aufgeführtem Iod unter der Überschrift „Behandlungszusammensetzung" den Prozentsatz an verfügbarem Iod (angenähert) dar. Wie hier gezeigt, wurde das freie Iod auch für einige Zusammensetzungen errechnet. TABELLE 7
TABELLE 8
Die obigen Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Zitzeneintauchzusammensetzungen, selbst bei kurzen Expositionszeiten, wirksam sowohl gegen Staph. aureus als auch gegen E. coli sind.
BEISPIEL 4
Die erfindungsgemäßen Zitzeneintauchzusammensetzungen wurden auch analysiert, um den Grad an Irritation zu bestimmen, den sie bei der Verwendung auf den Zitzen von Tieren für die Milcherzeugung verursachen würden. Zitzeneintauchzusammensetzungen, die von etwa 0,5% bis 0,75 % an verfügbarem Iod, etwa 74,25 Propylenglykol und etwa 25,0 Gew.-% Wasser, bezogen auf die Zusammensetzung, enthielten, wurden einem Hochempfindlichkeitstest auf Hautreizung unterzogen, wobei ein zu diesem Zweck gefertigtes Kit verwendet wurde, das von In-Vitro International, 16632 Millikan Ave., Irvine, Kalifornien, zusammen mit einigen käuflich zu erwerbenden Zitzeneintauchmitteln zu beziehen ist. Der Test misst die Neigung einer bestimmten Probenzusammensetzung, eine Biomembran-Barriere und eine makromolekulare Matrix zu zerstören. Bekannte Hautreizmittel werden als Kontrollen im Test verwendet und werden mit den Probenzusammensetzungen verglichen, um eine relative Bewertung über die Wahrscheinlichkeit der Hautreizung durch die Probenzusammensetzung in der Anwendung zu bekommen. Die Ergebnisse, die durch zwei getrennte Tests dokumentiert werden, werden in den Tabellen 9 und 10 gezeigt, wo „HQD" („highest qualified dose") die höchste bewertete Dosis ist, und „PDII" („primary dermal irritation index") der primäre Hautreizungsindex ist. TABELLE 9

TABELLE 10
Die erfindungsgemäßen Zitzeneintauchzusammensetzungen sind also im Wesentlichen nicht reizend beim Gebrauch.
BEISPIEL 5
Eine erfindungsgemäße Zitzeneintauchzusammensetzung wurde in einem kontrollierten Infektionsversuch getestet, um ihre Wirksamkeit beim Verhindern von intramammären Infektionen („IMI") oder von Mastitis mit Staph. aureus und Strep. agalactiae zu bestimmen. Der Versuch wurde unter Anwendung der allgemeinen von dem National Mastitis Council empfohlenen Verfahren und gemäß dem Verfahren von Hogan, J.S., Galton, D.M., Harmon, R.J., Nickerson, S.C., Oliver, S.P., Pankey, J.W.; „Protocols for Evaluation of the Efficacy of Post-Milking Teat Dips." J. Dairy Sci 73:2580 (1990), wie folgt durchgeführt.
Zu Beginn des Versuchs wurden die in dem Versuch einzusetzenden Kühe vorsortiert, um sicher zu gehen, dass nur gesunde Kühe in dem Versuch eingesetzt würden. Beim Nachmittagsmelken wurde montags bis freitags das untere Drittel von allen vier Zitzen von jeder der 58 Kühe des Versuchs sowohl einer Staph. aureus (Newbould 305) als auch Strep. agalactiae (McDonald 44) enthaltenden Suspension, sofort nach dem Entfernen der Milchmaschinen ausgesetzt. Innerhalb von 5 bis 10 Sekunden danach wurden zwei Zitzen (rechts vorne, links hinten) in voller Länge in eine Zitzeneintauchzusammensetzung, beinhaltend etwa 0,5 Gew.-% verfügbares Iod, bezogen auf die Zusammensetzung und etwa 74,25 Gew.-% Propylenglykol und etwa 25,0 Gew.-% Wasser, bezogen auf die Zusammensetzung eingetaucht. Die restlichen beiden Zitzen dienten als nicht eingetauchte Kontrollen.
Es wurden dann Milchproben von jeder Kuh gesammelt und während des Versuchs wöchentlich analysiert. In den Fällen, in denen Staph. aureus oder Strep. agalactiae zum ersten Mal vorhanden war, wurde an einer vorher nicht infizierten Zitze sofort eine zweite Probe entnommen und kultiviert. Alle Zitzen kamen während des Versuchs für neue Infektionen in Frage, außer diejenigen, die mit Organismen derselben Art wie die herausfordernden Organismen infiziert waren, und verformte oder anormale Zitzen.
Der Zustand des Zitzenendes und der Zitzenhaut bei den eingetauchten und nicht eingetauchten Zitzen wurde sofort vor Beginn des Versuchs und bei Beendigung des Versuchs bewertet, um irgendwelche Wirkungen der Zitzeneintauchzusammensetzung auf den Zustand der Zitzenenden und auf die seitliche Zitzenhaut zu bestimmen. Die Zitzen wurden in Bezug auf Sprödigkeit, Risse und andere Formen der Reizung bewertet.
Die Ergebnisse des Versuchs sind nachfolgend in Tabelle 11 aufgeführt. TABELLE 11

