PL211116B1 - Komozycja do podawania ssakowi związku farmakologicznie czynnego i sposób wytwarzania preparatu do wstrzyknięć - Google Patents
Komozycja do podawania ssakowi związku farmakologicznie czynnego i sposób wytwarzania preparatu do wstrzyknięćInfo
- Publication number
- PL211116B1 PL211116B1 PL368338A PL36833802A PL211116B1 PL 211116 B1 PL211116 B1 PL 211116B1 PL 368338 A PL368338 A PL 368338A PL 36833802 A PL36833802 A PL 36833802A PL 211116 B1 PL211116 B1 PL 211116B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- active compound
- composition
- acid
- pharmacologically active
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 104
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 95
- 229960000223 tilmicosin Drugs 0.000 claims abstract description 48
- JTSDBFGMPLKDCD-XVFHVFLVSA-N tilmicosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCN1C[C@H](C)C[C@H](C)C1)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O JTSDBFGMPLKDCD-XVFHVFLVSA-N 0.000 claims abstract description 47
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 37
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 27
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 claims abstract description 25
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 claims abstract description 25
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims abstract description 14
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 claims abstract description 14
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 claims abstract description 6
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 claims abstract description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 62
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 23
- GNMOPZKSTPABSN-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethane;propane-1,2,3-triol Chemical compound COCOC.OCC(O)CO GNMOPZKSTPABSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 16
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)N)=CC2=C1 GYSCBCSGKXNZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical group CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazol-6-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2N=CSC2=C1 FCGXLCNBWYIEAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 claims description 6
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 6
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 claims description 6
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 6
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 claims description 5
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 claims description 5
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AOHAPDDBNAPPIN-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxy-4,5-methylenedioxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC2=C1OCO2 AOHAPDDBNAPPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 3
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 claims description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 3
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 claims description 3
- PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N cinchocaine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(OCCCC)=CC(C(=O)NCCN(CC)CC)=C21 PUFQVTATUTYEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001747 cinchocaine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims description 3
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 claims description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 claims description 2
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 claims description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 2
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 claims description 2
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 24
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 abstract description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 25
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- -1 metroprorol Chemical compound 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 229940028582 micotil Drugs 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229960000757 tilmicosin phosphate Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- NESIVXZOSKKUDP-ARVJLQODSA-N (4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-4-(dimethylamino)-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-7-[2-[(3s,5r)-3,5-dimethylpiperidin-1-yl]ethyl]-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-5,9,13 Chemical compound OP(O)(O)=O.O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCN1C[C@H](C)C[C@H](C)C1)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O NESIVXZOSKKUDP-ARVJLQODSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022095 Injection Site reaction Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]-1-propanamine hydrochloride (1:1) Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GIYXAJPCNFJEHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229920000608 Polyaspartic Polymers 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002812 cholic acid derivative Substances 0.000 description 1
- 150000001842 cholic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N diphosphoric acid Chemical class OP(O)(=O)OP(O)(O)=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 108010017796 epoxidase Proteins 0.000 description 1
- 230000008686 ergosterol biosynthesis Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960000389 fluoxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 208000030459 obsessive-compulsive personality disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000007656 osteochondritis dissecans Diseases 0.000 description 1
- 229960004368 oxytetracycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical class [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002135 sulfadimidine Drugs 0.000 description 1
- ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N sulfamethazine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ASWVTGNCAZCNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Rzeczypospolitej Polskiej (21) Numer zgłoszenia: 368338 (22) Data zgłoszenia: 18.10.2002 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
18.10.2002, PCT/US02/033300 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
01.05.2003, WO03/034988 (11) 211116 (13) B1 (51) Int.Cl.
A61K 9/00 (2006.01)
A61K 47/12 (2006.01)
A61K 31/65 (2006.01)
A01N 37/18 (2006.01)
Opis patentowy przedrukowano ze względu na zauważ one błędy
Kompozycja do podawania ssakowi związku farmakologicznie czynnego i sposób wytwarzania preparatu do wstrzyknięć
| (30) Pierwszeństwo: 19.10.2001, US, 60/343,625 | (73) Uprawniony z patentu: IDEXX LABORATORIES, INC., Westbrook, US |
| (43) Zgłoszenie ogłoszono: 21.03.2005 BUP 06/05 | (72) Twórca(y) wynalazku: YERRAMILLI V.S.N. MURTHY, Apex, US ROBERT SUVA, Windham, US |
| (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: | (74) Pełnomocnik: rzecz. pat. Ewa Wojasińska |
| 30.04.2012 WUP 04/12 |
PL 211 116 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do podawania ssakowi związku farmakologicznie czynnego i sposób wytwarzania preparatu do wstrzyknięć do podawania ssakowi związku farmakologicznie czynnego.
Często pożądane jest wydłużenie czasu uwalniania wstrzykiwanego leku w celu wydłużenia czasu jego trwania lub zmniejszenia jego działań toksycznych. Preparaty łatwo rozpuszczalne w organizmie zwykle wchłaniają się szybko i powodują nagły wyrzut dostępnego leku, w przeciwieństwie do bardziej pożądanego stopniowego uwalniania produktu farmakologicznie czynnego. Czyniono wiele wysiłków w celu wytworzenia związków farmaceutycznych o kontrolowanym i wydłużonym uwalnianiu, jednak nie udało się przezwyciężyć wszystkich problemów związanych z techniką, na przykład osiągnąć wydłużenia czasu uwalniania, maksymalnej stabilności i skuteczności, zmniejszonej toksyczności, maksymalnej powtarzalności przy wytwarzaniu i eliminacji niepożądanych działań fizycznych, biochemicznych i toksykologicznych związanych z niepożądanymi materiałami macierzowymi.
Oksytetracyklina jest szeroko stosowanym użytecznym antybiotykiem do leczenia różnych zakażeń u ssaków. Stosuje się ją w szczególności do leczenia zakażeń dróg oddechowych u zwierząt domowych i do zapobiegania takim zakażeniom. Z wielokrotnym podawaniem konwencjonalnymi sposobami wiążą się istotne koszty.
Tylmykozyna jest antybiotykiem makrolidowym z dwiema aminami trzeciorzędowymi. Wykazuje długi czas półtrwania w tkankach oraz skuteczność przeciwko szerokiemu spektrum bakterii; stosuje się ją do leczenia chorób układu oddechowego u bydła. Wysoki poziom tylmykozyny wykazuje działanie kardiotoksyczne; ze względów bezpieczeństwa nie jest ona prawie wcale stosowana u podatnych gatunków, takich jak: koty, kozy, świnie i konie. Dostępny w handlu produkt - Micotil® (Eli Lilly Sc Co., Indianapolis, IN, Stany Zjednoczone) - jest roztworem soli dwufosforanowej; opisano go w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5574020. Preparat ten jest skuteczny u bydła, lecz antybiotyk ten uwalnia się szybko, co powoduje toksyczne działanie u wielu gatunków, na przykład u psów i kotów.
