ES2246515T3

ES2246515T3 - Composiciones de eritromicina miscibles en agua.

Info

Publication number: ES2246515T3
Application number: ES97931511T
Authority: ES
Inventors: Raymond E. Hopponen; Lowell R. Macy
Original assignee: Merial Ltd; Merial LLC
Current assignee: Merial Ltd; Merial LLC
Priority date: 1996-07-02
Filing date: 1997-07-02
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2017-07-02
Also published as: NZ333574A; CA2259430C; EP0925065A4; DE69734242T2; WO1998000146A1; BR9710118A; PT925065E; AU3512497A; ATE304857T1; JP2000516205A; AU717148B2; DE69734242D1; CA2259430A1; BR9710118B1; EP0925065B1; EP0925065A1; US5723447A; DK0925065T3

Abstract

SE PRESENTAN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS MISCIBLES EN AGUA QUE CONTIENEN HASTA ALREDEDOR DE UN 40% DE ERITROMICINA PREPARADA POR REACCION CON ACIDO ACETICO EN UN SISTEMA DE SOLVENTE ORGANICO NO ACUOSO MISCIBLE EN AGUA.

Description

Composiciones de eritromicina miscibles en agua.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones antibióticas adecuadas para la utilización farmacéutica y en particular a soluciones miscibles en agua del antibiótico eritromicina.

Antecedentes de la invención

La eritromicina (PM 733,94 daltons) es el nombre común para un antibiótico macrólido producido por el crecimiento de una cepa de Streptomyces erythreous. Es una mezcla de tres eritromicinas, A, B y C, consistiendo en gran parte de eritromicina A, que está representada por la fórmula (3R*,4S*,5S*,6R*,7R*,9R*,11R*,12R*,13S*,14R*)-4-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribo-hexopiranosil)-oxi]-14-etil-7,12,13-trihidroxi-3,5,7,9,11,13-hexametil-6-[[3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-\beta-D-xilohexapiranosil]oxi]oxaciclotetradecano-2,10-diona, (C_{37}H_{67}NO_{13}).

La eritromicina presenta una acción amplia y esencialmente bacteriostática contra muchas bacterias gram-positivas y algunas gram-negativas, así como contra otros muchos organismos, incluyendo micoplasmas, espiroquetas, clamidias y riquetsias. En el ser humano, encuentra utilidad en el tratamiento de una amplia variedad de infecciones. Encuentra amplias aplicaciones en la práctica veterinaria en el tratamiento de enfermedades infecciosas, tales como neumonías, mastitis, metritis, rinitis y bronquitis en vacas, cerdos y ovejas.

La eritromicina es soluble en muchos disolventes orgánicos, pero es sólo ligeramente soluble en agua. Las soluciones de eritromicina en sistemas de disolvente orgánico se utilizan en la práctica veterinaria para la administración mediante las vías intramuscular y subcutánea. No pueden utilizarse para la administración intravenosa debido a que la eritromicina precipita cuando la solución se introduce en un medio acuoso tal como en los líquidos corporales. Es posible preparar soluciones acuosas de sales de eritromicina pero presentan una estabilidad tan limitada que están limitadas a la utilización para únicamente un periodo de tiempo corto tras la preparación.

Una solución de eritromicina estable miscible en agua durante un periodo de tiempo prolongado sería de gran valor para la profesión veterinaria. Podría utilizarse para la administración intravenosa para proporcionar rápidamente niveles terapéuticos en sangre para un tratamiento más efectivo de las enfermedades infecciosas. Una solución miscible en agua también permitiría una absorción más rápida desde los sitios de inyección intramuscular y subcutánea, conduciendo a concentraciones más elevadas en los líquidos corporales y a un control más efectivo de las enfermedades infecciosas. Dicha solución también resultaría útil para la administración oral a aves y cerdos en el agua de bebida.

