ES2246515T3 - Composiciones de eritromicina miscibles en agua. - Google Patents
Composiciones de eritromicina miscibles en agua.Info
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Abstract
SE PRESENTAN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS MISCIBLES EN AGUA QUE CONTIENEN HASTA ALREDEDOR DE UN 40% DE ERITROMICINA PREPARADA POR REACCION CON ACIDO ACETICO EN UN SISTEMA DE SOLVENTE ORGANICO NO ACUOSO MISCIBLE EN AGUA.
Description
Composiciones de eritromicina miscibles en
agua.
La presente invención se refiere a composiciones
antibióticas adecuadas para la utilización farmacéutica y en
particular a soluciones miscibles en agua del antibiótico
eritromicina.
La eritromicina (PM 733,94 daltons) es el nombre
común para un antibiótico macrólido producido por el crecimiento de
una cepa de Streptomyces erythreous. Es una mezcla de tres
eritromicinas, A, B y C, consistiendo en gran parte de eritromicina
A, que está representada por la fórmula
(3R*,4S*,5S*,6R*,7R*,9R*,11R*,12R*,13S*,14R*)-4-[(2,6-dideoxi-3-C-metil-3-O-metil-\alpha-L-ribo-hexopiranosil)-oxi]-14-etil-7,12,13-trihidroxi-3,5,7,9,11,13-hexametil-6-[[3,4,6-trideoxi-3-(dimetilamino)-\beta-D-xilohexapiranosil]oxi]oxaciclotetradecano-2,10-diona,
(C_{37}H_{67}NO_{13}).
La eritromicina presenta una acción amplia y
esencialmente bacteriostática contra muchas bacterias
gram-positivas y algunas
gram-negativas, así como contra otros muchos
organismos, incluyendo micoplasmas, espiroquetas, clamidias y
riquetsias. En el ser humano, encuentra utilidad en el tratamiento
de una amplia variedad de infecciones. Encuentra amplias
aplicaciones en la práctica veterinaria en el tratamiento de
enfermedades infecciosas, tales como neumonías, mastitis, metritis,
rinitis y bronquitis en vacas, cerdos y ovejas.
La eritromicina es soluble en muchos disolventes
orgánicos, pero es sólo ligeramente soluble en agua. Las soluciones
de eritromicina en sistemas de disolvente orgánico se utilizan en la
práctica veterinaria para la administración mediante las vías
intramuscular y subcutánea. No pueden utilizarse para la
administración intravenosa debido a que la eritromicina precipita
cuando la solución se introduce en un medio acuoso tal como en los
líquidos corporales. Es posible preparar soluciones acuosas de sales
de eritromicina pero presentan una estabilidad tan limitada que
están limitadas a la utilización para únicamente un periodo de
tiempo corto tras la preparación.
Una solución de eritromicina estable miscible en
agua durante un periodo de tiempo prolongado sería de gran valor
para la profesión veterinaria. Podría utilizarse para la
administración intravenosa para proporcionar rápidamente niveles
terapéuticos en sangre para un tratamiento más efectivo de las
enfermedades infecciosas. Una solución miscible en agua también
permitiría una absorción más rápida desde los sitios de inyección
intramuscular y subcutánea, conduciendo a concentraciones más
elevadas en los líquidos corporales y a un control más efectivo de
las enfermedades infecciosas. Dicha solución también resultaría útil
para la administración oral a aves y cerdos en el agua de
bebida.
La presente invención proporciona una formulación
de eritromicina estable miscible en agua y de alta potencia. La
eritromicina contiene un grupo básico nitrogenado que puede
convertirse en soluciones no acuosas en composiciones estables
miscibles en agua mediante la adición de ácido acético. Las
composiciones resultantes son estables durante periodos de tiempo
prolongados y no conducen a la precipitación de la eritromicina al
introducirlas en un ambiente acuoso. El ácido acético se añade en
una cantidad aproximadamente equimolar a la eritromicina. El ácido
acético se añade ventajosamente en una cantidad como mínimo
equimolar a la eritromicina. Pueden prepararse de esta manera
soluciones que contienen hasta el 40% de eritromicina.