Opis DE 3248048 nie ujawnia kompozycji, z której następuje wytrącenie substancji czynnej po wstrzyknięciu jej do wody. Dokładnie ujawniono w DE 3248048 kompozycje w postaci zawiesiny w oleju. To oznacza, że związek czynny jest w postaci stałej zawieszony w nośniku olejowym. Nie jest rozpuszczony w roztworze wodnym. Zatem nie ulega wytrącaniu, jak to ma miejsce w obecnym zgłoszeniu. Kompozycja z obecnego zgłoszenia służy do wstrzykiwania, a nie jest zawiesiną, co ułatwia podawanie pacjentom i stwarza mniej dyskomfortu podczas podawania.
MEYER JEFFREY D i wsp.: Hydrophobic ion pairing: Altering the solubility properties of biomolecules, PHARMACEUTICAL RESEARCH, KLUWER ACADEMIC PUBLISHERS, NEW YORK, NY, US, vol. 15, nr 2, 1998-02-01, str. 188-193, XP002598217, ISSN: 0724-8741 nie ujawnia ani nawet nie sugeruje zastosowania w kompozycji przeciwjonu lipofilowego, który w obecnym zgłoszeniu stanowi kwas tłuszczowy C10-C22. Jedynymi przeciwjonami ujawnionymi w tym przeciwstawieniu są detergenty siarczanowe, takie jak siarczan dodecylosodowy. Związki te są związkami toksycznymi. Nie można ich zastosować do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. Na potwierdzenie tych toksycznych właściwości są publikacje: Am. J. Public Health. 1977, Kwiecień, 67(4) : 367-369; Radiation Physics and Chemistry, vol. 71, Ed. 1-2, Wrzesień-Październik 2004, str. 411-413.
Powyższy stan techniki nie ujawnia ani nawet nie sugeruje, że osad, który powstaje w chwili wstrzyknięcia do wody soli związku czynnego i lipofilowego przeciwjonu, będzie uwalniał związek czynny w przedłużonym okresie czasu.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja do podawania ssakowi związku farmakologicznie czynnego, charakteryzująca się tym, że zawiera sól farmakologicznie czynnego związku z przeciwjonem lipofilowym, który stanowi kwas C10-C22 tłuszczowy i farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik, połączone razem tak, że tworzą kompozycję do wstrzyknięć, strącającą się po wstrzyknięciu do wody i uwalniającą związek czynny po wstrzyknięciu jej ssakowi.
Korzystnie kompozycja jako rozpuszczalnik farmaceutycznie czynny zawiera rozpuszczalnik mieszalny z wodą.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako związek farmakologicznie czynny zawiera tylmykozynę, oksytetracyklinę, doksycyklinę, fluoksetynę, roksytromycynę, turbinafinę lub metoprolol.
Korzystnie kompozycja zawiera związek farmakologicznie czynny wybrany z grupy obejmującej trimetoprim, neomycynę, streptomycynę, gentamycynę, dibukainę, bupiwakainę, benzokainę, tetrakainę, acepromazynę, itrakonazol, tetracykliny, sulfonamidy i aminoglikozydy.
PL 211 116 B1
Korzystnie jako przeciwjon lipofilowy zawiera kwas C10-C18 tłuszczowy.
Korzystnie jako przeciwjon lipofilowy zawiera kwas C10-C15 tłuszczowy.
Korzystnie kompozycja zawiera kwas tłuszczowy wybrany z grupy obejmującej kwas laurynowy, dekanoesowy, mirystynowy, oleinowy i linolowy.
Korzystnie kompozycja jako przeciwjon lipofilowy zawiera kwas polikarboksylowy.
Korzystnie kompozycja zawiera kwas polikarboksylowy wybrany z grupy obejmującej kwas sebacynowy, polisebacynowy, poliasparaginowy, poliakrylowy i polibenzoesowy.
Korzystnie kompozycja zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej jeden z następujących związków lub ich połączenie: pirolidon, N-metylopirolidon, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, metylal glicerolu, eter dimetylowy izosorbidu, etanol, sulfotlenek dimetylowy i alkohol tetrahydrofurfurylowy.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera 10% glikol propylenowy w metylalu glicerolu, z dodatkiem lub bez środków stabilizujących.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera triacetynę.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako związek farmakologicznie czynny zawiera oksytetracyklinę, jako przeciwjon lipofilowy zawiera kwas laurynowy, oraz zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej glikol polietylenowy, glikol propylenowy i metylal glicerolu.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako związek farmakologicznie czynny zawiera tylmykozynę, jako przeciwjon lipofilowy zawiera kwas laurynowy, oraz zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej glikol polietylenowy, glikol propylenowy i metylal glicerolu.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu do wstrzyknięć do podawania ssakowi związku farmakologicznie czynnego, charakteryzujący się tym, że obejmuje wytworzenie soli związku farmakologicznie czynnego z przeciwjonem lipofilowym, który stanowi kwas C10-C22 tłuszczowy; wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika; połączenie soli i rozpuszczalnika w celu wytworzenia preparatu do wstrzyknięć, strą cają cego się po wstrzyknię ciu do wody i uwalniają cego związek czynny po wstrzyknięciu ssakowi.
Korzystnie rozpuszczalnikiem farmaceutycznie czynnym jest rozpuszczalnik mieszalny z wodą.
Korzystnie związkiem farmakologicznie czynnym jest tylmykozyna, oksytetracyklina lub doksycyklina.
Korzystnie przeciwjonem lipofilowym jest kwas C10-C18 tłuszczowy.
Korzystnie kwas tłuszczowy dobiera się z grupy obejmującej kwas laurynowy, dekanoesowy i mirystynowy.
Korzystnie przeciwjonem lipofilowym jest kwas sebacynowy.
Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik dobiera się z grupy obejmującej: pirolidon, N-metylopirolidon, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, metylal glicerolu, eter dimetylowy izosorbidu, etanol, sulfotlenek dimetylowy i alkohol tetrahydrofurfurylowy.
Korzystnie farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalnikiem jest triacetyna.
Korzystnie związkiem farmakologicznie czynnym jest oksytetracyklina, przeciwjonem lipofilowym jest kwas laurynowy, a farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik dobiera się z grupy obejmującej glikol polietylenowy, glikol propylenowy i metylal glicerolu.
Korzystnie związkiem farmakologicznie czynnym jest tylmykozyna, przeciwjonem lipofilowym jest kwas laurynowy, a farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik dobiera się z grupy obejmującej glikol polietylenowy, glikol propylenowy i metylal glicerolu.
