DE69734242T2

DE69734242T2 - Wassermischbare erythromycin-zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69734242T2
Application number: DE69734242T
Authority: DE
Inventors: E. Raymond HOPPONEN; R. Lowell MACY
Original assignee: Merial Ltd; Merial LLC
Current assignee: Merial Ltd; Merial LLC
Priority date: 1996-07-02
Filing date: 1997-07-02
Publication date: 2006-01-26
Anticipated expiration: 2017-07-03
Also published as: BR9710118B1; ATE304857T1; NZ333574A; AU717148B2; ES2246515T3; JP2000516205A; BR9710118A; WO1998000146A1; CA2259430C; PT925065E; AU3512497A; DK0925065T3; EP0925065A4; US5723447A; CA2259430A1; DE69734242D1; EP0925065B1; EP0925065A1

Description

Diese Erfindung betrifft antibiotische Zusammensetzungen, die für pharmazeutische Verwendung geeignet sind, und insbesondere mit Wasser mischbare Lösungen des antibiotischen Erythromycins.
Hintergrund
Erythromycin (MG 733.94 Dalton) ist der übliche Name für ein Macrolid-Antibiotikum, das durch das Wachstum eines Stammes von Streptomyces erythreus erzeugt wird. Es ist ein Gemisch von Erythromycinen, A, B und C, die hauptsächlich aus Erythromycin A bestehen, welches durch die Formel (3R*, 4S*, 5S*, 6R*, 7R*, 9R*, 11R*, 12R*, 13S*, 14R*)-4-[(2,6-Dideoxy-3-C-methyl-3-O-methyl-α-L-ribo-hexopyranosyl)-oxyl]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-6[[3,4,6-trideoxy-3-(dimethylamino)-β-D-xylo-hexapyranosyl]-oxy]-oxacyclotetradecan-2,10-dion, (C₃₇H₆₇NO₁₃) wiedergegeben wird.
Erythromycin hat eine breite und im wesentlichen bakteriostatische Wirkung gegen viele Gram-positive und einige Gram-negative Bakterien sowie andere Organismen einschließlich Mycoplasmen, Spirocheten, Chlamydiae und Rickettsiae. Bei Menschen findet es Anwendung in der Behandlung einer großen Vielzahl von Infektionen. Es wird in der Veterinärpraxis bei der Behandlung von Infektiösen Erkrankungen, wie Pneumonias, Mastitis, Metritis, Rhinitis und Brochnitis bei Rindern, Schweinen und Schafen verwendet.
Erythromycin ist in vielen organischen Lösungsmitteln löslich, es ist aber in Wasser nur etwas löslich. Lösungen von Erythromycin in organischen Lösungsmittelsystemen werden in der tierärztlichen Praxis für die Verabreichung auf intramuskulären und subkutanen Wegen verwendet. Sie können nicht für intravenöse Verabreichung benutzt werden, da das Erythromycin ausfällt, wenn die Lösung ein wäßriges Medium, wie in Körperflüssigkeiten, eingeführt wird Wäßrige Lösungen von Erythromycinsalzen können hergestellt werden, doch haben diese begrenzte Stabilität, so daß sie auf eine Verwendung nur für kurze Zeitdauer nach der Herstellung begrenzt sind.
Eine mit Wasser mischbare Lösung von Erythromycin, die für eine längere Zeitdauer beständig ist, wäre von großem Wert für den Tierarzt. Sie könnte für intravenöse Verabreichung benutzt werden, um rasch therapeutische Blutwerte für eine wirksamere Behandlung infektiöser Erkrankungen zu bilden. Eine mit Wasser mischbare Lösung würde auch eine raschere Absorption von intramuskulären und subkutanen Injektionsstellen erlauben, die zu höheren Konzentrationen in Körperflüssigkeiten und zu einer wirksameren Steuerung infektiöser Erkrankungen führen. Eine solche Lösung wäre auch brauchbar für orale Verabreichung an Geflügel und Schweine in deren Trinkwasser.
Beschreibung der bevorzugten Ausführungsform
Die vorliegende Erfindung liefert eine beständige, hochwirksame, mit Wasser mischbare Erythromycinformulierung. Erythromycin enthält eine basische Stickstoffgruppierung, die in nichtwäßrigen Lösungen in beständige, mit Wasser mischbare Zusammensetzungen durch Zugabe von Essigsäure umgewandelt werden kann. Die resultierenden Zusammensetzungen sind stabil über längere Zeitdauer und führen nicht zur Ausfällung des Erythromycins, wenn es in eine wäßrige Umgebung eingeführt wird. Die Essigsäure wird in einer Menge, die etwa äquimolar zu dem Erythromycin ist, zugesetzt. Mit Vorteil wird die Essigsäure in einer Menge zugegeben, die wenigstens äquimolar zu dem Erythromycin ist. Lösungen, die so viel wie 40% Erythromycin enthalten, können in dieser Weise hergestellt werden.