Puede utilizarse una diversidad de disolventes
orgánicos o mezclas de disolventes como vehículos para las
composiciones. Entre los ejemplos de disolventes adecuados que
pueden utilizarse se incluyen: propilenglicol; poliglicoles, tales
como polietilenglicol 200, polietilenglicol 300 y polietilenglicol
400; pirrolidonas, tales como N-metilpirrolidona y
2-pirrolidona; glicol éteres, tales como
propilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monometil éter y
dietilenglicol etil éter.
Las composiciones de la presente invención pueden
prepararse fácilmente mediante la adición de una cantidad de ácido
acético aproximadamente equimolar con la concentración deseada de
eritromicina al disolvente o disolventes orgánicos seleccionados. A
continuación, la eritromicina se añade y la mezcla se agita hasta
que resulta la solubilización completa.
De esta manera, la invención se refiere a una
composición de eritromicina estable miscible en agua que comprende:
a) eritromicina a una concentración comprendida entre el 10% y el
40% en peso, basada en el volumen de la composición; b) ácido
acético presente en una concentración comprendida entre 0,9 y
1,1-molar con respecto a la de la eritromicina y que
forma un compuesto acetato de la eritromicina que es soluble en
agua; y c) un vehículo no acuoso miscible en agua compuesto de un
disolvente orgánico adecuado o de una mezcla de disolventes
adecuados.
Ventajosamente, la eritromicina se encuentra en
la forma de una base de eritromicina.
La composición se proporciona ventajosamente en
la forma de una composición estéril inyectable.
La eritromicina está presente preferentemente en
una concentración comprendida entre aproximadamente el 20% y
aproximadamente el 30% en peso basada en el volumen de la
composición.
El vehículo está compuesto ventajosamente de
propilenglicol monometil éter o dipropilenglicol monometil éter, o
dietilenglicol etil éter o mezclas de los mismos. Ventajosamente, el
vehículo está compuesto de N-metilpirrolidona en una
concentración comprendida entre aproximadamente el 30% y
aproximadamente el 50% en volumen, y se equilibra con
propilenglicol. Preferentemente, el vehículo está compuesto de
N-metilpirrolidona en una
concentración comprendida entre aproximadamente el 30% y
aproximadamente el 50% equilibrándose con polietilenglicol 200,
polietilenglicol 300 o polietilenglicol 400.
La invención también se refiere a una composición
de eritromicina estable miscible en agua que comprende: a)
eritromicina a una concentración comprendida entre 10% y 40% en
peso, basada en el volumen de la composición; b) ácido acético
presente en una cantidad como mínimo equimolar con la de la
eritromicina y que forma un compuesto acetato de eritromicina
soluble en agua; y c) un vehículo no acuoso miscible en agua
compuesto de un disolvente orgánico adecuado o mezcla de disolventes
adecuados.
La invención se refiere adicionalmente a un
procedimiento de preparación de una composición de eritromicina de
alta potencia miscible en agua que comprende las etapas de: a)
preparar un vehículo no acuoso de un disolvente o disolventes
orgánicos miscibles en agua; b) añadir ácido acético en una
concentración comprendida entre 0,9 y 1,1 molar con respecto a la
concentración deseada de eritromicina; y c) combinar la solución de
ácido acético con eritromicina con el fin de conseguir una
concentración final comprendida entre 10% y 40% en peso de
eritromicina.
Ejemplo
Se preparó un litro de una solución al 20% de
eritromicina de acuerdo con el procedimiento siguiente:
Eritromicina (basada en una potencia de 910
microgramos por miligramo):
| \frac{200 g/}{0,910} \; = | 219,8 g | |
| Ácido acético glacial | 16,4 g | |
| N-metilpirrolidona | 400,0 ml | |
| Propilenglicol | c.s. para 1.000,0 ml |
El ácido acético glacial se añadió a una mezcla
de la N-metilpirrolidona y 300 ml de propilenglicol
y se mezcló. La eritromicina se añadió lentamente bajo agitación.