Po wstrzyknięciu do organizmu ssaka co najmniej część kompozycji strąca się i uwalnia związek czynny w czasie. Tak więc kompozycja tworzy zbiornik związku czynnego o powolnym uwalnianiu u ssaka. Niniejszy wynalazek umożliwia zatem zapewnienie podawania z kontrolą dawki związku czynnego przez czas do 15 dni lub dłużej.
Kompozycje według wynalazku zawierają związki czynne, które, jeżeli są obecne w postaciach dotąd dostępnych, mogą powodować toksyczność wobec organizmu leczonego zwierzęcia. Tak więc preparaty według wynalazku umożliwiają podawanie związków, których poprzednio nie można było szeroko stosować u pewnych gatunków zwierząt ze względów bezpieczeństwa. Umożliwiają również wydłużenie czasu uwalniania związków i zapewnienie kontrolowanego uwalniania związku czynnego do organizmu leczonego pacjenta. Umożliwiają podawanie farmakologicznie czynnego związku leczo4
PL 211 116 B1 nemu ssakowi w farmaceutycznie skutecznej ilości przez 4 do 15 dni, włączając w to każdą konkretną liczbę dni do 15 dni włącznie lub nawet dłużej. Dokładny czas będzie zależał od kilku zmiennych, którymi można manipulować w celu optymalizacji wynalazku w odniesieniu do konkretnego związku farmakologicznie czynnego. Korzystnie, związek obecny jest w leczonej tkance przez 4-5 dni po wstrzyknięciu, korzystnie, związek obecny jest w leczonej tkance w ilości farmaceutycznie skutecznej przez 6 dni lub nawet 7 dni po wstrzyknięciu. W innych wykonaniach korzystne może być również manipulowanie zmiennymi tak, aby wydłużyć czas uwalniania nawet na ponad 15 dni.
W jednym aspekcie przedmiotem wynalazku są kompozycje do podawania związków farmakologicznie czynnych. Kompozycje mogą zawierać sól farmakologicznie czynnego związku z przeciwjonem lipofilowym oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalny w wodzie rozpuszczalnik połączony w takich warunkach, aby wytworzyły kompozycję do wstrzyknięć. Kompozycja może się strącać i uwalniać farmakologicznie czynny zwią zek w czasie po wstrzyknię ciu do organizmu ssaka. W róż nych wykonaniach kompozycja według wynalazku może zawierać wiele farmakologicznie czynnych związków, takich jak: tylmykozyna, oksytetracyklina, doksycyklina, metoprorol, sulfametazyna, trimetoprim, neomycyna, streptomycyna, gentamycyna, dibukaina, bupiwakaina, benzokaina, tetrakaina, acepromazyna, itrakonazol, tetracykliny, sulfonamidy, aminoglikozydy lub dowolny farmakologicznie czynny związek o odpowiedniej rozpuszczalności i funkcjonalności chemicznej. Przeciwjon lipofilowy może być nasyconym lub nienasyconym kwasem tłuszczowym o dowolnej liczbie atomów węgla od 8 do 22, korzystnie, kwasem tł uszczowym C8-C18, korzystniej kwasem tł uszczowym C10-C18, takim jak kwas laurynowy, kwas linoleinowy, kwas dekanoesowy i kwas mirystynowy. Można także stosować inne przeciwjony lipofilowe, na przykład kwasy dikarboksylowe, takie jak kwas sebacynowy, kwasy polimerowe, takie jak lipofilowe kwasy polikarboksylowe, i kwasy aromatyczne, takie jak kwas benzoesowy. Farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem może być rozpuszczalnik organiczny. W korzystnych wykonaniach rozpuszczalnikiem może być: pirolidon, N-metylopirolidon, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, metylal glicerolu, eter dimetylowy izosorbidu, etanol, sulfotlenek dimetylowy, alkohol tetrahydrofurfurylowy, triacetyna lub ich dowolne połączenie, lub inny rozpuszczalnik, dla którego stwierdza się podobne dopuszczalne właściwości, tzn. taki, który jest nietoksyczny i rozpuszczalny w wodzie.
W innym wykonaniu kompozycje według wynalazku są solą związku farmakologicznie czynnego z przeciwjonem kwasu polikarboksylowego i farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalnikiem rozpuszczalnym w wodzie, połączonymi w takich warunkach, aby wytworzyły kompozycję do wstrzyknięć, która strąca się po wstrzyknięciu do wody w temperaturze pokojowej lub strąca się w środowisku fizjologicznym (in vivo). Kompozycja uwalnia związek czynny w czasie po wstrzyknięciu do organizmu ssaka. Pojęcie „kwas polikarboksylowy oznacza cząsteczkę zawierającą co najmniej dwie grupy karboksylowe. W korzystnych wykonaniach kwas polikarboksylowy jest kwasem poliasparaginowym, poliakrylowym, sebacynowym, polisebacynowym, polibenzoesowym lub ich połączeniem. Człon „poli oznacza dwa lub więcej składników.
W jednym wykonaniu związkiem farmakologicznie czynnym moż e być oksytetracyklina, przeciwjonem lipofilowym może być kwas laurynowy, a farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalnikiem może być glikol propylenowy, glikol polietylenowy, metylal glicerolu lub ich odpowiednie połączenie. W innym wykonaniu kompozycje mogą strącać się i uwalniać związek czynny w czasie po wprowadzeniu lub wstrzyknięciu do środowiska wodnego. Kompozycje mogą również tworzyć zbiornik leku w organizmie ssaka po wstrzyknię ciu uwalniający zwią zek w czasie.
W innym aspekcie przedmiotem wynalazku są sposoby wytwarzania preparatu do wstrzyknięć do podawania ssakowi związku farmakologicznie czynnego. Sposoby te mogą obejmować wytwarzanie soli związku farmakologicznie czynnego z przeciwjonem lipofilowym, dostarczanie farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika rozpuszczalnego w wodzie, łączenie soli i rozpuszczalnika w warunkach pozwalających na wytworzenie preparatu do wstrzyknięć, przy czym co najmniej część preparatu strąca się i uwalnia związek farmakologicznie czynny w czasie po wstrzyknięciu ssakowi.
W innym aspekcie przedmiotem wynalazku są kompozycje do podawania ssakowi związku farmakologicznie czynnego. Kompozycje zawierają sól związku farmakologicznie czynnego z przeciwjonem lipofilowym i farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik, połączone tak, aby wytworzyły kompozycję do wstrzyknięć. Co najmniej część związku farmaceutycznie czynnego z przeciwjonem lipofilowym rozpuszczona w rozpuszczalniku strąca się in vivo i uwalnia związek czynny w czasie po wstrzyknięciu ssakowi.