Eine Vielzahl organischer Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische kann als die Vehikel für die Zusammensetzungen benutzt werden. Beispiele geeigneter Lösungsmittel, die verwendet werden können, schließen Propylenglykol, Polyglykole, wie Polyethylenglykol 200, Polyethylenglykol 300 und Polyethylenglykol 400, Pyrrolidone, wie N-Methylpyrrolidon und 2-Pyrrolidon, Glykolether, wie Propylenglykolmonomethylether, Dipropylenglykolmonomethylether und Diethylenglykolethylether ein.
Zusammensetzungen nach der vorliegenden Erfindung können leicht durch Zugabe einer Essigsäuremenge, die etwa äquimolar zu der erwünschten Konzentration von Erythromycin zu dem (den) ausgewählten organischen Lösungsmittel(n) ist, hergestellt werden. Das Erythromycin wird dann zugegeben, und das Gemisch wird gerührt, bis man eine vollständige Lösung bekommt.
So betrifft die Erfindung eine beständige, mit Wasser mischbare Erythromycinzusammensetzung, die: a) Erythromycin in einer Konzentration zwischen 10 Gew.-% und 40 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung, b) Essigsäure in einer Konzentration zwischen 0,9 und 1,1 molar in Bezug auf jene des Erythromycins, die eine wasserlösliche Acetatverbindung von Erythromycin bildet, und c) ein mit Wasser mischbares, nichtwäßriges aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch bestehendes Vehikel umfaßt.
Vorteilhaftennreise liegt das Erythromycin in der Form einer Erythromycinbase vor.
Die Zusammensetzung ist vorteilhafterweise in der Form einer sterilen injizierbaren Zusammensetzung vorgesehen.
Das Erythromycin ist vorzugsweise in einer Konzentration zwischen etwa 20 Gew.-% und etwa 30 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung, vorhanden.
Das Vehikel ist vorteilhafterweise aus Propylenglykolmonomethylether oder Dipropylenglykolmonomethylether oder Diethylenglykolethylether oder Mischungen hiervon zusammenge setzt. Vorteilhafterweise besteht das Vehikel aus N-Methylpyrrolidon in einer Konzentratian zwischen etwa 30 und etwa 50 Vol.-%, und der Rest ist Propylenglykol. Vorzugsweise besteht das Vehikel aus N-Methylpyrrolidon in einer Konzentration zwischen etwa 30 und etwa 50 Vol.-%, und der Rest ist Polyethlyenglykol 200 oder Polyethylenglykol 300 oder Polyethylenglykol 400.
Die Erfindung betrifft auch eine stabile, mit Wasser mischbare Erythromycinzusammensetzung, die a) Erythromycin in einer Konzentration zwischen 10 und 40 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung, b) Essigsäure in einer Menge wenigstens äquimolar zu jener des Erythromycins, die eine wasserlösliche Acetatverbindung von Erythromycin bildet, und c) ein mit Wasser mischbares, nichtwäßriges Vehikel, das aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch besteht, umfaßt.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer beständigen, äußerst wirksamen, mit Wasser mischbaren Erythromycinzusammensetzung mit den Stufen, in denen man a) ein nichtwäßriges Vehikel eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels oder solcher Lösungsmittel herstellt, b) Essigsäure in einer Konzentration zwischen 0,9 und 1,1 Molar in Bezug auf die erwünschte Konzentration von Erythromycin zusetzt und c) die Essigsäurelösung mit Erythromycin vereinigt, um eine Endkonzentration zwischen 10 und 40 Gew.-% Erythromycin zu bekommen.
Beispiel
Ein Liter einer 20%igen Lösung von Erythromycin wurde nach dem folgenden Verfahren hergestellt: Erythromycin (auf der Basis einer Stärke von 910 Mikrogramm je Milligramm)