Cuando se había disuelto completamente la eritromicina, la solución
se enrasó hasta el volumen deseado con propilenglicol.
Claims (14)
-
\global\parskip0.930000\baselineskip
1. Composición de eritromicina estable miscible en agua que comprende:- a)
- eritromicina a una concentración comprendida entre el 10% y el 40% en peso, basada en el volumen de la composición;
- b)
- ácido acético presente en una concentración comprendida entre 0,9 y 1,1 molar con respecto a la eritromicina y que forma un compuesto acetato de eritromicina soluble en agua; y
- c)
- un vehículo no acuoso soluble en agua compuesto de un disolvente orgánico adecuado o de una mezcla de disolventes adecuados.
- 2. Composición según la reivindicación 1, en la que la eritromicina se encuentra en la forma de una base de eritromicina.
- 3. Composición según la reivindicación 1, en la que la composición se proporciona en la forma de una composición estéril inyectable.
- 4. Composición según la reivindicación 1, en la que la eritromicina se encuentra presente en una concentración comprendida entre el 20% y el 30% en peso basada en el volumen de la composición.
- 5. Composición según la reivindicación 1, en la que el vehículo está compuesto de propilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monometil éter, dietilenglicol etil éter o mezclas de los mismos.
- 6. Composición según la reivindicación 1, en la que el vehículo está compuesto de N-metil pirrolidona en una concentración comprendida entre el 30% y el 50% en volumen, equilibrando con propilenglicol.
- 7. Composición según la reivindicación 1, en la que el vehículo está compuesto de N-metilpirrolidona en una concentración comprendida entre el 30% y el 50% en volumen, equilibrando con polietilenglicol 200, polietilenglicol 300 o polietilenglicol 400.
- 8. Composición de eritromicina estable miscible en agua que comprende:
- a)
- eritromicina a una concentración comprendida entre el 10% y el 40% en peso, basada en el volumen de la composición;
- b)
- ácido acético presente en una concentración comprendida entre 0,9 y 1,1 molar con respecto a la eritromicina y que forma un compuesto acetato de eritromicina soluble en agua; y
- c)
- un vehículo no acuoso miscible en agua compuesto de un disolvente orgánico adecuado o de una mezcla de disolventes adecuados.
- 9. Composición según la reivindicación 1 o la reivindicación 8, en el que el vehículo no acuoso miscible en agua es adecuado para la administración a un animal o ser humano.
- 10. Procedimiento para la preparación de una composición de eritromicina miscible en agua de alta potencia que comprende las etapas siguientes:
- a)
- preparar un vehículo no acuoso de un disolvente o disolventes orgánicosiscibles en agua;
- b)
- añadir ácido acético en una concentración comprendida entre 0,9 y 1,1 molar con respecto a la concentración deseada de eritromicina; y
- c)
- combinar la solución de ácido acético con eritromicina con el fin de conseguir una concentración final comprendida entre el 10% y el 40% en peso de eritromicina.
- 11. Utilización de una composición según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento bacteriostático para el tratamiento de enfermedades infecciosas.
- 12. Utilización según la reivindicación 11, en la que el medicamento bacteriostático es cualesquiera medicamento intravenoso, un medicamento intramuscular, un medicamento subcutáneo, un medicamento oral o una composición estéril inyectable.
- 13. Utilización según la reivindicación 11 ó 12, en la que el medicamento presenta acción bacteriostática contra micoplasmas, espiroquetas, clamidias o riquetsias.
- 14. Utilización según la reivindicación 11 ó 12, en la que la enfermedad infecciosa se selecciona de entre neumonías, mastitis, metritis, rinitis y bronquitis.
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