PL 211 116 B1
Niniejszy wynalazek zapewnia zatem istotne korzyści w porównaniu z dotychczas dostępnymi preparatami. Niniejszy wynalazek umożliwia kontrolowane uwalnianie związków farmakologicznie czynnych, co pozwala na zmniejszenie toksyczności, zwłaszcza u małych zwierząt, takich jak psy i koty. Zapewnia on również taką korzyść, że umożliwia podawanie związków zwierzętom domowym w sposób skuteczny, przez co wymaga mniejszego zaangażowania czasu i środków niż w przypadku znanych dotychczas sposobów podawania leków. Związek farmakologicznie czynny jest dostępny w stabilnym preparacie do wstrzyknięć, który strą ca się po wstrzyknię ciu i powoli uwalnia zwią zek czynny przez dłuższy czas.
Figura 1 jest ilustracją graficzną ukazującą, że oksytetracyklina wytwarzana według wynalazku uwalnia się do soli fizjologicznej z prędkością mniejszą niż lek wolny. Rozpuszczalnikiem jest DMSO, a przeciwjonem lipofilowym jest kwas laurynowy.
Figura 2 jest ilustracją graficzną ukazującą, że metoprolol wytworzony według wynalazku uwalnia się do soli fizjologicznej z prędkością mniejszą niż lek wolny. Kwasem tłuszczowym i rozpuszczalnikiem są kwas laurynowy i N-metylopirolidon.
Figura 3 jest graficzną ilustracją tego, że na prędkość uwalniania związku farmakologicznie czynnego (tylmykozyna) wpływa długość łańcucha wybranego kwasu tłuszczowego. Rozpuszczalnik: N-metylopirolidon; przeciwjon lipofilowy: kwas dekanoesowy i kwas laurynowy.
Figura 4 jest ilustracją graficzną wpływu rozpuszczalnika na kinetykę uwalniania tylmykozyny in vitro. Przeciwjon lipofilowy: kwas di(dekanoesowy); tylmykozyna obecna jest w preparacie w ilości 100 mg/ml. Skróty mają następujące znaczenie: PEG = glikol polietylenowy, THFA = alkohol tetrahydrofurfurylowy, DMA = acetamid dimetylowy, ISO-DME = eter dimetylowy izosorbidu, DMSO = sulfotlenek dimetylowy, NMP = N-metylopirolidon.
Figura 5 jest ilustracją graficzną tego, że prędkość uwalniania związku farmakologicznie czynnego (tylmykozyna) jest funkcją stężenia soli kwasu tłuszczowego. Przeciwjon lipofilowy: kwas dekanoesowy.
Figura 6 jest ilustracją graficzną kinetyki uwalniania in vitro preparatu zawierającego fluoksetynę i, jako sól kwasu tłuszczowego, sól kwasu laurynowego.
Figura 7 jest graficzną ilustracją farmakokinetyki chlorowodorku fluoksetyny oraz mieszaniny fluoksetyny i soli kwasu tłuszczowego kwasu laurynowego (FAS) u kotów.
Figura 8 jest wykresem półlogarytmicznym stężenia tylmykozyny w tkance płuc kota przez 21 dni. Użyto 8 kocurów i 8 kotek i podawano im lek w dawce 10 mg/kg masy ciała w odniesieniu do wszystkich typów tkanek.
Figura 9 jest wykresem półlogarytmicznym stężenia tylmykozyny w tkance nerek kota przez 21 dni. Użyto 8 kocurów i 8 kotek i podawano im lek w dawce 10 mg/kg masy ciała w odniesieniu do wszystkich typów tkanek.
Figura 10 jest wykresem półlogarytmicznym stężenia tylmykozyny w tkance wątroby kota przez 21 dni. Użyto 8 kocurów i 8 kotek i podawano im lek w dawce 10 mg/kg masy ciała w odniesieniu do wszystkich typów tkanek.
Kompozycję według wynalazku można wytwarzać, stosując sole związków farmakologicznie czynnych z grupami zasadowymi. Można je wytwarzać z zastosowaniem wielu kwasów lipofilowych, nasyconych lub nienasyconych kwasów tłuszczowych, kwasów cholowych, kwasów fosfatydynowych, kwasów dikarboksylowych, takich jak kwas sebacynowy, lub dowolnego kwasu, który po połączeniu ze związkiem farmakologicznie czynnym powoduje, że powstała sól jest nierozpuszczalna w wodzie, lecz rozpuszczalna w rozpuszczalniku rozpuszczalnym w wodzie. Pojęcie „soli oznacza dwa związki, które nie są sprzężone kowalencyjnie, jednak są związane chemicznie siłami przyciągania jonowego. Poprzez „mieszalność z wodą rozumie się zdolność rozpuszczalnika do mieszania w dowolnym stopniu w wodzie bez rozdzielenia dwóch faz. Przez „rozpuszczalność w wodzie rozumie się to, że rozpuszczalnik wykazuje istotny poziom rozpuszczalności w roztworach wodnych, np. triacetynę uważa się za rozpuszczalnik rozpuszczalny w wodzie, ponieważ jest ona rozpuszczalna w wodzie w stosunku około 1:14. Pojęcie „przeciwjonu lipofilowego oznacza postać jonową cząsteczki rozpuszczalnej w tłuszczach. Przeciwjon lipofilny może być, korzystnie, kwasem tłuszczowym, lecz może jednak być także inną cząsteczką rozpuszczalną w tłuszczach. Przeciwjon wykazuje co najmniej jeden ładunek przeciwny do ładunku grupy chemicznej na przeciwstawnym członie soli, powodując w ten sposób istnienie przyciągania jonowego między obiema cząsteczkami. „Preparat do wstrzyknięć lub „kompozycja do wstrzyknięć oznacza preparat lub kompozycję, którą można wciągnąć do strzykawki i wstrzyknąć podskórnie, dootrzewnowo lub domięśniowo do organizmu ssaka bez powodowania zda6
PL 211 116 B1 rzeń niepożądanych spowodowanych obecnością w kompozycji substancji stałych. Do substancji stałych należą, jednak bez ograniczenia, kryształy, masy gumowe i żel. Związek farmakologicznie czynny oznacza związek chemiczny powodujący efekt farmakologiczny u leczonego ssaka. Efektem tym może być na przykład zniszczenie lub zapobieganie wzrostowi bakterii lub pasożytów, zmniejszenie zapalenia lub może to być inne działanie farmaceutyczne i mierzalne u leczonego ssaka.
Określenie „strącać oznacza, że związek tworzy strat, czyli substancję stałą. Strat jest to nierozpuszczalna substancja stała wytworzona w roztworze w temperaturze pokojowej in vitro lub w środowisku fizjologicznym (in vivo). Strat może przyjmować dowolną postać, na przykład substancji stałej, kryształu, masy gumowatej lub żelu. „Ilość skuteczna farmaceutycznie oznacza ilość wywierającą mierzalny i medycznie istotny wpływ na leczonego ssaka, powodujący postęp w kierunku wyleczenia choroby lub jej zapobieżenia lub złagodzenia stanu, który był przyczyną leczenia, albo zapobieżenia temu stanowi. „Rozpuszczalnik farmaceutycznie dopuszczalny jest to ciecz rozpuszczająca sól związku czynnego farmakologicznie i przeciwjonu lipofilowego i jest on korzystny do zastosowania u ludzi i/lub zwierząt bez wywoływania zdarzeń niepożądanych (takich jak toksyczność, podraż nienie i reakcja alergiczna), przy czym stosunek korzyś ci do ryzyka jest odpowiedni.