* signifikant, P < 0,001.
** nicht signifikant, P < 0,10.

Diese Ergebnisse zeigen, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen die Infektionsrate für Staph. aureus um über 90 % und die Infektionsrate für Strep. agalactiae um nahezu 50 % reduzieren. Außerdem gab es keine negativen, aus der Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung resultierenden Auswirkungen auf den Zustand der Zitzen.
Es versteht sich, dass die Erfindung nicht auf den besonderen Aufbau und die Anordnung von hier veranschaulichten und beschriebenen Teilen beschränkt ist, aber solche modifizierten Formen davon mit umfasst, die sich im Rahmen der nachfolgenden Ansprüche bewegen.

Claims

Eine Zitzeneintauchzusammensetzung bestehend aus von 0,1 Gew.-% bis 2 Gew.-% Iod, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis, von 50 Gew.-% bis 99,9 Gew.-% Propylenglykol, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis und gegebenenfalls aus Wasser, Iodiden, Iodaten, Farbstoffen und Farbmitteln.
Eine Zitzeneintauchzusammensetzung beinhaltend von 0,1 bis 2 Gew.-% Iod, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis, von 50 Gew.-% bis 90 Gew.-% Propylenglykol, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis und von 0,1 Gew.-% bis 40 Gew.-% Wasser, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis.
Eine Zitzeneintauchzusammensetzung bestehend aus von 0,1 Gew.-% bis 2 Gew.-% verfügbarem Iod, bezogen auf die Zusammensetzung, von 50 Gew.-% bis 99,9 Gew.-% Propylenglykol, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis und gegebenenfalls aus Wasser, Iodiden, Iodaten, Farbstoffen und Farbmitteln.
Eine Zitzeneintauchzusammensetzung beinhaltend von 0,1 Gew.-% bis 2 Gew.-% verfügbares Iod, bezogen auf die Zusammensetzung, von 50 Gew.-% bis 90 Gew.-% Propylenglykol, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis und von 0,1 Gew.-% bis 40 Gew.-% Wasser, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis.
Zitzeneintauchzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, weiterhin beinhaltend Iodid, das in einer Menge von 0,05 Gew.-% bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis, vorhanden ist, und Iodat, das in einer Menge von 0,05 Gew.-% bis 1,0 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis, vorhanden ist.
Zitzeneintauchzusammensetzung nach Anspruch 1 oder 3, weiterhin beinhaltend Wasser, das in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 40 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis, vorhanden ist.
Zitzeneintauchzusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Iod in einer Konzentration von 0,5 % bis 1 % auf einer Formulierungsbasis, vorhanden ist.
Zitzeneintauchzusammensetzung nach Anspruch 5, wobei das Iodid in einer Konzentration von 0,1 % bis 0,3 % vorhanden ist.
Zitzeneintauchzusammensetzung nach Anspruch 2, 4 oder 6, wobei das Wasser in einer Konzentration von 20 % bis 40 % vorhanden ist.
Zitzeneintauchzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Menge an freiem Iod 5 ppm bis 100 ppm beträgt.
Zitzeneintauchzusammensetzung nach den Ansprüchen 3 oder 4, wobei die Menge an verfügbarem Iod von 0,5 % bis 1 % beträgt.
Verwendung der Zitzeneintauchzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Mastitis.
Ein Verfahren zur Herstellung der Zitzeneintauchzusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei elementares Iod in Propylenglykol aufgelöst wird.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei das Auflösen durch 10- bis 16-ständiges Rühren der Mischung bei Raumtemperatur durchgeführt wird.
Das Verfahren nach Anspruch 13 oder 14, wobei Wasser in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 40 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung auf einer Formulierungsbasis zugefügt wird, nachdem das gesamte Iod aufgelöst ist.