Descripción de las formas de realización preferidas

La presente invención proporciona una formulación de eritromicina estable miscible en agua y de alta potencia. La eritromicina contiene un grupo básico nitrogenado que puede convertirse en soluciones no acuosas en composiciones estables miscibles en agua mediante la adición de ácido acético. Las composiciones resultantes son estables durante periodos de tiempo prolongados y no conducen a la precipitación de la eritromicina al introducirlas en un ambiente acuoso. El ácido acético se añade en una cantidad aproximadamente equimolar a la eritromicina. El ácido acético se añade ventajosamente en una cantidad como mínimo equimolar a la eritromicina. Pueden prepararse de esta manera soluciones que contienen hasta el 40% de eritromicina.

Puede utilizarse una diversidad de disolventes orgánicos o mezclas de disolventes como vehículos para las composiciones. Entre los ejemplos de disolventes adecuados que pueden utilizarse se incluyen: propilenglicol; poliglicoles, tales como polietilenglicol 200, polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400; pirrolidonas, tales como N-metilpirrolidona y 2-pirrolidona; glicol éteres, tales como propilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monometil éter y dietilenglicol etil éter.

Las composiciones de la presente invención pueden prepararse fácilmente mediante la adición de una cantidad de ácido acético aproximadamente equimolar con la concentración deseada de eritromicina al disolvente o disolventes orgánicos seleccionados. A continuación, la eritromicina se añade y la mezcla se agita hasta que resulta la solubilización completa.

De esta manera, la invención se refiere a una composición de eritromicina estable miscible en agua que comprende: a) eritromicina a una concentración comprendida entre el 10% y el 40% en peso, basada en el volumen de la composición; b) ácido acético presente en una concentración comprendida entre 0,9 y 1,1-molar con respecto a la de la eritromicina y que forma un compuesto acetato de la eritromicina que es soluble en agua; y c) un vehículo no acuoso miscible en agua compuesto de un disolvente orgánico adecuado o de una mezcla de disolventes adecuados.

Ventajosamente, la eritromicina se encuentra en la forma de una base de eritromicina.

La composición se proporciona ventajosamente en la forma de una composición estéril inyectable.

La eritromicina está presente preferentemente en una concentración comprendida entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 30% en peso basada en el volumen de la composición.

El vehículo está compuesto ventajosamente de propilenglicol monometil éter o dipropilenglicol monometil éter, o dietilenglicol etil éter o mezclas de los mismos. Ventajosamente, el vehículo está compuesto de N-metilpirrolidona en una concentración comprendida entre aproximadamente el 30% y aproximadamente el 50% en volumen, y se equilibra con propilenglicol. Preferentemente, el vehículo está compuesto de N-metilpirrolidona en una concentración comprendida entre aproximadamente el 30% y aproximadamente el 50% equilibrándose con polietilenglicol 200, polietilenglicol 300 o polietilenglicol 400.

La invención también se refiere a una composición de eritromicina estable miscible en agua que comprende: a) eritromicina a una concentración comprendida entre 10% y 40% en peso, basada en el volumen de la composición; b) ácido acético presente en una cantidad como mínimo equimolar con la de la eritromicina y que forma un compuesto acetato de eritromicina soluble en agua; y c) un vehículo no acuoso miscible en agua compuesto de un disolvente orgánico adecuado o mezcla de disolventes adecuados.

La invención se refiere adicionalmente a un procedimiento de preparación de una composición de eritromicina de alta potencia miscible en agua que comprende las etapas de: a) preparar un vehículo no acuoso de un disolvente o disolventes orgánicos miscibles en agua; b) añadir ácido acético en una concentración comprendida entre 0,9 y 1,1 molar con respecto a la concentración deseada de eritromicina; y c) combinar la solución de ácido acético con eritromicina con el fin de conseguir una concentración final comprendida entre 10% y 40% en peso de eritromicina.