Kompozycje według wynalazku zapewniają kilka korzyści. Kompozycje są kompozycjami do wstrzyknięć zawierającymi związek czynny w dużym stężeniu. W korzystnych wykonaniach związek farmakologicznie czynny może stanowić od 10 do 60% (masa/objętość) kompozycji. Specjalista zdaje sobie jednak sprawę, że zakres ten może wykazywać duże wahania w zależności od rozpuszczalności lub nierozpuszczalności związku farmakologicznie czynnego, od doboru przeciwjonu lipofilowego, rozpuszczalnika, od wstrzykiwalności produktu końcowego i od odpowiednich potrzeb zależnych od danego zastosowania. Związek czynny może również stanowić zaledwie 10% lub 5%, lub nawet 1% kompozycji, a mimo to zapewniać korzystny efekt. Podobnie, związek czynny może stanowić 70% lub nawet więcej procent kompozycji, w zależności od potrzeb. Nie są konieczne wyszukane nośniki ani zaróbki. Kompozycję łatwo filtruje się, co ułatwia proces wytwarzania. Uważa się, że wykluczenie wody z preparatu powinno nadawać preparatom większą stabilność i hamować wzrost drobnoustrojów. Sposoby wytwarzania kompozycji są proste, a podawanie powinno powodować złagodzenie reakcji w miejscu wstrzyknięcia ze względu na zobojętnienie związku farmakologicznie czynnego.
Niniejszy wynalazek umożliwia modulowanie prędkości uwalniania i czasu uwalniania związku farmakologicznie czynnego. Prędkość uwalniania można modulować, zmieniając lipofilowość i masę cząsteczkową przeciwjonu stosowanego do wytwarzania soli. Na przykład sole kwasu laurynowego tylmykozyny uwalniają się zwykle wolniej niż sole dekanoesanu. Ponadto, w wyniku zastosowania soli w preparacie w wyższym stężeniu zwykle uzyskuje się mniejszą prędkość uwalniania. Sól dekanoesowa tylmykozyny uwalnia się wolniej z preparatu zawierającego 60% soli tylmykozyny i kwasu tłuszczowego niż z preparatu zawierającego 30% soli tylmykozyny i kwasu tłuszczowego. Podobnie, jak wyjaśniono, można manipulować innymi zmiennymi, takimi jak dobór przeciwjonu lipofilowego, dobór rozpuszczalnika, stężenie soli i inne, w celu wydłużenia lub skrócenia czasu uwalniania związku czynnego do danego punktu. Ogólnie, korzystne może być oparcie soli na stosunku molowym grup z ładunkiem. Można jednak z powodzeniem wytwarzać sole nierozpuszczalne, stosując półsole lub w inny sposób zmieniają c stosunek 1:1. Farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik moż e być rozpuszczalnikiem mieszalnym z wodą lub rozpuszczalnym w wodzie, korzystnie może być rozpuszczalnikiem mieszalnym z wodą. Można również stosować mieszaniny rozpuszczalników rozpuszczalnych w wodzie i/lub mieszalnych z wodą. Specjalista będzie zdawał sobie sprawę, że można mieszać różne rozpuszczalniki rozpuszczalne w wodzie w celu optymalizacji wyników w danym zastosowaniu. Na przykład mieszaninę glikolu polietylenowego, glikolu propylenowego i metylalu glicerolu można mieszać w różnym stosunku w celu wytworzenia optymalnego rozpuszczalnika. W niektórych wykonaniach można wytworzyć korzystny rozpuszczalnik, mieszając inne rozpuszczalniki w mniej więcej równych ilościach.
Bez wiązania się jakąkolwiek konkretną teorią uważamy, że kompozycje do wstrzyknięć można wytwarzać poprzez wytworzenie soli z farmakologicznie czynnego związku z przeciwjonem lipofilowym i połączenie z rozpuszczalnikiem organicznym do podawania pozajelitowego. Uważa się, że po wstrzyknięciu preparatu do organizmu ssaka, rozpuszczalnik będzie dyfundował z miejsca wstrzyknięcia w miarę dyfuzji wodnych płynów ustrojowych w kierunku miejsca wstrzyknięcia, powodując strącanie związku farmakologicznie czynnego w organizmie leczonego ssaka. Strat może przyjmować wiele postaci, na przykład ciała stałego, kryształów, masy gumowatej lub żelu. Będzie zatem istniało stężenie związku czynnego uwalnianego w ilości farmaceutycznie skutecznej przez pożądany czas. Strat
PL 211 116 B1 może działać jako zbiornik leku w organizmie ssaka, powodując uwalnianie związku przez pewien czas. Można uzyskać czas uwalniania wynoszący co najmniej 3 dni, co najmniej 4 dni, co najmniej 5 dni, co najmniej 6 dni, co najmniej 7 dni lub dowoln ą liczbę dni do 15 dni włącznie lub nawet dł uż ej, w zależnoś ci od potrzeb. Poprzez „zbiornik leku rozumie się stężenie lub strącenie zwią zku farmakologicznie czynnego w obrębie organizmu leczonego ssaka, uwalniające farmaceutycznie skuteczną ilość związku czynnego w czasie.
Wykazano, że na kinetykę uwalniania związku farmakologicznie czynnego ma wpływ długość łańcucha kwasu tłuszczowego, konkretne połączenie kwasów tłuszczowych, odsetek soli związku farmakologicznie czynnego: przeciwjonu lipofilowego w preparacie i dobór farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika. Tak więc kinetykę uwalniania związku farmakologicznie czynnego można korzystnie i łatwo zmieniać, manipulując tymi i innymi zmiennymi. Stwierdzono także, że preparaty wykazują dostateczną stabilność, aby możliwe było ich wyjaławianie w autoklawie. Specjalista zauważy, że niniejszy wynalazek można zastosować do wielu związków farmakologicznie czynnych wykazujących odpowiednią rozpuszczalność i funkcjonalność chemiczną. Uważa się zatem, że niniejszy wynalazek można zastosować do wielu związków farmakologicznie czynnych, takich jak leki, środki odżywcze lub inne pożądane związki do podawania u ssaków.