200g / 0,910 = 219,8 g

Eisessig 16,4 g

N-Methylpyrrolidon 400,0 ml

Propylenglykol nach Bedarf auf 1000,0 ml
Der Eisessig wurde zu einem Gemisch des N-Methylpyrrolidons mit 300 ml Propylenglykol zugesetzt und mit ihm vermischt. Das Erythromycin wurde langsam unter Rühren zugegeben. Wenn das Erythromycin vollständig aufgelöst war, wurde die Lösung auf Volumen mit Propylenglykol gebracht.

Claims

Beständige, mit Wasser mischbare Erythromycinzusammensetzung, die a) Erythromycin in einer Konzentration zwischen 10 und 40 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung, b) Essigsäure in einer Konzentration zwischen 0,9 und 1,1 molar in Bezug auf das Erythromycin unter Bildung einer wasserlöslichen Acetatverbindung von Erythromycin sowie c) ein mit Wasser mischbares nichtwäßriges Vehikel, welches von einem zweckmäßig organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gebildet wird, umfaßt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Erythromycin in der Form einer Erythromycinbase vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung in der Form einer sterilen injizierbaren Zusammensetzung vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Erythromycin in einer Konzentration zwischen 20 und 30 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung, vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Vehikel aus Propylenglycolmonomethylether oder Dipropylenglycolmonomethylether oder Diethylenglycolethylether oder Mischungen hiervon aufgebaut ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Vehikel aus N-Methylpyrrolidon in einer Konzentration zwischen 30 und 50 Vol.-% besteht und der Rest Propylenglycol ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Vehikel aus N-Methylpyrrolidon in einer Konzentration zwischen 30 und 50 Vol.-% aufgebaut ist und der Rest Polyethylenglycol 200 oder Polyethylenglycol 300 oder Polyethylenglycol 400 ist.
Stabile mit Wasser mischbare Erythromycinzusammensetzung mit a) Erythromycin in einer Konzentration zwischen 10 und 40 Gew.-%, bezogen auf das Volumen der Zusammensetzung, b) Essigsäure in einer Konzentration zwischen 0,9 und 1,1 molar in Bezug auf das Erythromycin unter Bildung einer wasserlöslichen Acetatverbindung von Erythromycin sowie c) ein mit Wasser mischbares nichtwäßriges Vehikel, das aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aufgebaut ist, umfaßt:
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 8, worin das mit Wasser mischbare nichtwäßrige Vehikel geeignet für die Verabreichung an ein Tier oder einen Menschen ist.
Verfahren zur Herstellung einer beständigen, hochaktiven, mit Wasser mischbaren Erythromycinzusammensetzung mit den Stufen, in denen man a) ein nichtwäßriges Vehikel eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels oder solcher Lösungsmittel bereitet, b) Essigsäure in einer Konezntration zwischen 0,9 und 1,1 molar in Bezug auf die erwünschte Erythromycinkonzentration zusetzt und c) die Essigsäurelösung mit Erythromycin vereinigt, um eine Endkonzentration zwischen 10 und 40 Gew.-% Erythromycin zu erhalten.
Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 bei der Herstellung eines bakteriostatischen Arzneimittels zur Behandlung infektiöser Erkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 11, bei der das bakteriostatische Arzneimittel ein intravenöses Arzneimittel, ein intramuskuläres Arzneimittel, ein subkutanes Arzneimittel, ein oral einnehmbares Arzneimittel oder eine sterile injizierbare Zusammensetzung ist.
Verwendung nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, worin das Arzneimittel bakteriostatische Wirkung gegen Mycoplasmen, Spirocheden, Chlamydiae oder Rickettsiae besitzt.
Verwendung nach Anspruch 11 oder Anspruch 12, worin die infektiöse Erkrankung unter Pneumonias , Mastitits, Metritis, Rhinitis und Bronchitis ausgewählt ist.