Ejemplo

Se preparó un litro de una solución al 20% de eritromicina de acuerdo con el procedimiento siguiente:

Eritromicina (basada en una potencia de 910 microgramos por miligramo):

	\frac{200 g/}{0,910} \; =	219,8 g
	Ácido acético glacial	16,4 g
	N-metilpirrolidona	400,0 ml
	Propilenglicol	c.s. para 1.000,0 ml

El ácido acético glacial se añadió a una mezcla de la N-metilpirrolidona y 300 ml de propilenglicol y se mezcló. La eritromicina se añadió lentamente bajo agitación. Cuando se había disuelto completamente la eritromicina, la solución se enrasó hasta el volumen deseado con propilenglicol.

Claims

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1. Composición de eritromicina estable miscible en agua que comprende:

a)

eritromicina a una concentración comprendida entre el 10% y el 40% en peso, basada en el volumen de la composición;

b)

ácido acético presente en una concentración comprendida entre 0,9 y 1,1 molar con respecto a la eritromicina y que forma un compuesto acetato de eritromicina soluble en agua; y

c)

un vehículo no acuoso soluble en agua compuesto de un disolvente orgánico adecuado o de una mezcla de disolventes adecuados.
2. Composición según la reivindicación 1, en la que la eritromicina se encuentra en la forma de una base de eritromicina.
3. Composición según la reivindicación 1, en la que la composición se proporciona en la forma de una composición estéril inyectable.
4. Composición según la reivindicación 1, en la que la eritromicina se encuentra presente en una concentración comprendida entre el 20% y el 30% en peso basada en el volumen de la composición.
5. Composición según la reivindicación 1, en la que el vehículo está compuesto de propilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monometil éter, dietilenglicol etil éter o mezclas de los mismos.
6. Composición según la reivindicación 1, en la que el vehículo está compuesto de N-metil pirrolidona en una concentración comprendida entre el 30% y el 50% en volumen, equilibrando con propilenglicol.
7. Composición según la reivindicación 1, en la que el vehículo está compuesto de N-metilpirrolidona en una concentración comprendida entre el 30% y el 50% en volumen, equilibrando con polietilenglicol 200, polietilenglicol 300 o polietilenglicol 400.
8. Composición de eritromicina estable miscible en agua que comprende:

a)

eritromicina a una concentración comprendida entre el 10% y el 40% en peso, basada en el volumen de la composición;

b)

ácido acético presente en una concentración comprendida entre 0,9 y 1,1 molar con respecto a la eritromicina y que forma un compuesto acetato de eritromicina soluble en agua; y

c)

un vehículo no acuoso miscible en agua compuesto de un disolvente orgánico adecuado o de una mezcla de disolventes adecuados.
9. Composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 8, en el que el vehículo no acuoso miscible en agua es adecuado para la administración a un animal o ser humano.
10. Procedimiento para la preparación de una composición de eritromicina miscible en agua de alta potencia que comprende las etapas siguientes:

a)

preparar un vehículo no acuoso de un disolvente o disolventes orgánicosiscibles en agua;

b)

añadir ácido acético en una concentración comprendida entre 0,9 y 1,1 molar con respecto a la concentración deseada de eritromicina; y

c)

combinar la solución de ácido acético con eritromicina con el fin de conseguir una concentración final comprendida entre el 10% y el 40% en peso de eritromicina.
11. Utilización de una composición según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento bacteriostático para el tratamiento de enfermedades infecciosas.
12. Utilización según la reivindicación 11, en la que el medicamento bacteriostático es cualesquiera medicamento intravenoso, un medicamento intramuscular, un medicamento subcutáneo, un medicamento oral o una composición estéril inyectable.
13. Utilización según la reivindicación 11 ó 12, en la que el medicamento presenta acción bacteriostática contra micoplasmas, espiroquetas, clamidias o riquetsias.
14. Utilización según la reivindicación 11 ó 12, en la que la enfermedad infecciosa se selecciona de entre neumonías, mastitis, metritis, rinitis y bronquitis.