P r z y k ł a d 1: Oksytetracyklina
Oksytetracyklina zawiera jedną, trzeciorzędową grupę aminową, a chlorowodorek oksytetracykliny jest łatwo rozpuszczalny w wodzie. Stwierdziliśmy, że wskutek dodania jednego mola kwasów tłuszczowych do jednego mola oksytetracykliny uzyskuje się sól o mniejszej rozpuszczalności w wodzie, lecz większej rozpuszczalności niż początkowy związek - oksytetracyklina w N-metylopirolidonie (NMP). Po dodaniu wody do preparatu NMP dochodzi do strącenia soli.
Prędkość uwalniania oksytetracykliny in vitro można oznaczyć poprzez zamknięcie preparatu w worku do dializy (Pierce, Rockford, IL, Stany Zjednoczone), umieszczenie w zbiorniku z roztworem soli fizjologicznej i oznaczenie ilości leku w soli fizjologicznej w funkcji czasu. Preparat według wynalazku porównywano z istniejącymi preparatami oksytetracykliny. Figura 1 ukazuje, że preparat oksytetracykliny według wynalazku uwalnia się do soli fizjologicznej z prędkością istotnie mniejszą niż lek wolny.
Kompozycję oksytetracykliny według wynalazku wytworzono, dodając 0,464 gramów oksytetracykliny i 0,203 kwasu laurynowego do 3 ml NMP. Mieszaninę mieszano przez 60 minut, uzyskując przejrzysty roztwór. 1 ml tego roztworu zamknięto w worku do dializy, który zawieszono w 150 ml zbuforowanej fosforanem soli fizjologicznej (pH 7,4). W pewnych odstępach czasu pobierano próbki i ustalano w nich stężenie oksytetracykliny za pomocą spektrofotometrii. Wyniki na fig. 1 wykazują, że oksytetracyklina wykazywała ciągłą dyfuzję z worka przez ponad 120 godzin; do tego momentu uwolniło się zaledwie około 50% oksytetracykliny.
P r z y k ł a d 2: Metoprolol
Metoprolol jest lekiem przeciwko nadciśnieniu tętniczemu, dusznicy bolesnej i zaburzeniom rytmu serca. Ma on następujący wzór:
PL 211 116 B1
W handlu dostę pne są sole metoprololu, bursztynian i winian, pod kilkoma nazwami handlowymi. Obie te sole, jak również postać zasadowa leku, wykazują dużą rozpuszczalność w wodzie. Wytworzono postać zasadową metoprololu z dostępnej w handlu soli (winianu) standardowym sposobem. Po zobojętnieniu grupy aminowej metoprololu kwasem laurynowym powstała sól wykazuje słabą rozpuszczalność w wodzie, lecz dobrą rozpuszczalność w farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach niewodnych. Kompozycję metoprololu według wynalazku wytworzono poprzez dodanie 0,3224 g zasady metoprololu i 0,2661 g kwasu laurynowego do 2,415 ml NMP. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, uzyskując przejrzysty roztwór. Jeden mililitr tego roztworu zamknięto w worku do dializy, który zawieszono w 150 ml zbuforowanej fosforanem soli fizjologicznej (pH 7,4). W kilku punktach czasowych pobierano próbki i oznaczano w nich stężenie metoprololu za pomocą spektrofotometrii. Wyniki na fig. 2 ukazują, że metoprolol w sposób ciągły dyfundował z worka przez ponad 48 godzin, natomiast roztwór kontrolny zasady metoprololu (wytwarzanej poprzez rozpuszczenie 150 mg w 1,124 ml NMP) szybko zdyfundował z worka.
P r z y k ł a d 2A: Tylmykozyna
Tylmykozyna jest antybiotykiem makrolidowym o następującym wzorze:
Wykazuje ona skuteczność przeciwko szerokiemu spektrum bakterii i stosuje się ją w leczeniu chorób układu oddechowego u bydła. Postać zasadowa wykazuje umiarkowaną rozpuszczalność w roztworach wodnych, natomiast sole: chlorek i fosforan wykazują dużą rozpuszczalność. Przy dużym poziomie tylmykozyna wykazuje działanie kardiotoksyczne i dlatego nie podaje się jej dożylnie. Ze względów bezpieczeństwa niemal całkowicie unika się jej stosowania w gatunkach wrażliwych, takich jak koty, kozy, świnie i konie.
Po zobojętnieniu dwóch grup aminowych tylmykozyny dowolnym z kilku kwasów tłuszczowych (takich jak na przykład kwas C10 dekanoesowy, C12 laurynowy, C14 mirystynowy, C16 palmitynowy, C18 stearynowy, C18 oleinowy, C18 elaidynowy, C18 linolowy i C22 erukowy) uzyskana sól wykazuje słabą rozpuszczalność w wodzie, jednak dobrą rozpuszczalność w farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach niewodnych. Po zamknięciu preparatu soli w kasecie do dializ i umieszczeniu w soli fizjologicznej dochodzi do strącenia soli tylmykozyny i powolnego uwalniania tylmykozyny z worka. Prędkość uwalniania jest funkcją długości łańcucha kwasu tłuszczowego (fig. 3), rozpuszczalnika (fig. 4) i stężenia soli tylmykozyny i kwasu tłuszczowego (fig. 5).
P r z y k ł a d 3 - Sole tylmykozyny in vitro
Nabierano po 10 gramów (0,0115 mola) tylmykozyny i 0,0253 mola różnych kwasów karboksylowych (takich jak na przykład kwas dekanoesowy, laurynowy, linolowy lub mirystynowy w różnych testach) do kolby i objętość uzupełniano do 100 ml N-metylopirolidonem i mieszano przez 60 minut w celu wytworzenia przejrzystego roztworu. 1 ml próbek tych roztworów zamykano w workach do dializy, które zawieszano w kolbach zawierających 150 ml zbuforowanej fosforanem soli fizjologicznej (pH 7,4). Obserwowano strącanie się soli w workach w ciągu około 1 godziny. W różnych punktach czasowych pobierano próbki soli fizjologicznej i oznaczano tylmykozynę metodą HPLC. Wyniki w odniesieniu do soli kwasu dekanoesowego (C-10) i kwasu laurynowego (C-12) na fig. 3 wykazują, że tylmykozyna w sposób ciągły dyfundowała z worka przez ponad 120 godzin. Zastosowanie kwasów tłuszczowych o dłuższym łańcuchu powodowało powolniejsze uwalnianie tylmykozyny. Micotil® (Eli Lilly, Indianapolis, IN, Stany Zjednoczone) - fosforan tylmykozyny - jest łatwo rozpuszczalny i szybko dyfunduje z worka.
PL 211 116 B1
P r z y k ł a d 4. Tylmykozyna - kwas didekanoesowy w różnych rozpuszczalnikach
Wytworzono roztwory soli kwasu didekanoesowego tylmykozyny w różnych rozpuszczalnikach mieszalnych z wodą, łącząc 10 g (0,0115 mola) tylmykozyny i 0,0253 mola kwasu dekanoesowego w różnych rozpuszczalnikach do ostatecznej objętości 100 ml. Mierzono prę dkość uwalniania in vitro, stosując metodę dializy z przykładu 1. Wyniki na fig. 4 wykazują, że prędkość uwalniania jest różna w zależności od rozpuszczalnika, jednak wszystkie rozpuszczalniki pozwoliły uzyskać mniejszą prędkość uwalniania niż obserwowaną w przypadku fosforanów (Micotil®) przedstawionego na fig. 3.
P r z y k ł a d 5. Wpływ stężenia na uwalnianie tylmykozyny
Wytworzono roztwory soli kwasu didekanoesowego tylmykozyny poprzez połączenie 30 g (0,0345 mola) lub 60 g (0,0690 mola) tylmykozyny z dwoma równoważnikami kwasu dekanoesowego w NMP do koń cowej obję toś ci 100 ml. Mierzono pr ę dkość uwalniania in vitro, stosują c metodę dializy z przykładu 1; dane przedstawione na fig. 5 wykazują, że zastosowanie wyższego stężenia początkowego powoduje uzyskanie mniejszej prędkości uwalniania.
P r z y k ł a d 6. Tylmykozyna in vivo
Wytworzono preparaty didekanoesanu tylmykozyny, dilaurynianu i dimyrystynianu w stężeniu 100 mg/ml w N-metylopirolidonie i wstrzykiwano je podskórnie kotom w kark w dawce 45 do 75 mg/kg masy ciała. Poprzednie dane wskazują, że podanie fosforanu tylmykozyny w dawce 25 mg/kg jest u kotów śmiertelne. U kotów stwierdzono po wstrzyknię ciu hipotermię i śpiączkę, co wskazuje na biodostępność leku. Stwierdzono, że toksyczność była istotnie mniejsza w preparatach, w których długość łańcucha kwasów tłuszczowych była większa od 10 atomów węgla, co odpowiada mniejszej prędkości uwalniania leków z tych preparatów. Wszystkie koty przeżyły i w trzy dni po wstrzyknięciu zachowywały się normalnie. Wyniki te podsumowano w poniższej tabeli 1. Dziewięciu zdrowym dorosłym kotom wstrzykiwano 100 mg/ml preparatu soli tylmykozyny z kwasem dekanoesowym, kwasem laurynowym lub kwasem mirystynowym w N-metylopirolidonie w podanych dawkach. Uzyskane stężenie w krwinkach i osoczu u wszystkich poszczególnych kotów po sześciu godzinach i po dwóch dniach przedstawiono w tabeli 1.
T a b e l a 1:
Poziom tylmykozyny we krwi w konkretnych punktach czasowych
| Kot nr | Kwas tłuszczowy | Dawka | 6 godzin krwinki (pg/ml) | 6 godzin osocze (pg/ml) | Dzień 2 krwinki (pg/ml) | Dzień 2 osocze (pg/ml) |
| 1 | C-12 | 45 mg/kg | 5,8 | 11,3 | 0,9 | 0,5 |
| 2 | C-12 | 75 mg/kg | 5,5 | 18,0 | 1,5 | 1,5 |
| 3 | C-12 | 75 mg/kg | 2,5 | 9,9 | 0,9 | 1,0 |
| 4 | C-14 | 45 mg/kg | 2,4 | 7,5 | 0,9 | 1,1 |
| 5 | C-14 | 75 mg/kg | 6,7 | 11,6 | 9,1 | 4,6 |
| 6 | C-14 | 75 mg/kg | 3,5 | 6,1 | 1,5 | 0,7 |
| 7 | C-10 | 45 mg/kg | 3,7 | 15,9 | ||
| 8 | C-10 | 75 mg/kg | 4,2 | 18,4 | ||
| 9 | C-10 | 45 mg/kg | 3,3 | 9,1 |
Badano również sole tylmykozyny w tkankach. Kotom podano podskórnie sól tylmykozyny i kwasu tłuszczowego dilaurynowego w 10% glikolu propylenowym w metylalu glicerolu w stężeniu 100 mg/ml w dawce 10 mg/kg i oznaczano biodystrybucję.
Opisywane sposoby opracowano celem oznaczania ilościowego i jakościowego tylmykozyny w różnych tkankach zwierzęcych i surowicy, zwłaszcza w wątrobie, nerkach, tkance płuc i surowicy kota. Specjalista zauważy, że możliwe jest dokonanie wielu zmian w opisywanych sposobach bez wychodzenia poza zakres wynalazku.
Pobierano próbki tkanki nerek, wątroby i płuc po 2, 3, 4, 7, 14 i 21 dniach po wstrzyknięciu zwierzętom preparatu tylmykozyny w dawce 10 mg/kg masy ciała. Wyniki przedstawiono na fig. 8, 9 i 10.
Stwierdzono, że u kotów tkanką markerową jest nerka, natomiast u krów i świń tkanką markerową jest wątroba. Poziom w nerce był zawsze wyższy niż w wątrobie, przy czym Cmax (nerka: 13,8 μg/gm;
PL 211 116 B1 wątroba: 7,3 μg/gm) osiągano po około 48 godzinach w obu tkankach. Stwierdzono, że Cmax dla płuc wynosiło około 7,5 μg/gm i obserwowano go po około 48 godzinach od wstrzyknięcia dawki. Tylmykozyna na wykrywalnym poziomie utrzymywała się w tkankach do 21 dnia badania.
Przy stężeniu 1 μg/gm tkanki uzyskano skuteczność ekstrakcji leku wynoszącą około 98%. Stwierdzono, że granicą wykrywalności tylmykozyny w różnych tkankach kota była wartość 0,032 μg/gm. W przypadku surowicy kota uzyskano skuteczność ekstrakcji leku wynoszącą 95% w zakresie stężenia od 0,15 do 6 μg/ml po wzmocnieniu. Stwierdzono, że granicą wykrywania było 0,16 μg/ml, przy czym liniowość rozciągała się od 0,15 do 6 μg/ml.
Preparowanie próbek tkanek
Preparowano próbki tkanek poprzez siekanie ich nożyczkami lub skalpelem na ręczniku papierowym. Do każdej probówki dodano 10 ml metanolu i próbki homogenizowano oddzielnie przez 10 do 15 minut. Próbki sonikowano na lodzie przez 1 minutę i odwirowywano przy 10000 obrotów/minut przez 30 minut w temperaturze 4°C. Ekstrakt metanolowy zlewano do świeżych 5 probówek do odwirowywania i próbki tkanek ponownie zawieszano w probówkach z 10 ml metanolu i 5,0 ml 100 mm fosforanu. Probówki mieszano i odwirowywano przy 10000 obrotów/minutę przez 30 minut w temperaturze 4°C. Ekstrakt zlewano do świeżych probówek do odwirowywania i odwirowywano przy 5000 obrotów/minutę przez 10 minut w temperaturze 4°C. Ekstrakt metanolu dodawano do 70 ml wody w kolbie i wirowano w kolbie do zmieszania.
Każdą pulę ekstraktów nałożono na nabój do ekstrakcji fazy stałej C18 Sep-Pak Plus® (SPE) (Waters, Milford, MA, Stany Zjednoczone Ameryki), stosując próżniowy przewód rurowy rozgałęziony lub pompę hydrostatyczną w celu przepuszczenia pul przez naboje. Po całkowitym nałożeniu próbki każdy nabój SPE przepłukano 10 ml wody, i następnie 10 ml 25-procentowego acetonitrylu/wody z prędkością przepływu poniżej 5 ml/minutę. Naboje SPE odłączono od urządzenia i całkowicie wysuszono w wysokiej próżni (66 cm Hg) w eksykatorze próżniowym przez 10 minut.
Analit eluowano z nabojów SPE 5-procentowym kwasem octowym/metanolem. Zebrano tylko pierwsze 2,0 ml eluatu. Kolby wolumetryczne obrócono do góry dnem i zmieszano, po czym przechowywano przez noc w temperaturze 4°C.
Eluaty próbek przefiltrowano przez 0,22 μm filtry PVDF i analizowano metodą HPLC na kolumnie fenylowej 5 μm SphereClone® (Phenomenex, Torrance, CA, Stany Zjednoczone Ameryki).
P r z y k ł a d 7 - Fluoksetyna:
Fluoksetyna jest wybiórczym inhibitorem wychwytu zwrotnego serotoniny i stosuje się ją powszechnie do leczenia zaburzeń psychicznych, takich jak nerwica natręctw, u człowieka. Wykazano, że fluoksetyna jest skuteczna w leczeniu zachowania agresywnego i lęku związanego z rozdzieleniem u psów oraz z zachowaniem spryskiwania moczem u kotów. Z fluoksetyny wytwarza się preparaty 100 i 150 mg/ml w postaci soli kwasu laurynowego w 10-procentowym glikolu propylenowym w metylalu glicerolu w stosunku leku do kwasu tłuszczowego 1:1. Badano kinetykę uwalniania in vitro dla obu preparatów w stężeniu 100 mg/ml, stosując technikę dializy opisaną w przykładzie 1 i wyniki przedstawiono na fig. 6. Jako kontrolę w tym doświadczeniu stosuje się zasadę fluoksetynową w 10% glikolu propylenowym w metylalu glicerolu w stężeniu 100 mg/ml. Preparat zasady fluoksetyny uwalniał się w ciągu około 160 godzin, natomiast preparat soli kwasu laurynowego (lek:kwas laurylowy w stosunku 1:1) uwalniał się przez 700 godzin.
Preparat soli kwasu tłuszczowego o stosunku fluoksetyny do kwasu laurylowego jak 1:1,1 w stężeniu 150 mg/ml wstrzykiwano podskórnie kotom w dawce 20 i 30 mg/kg. Jednocześnie, kotom podawano dawkę 1 mg/kg dziennie przez 28 dni. Pobierano próbki surowicy do dnia 42 i analizowano pod kątem zawartości fluoksetyny metodą HPLC, stosując 35-procentowy acetonitryl w buforze fosforanowym pH 2,7 na kolumnie C18. Wyniki wskazują, że w wyniku pojedynczego podskórnego wstrzyknięcia preparatu soli kwasu tłuszczowego uzyskuje się stężenie leku porównywalne ze stężeniem uzyskiwanym przez codzienne podawanie dawki doustnej przez 42 dni (fig. 7).
PL 211 116 B1
Z fluoksetyny wytworzono również sól kwasu linolowego w 10% glikolu propylenowym w metylalu glicerolu, uzyskując przejrzysty roztwór. Również w przypadku tego preparatu stwierdzono jego strącanie się w wodzie.
P r z y k ł a d 8 - Roksytromycyna
Roksytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym o następującym wzorze:
Wykazuje ona skuteczność przeciwko szerokiemu spektrum bakterii i stosuje się ją do leczenia chorób układu oddechowego u bydła. Grupę aminową roksytromycyny zobojętniono kwasem linolowym w 10% roztworze propylenu w metylalu glicerolu, uzyskując przejrzysty roztwór w stężeniu 200 mg/ml. Podobnie jak w przypadku tylmykozyny, sól strąciła się po dodaniu roztworu do wody.
P r z y k ł a d 9 - Turbinafina
Turbinafina jest środkiem przeciwgrzybiczym o wzorze:
Turbinafina jest swoistym inhibitorem epoksydazy skwalinowej, enzymu kluczowego w biosyntezie ergosterolu u grzybów. Grupę aminową turbinafiny zobojętniono kwasem linolowym w 10-procentowym glikolu propylenowym w metylalu glicerolu, uzyskując przejrzysty roztwór w stężeniu 150 mg/ml. Powstała sól była wysoce nierozpuszczalna w wodzie i strąciła się po dodaniu do wody.
Claims (24)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja do podawania ssakowi związku farmakologicznie czynnego, znamienna tym, że zawiera sól farmakologicznie czynnego związku z przeciwjonem lipofilowym, który stanowi kwas C10-C18 tłuszczowy i farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik, połączone razem, tak że tworzą kompozycję do wstrzyknięć, strącającą się po wstrzyknięciu do wody i uwalniającą związek czynny po wstrzyknięciu jej ssakowi.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako rozpuszczalnik farmaceutycznie czynny zawiera rozpuszczalnik mieszalny z wodą.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako związek farmakologicznie czynny zawiera tylmykozynę, oksytetracyklinę, doksycyklinę, fluoksetynę, roksytromycynę, turbinafinę lub metoprolol.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera związek farmakologicznie czynny wybrany z grupy obejmującej trimetoprim, neomycynę, streptomycynę, gentamycynę, dibukainę, bupiwakainę, benzokainę, tetrakainę, acepromazynę, itrakonazol, tetracykliny, sulfonamidy i aminoglikozydy.PL 211 116 B1
- 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że przeciwjonem lipofilowym jest kwas C10-C18 tłuszczowy.
- 6. Kompozycja wedł ug zastrz. 1, znamienna tym, że przeciwjonem lipofilowym jest kwasC10-C15- tłuszczowy.
- 7. Kompozycja według zastrz. 6, znamienna tym, ż e zawiera kwas tłuszczowy wybrany z grupy obejmującej kwas laurynowy, dekanoesowy, mirystynowy, oleinowy i linolowy.
- 8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako przeciwjon lipofilowy zawiera kwas polikarboksylowy.
- 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, ż e zawiera kwas polikarboksylowy wybrany z grupy obejmują cej kwas sebacynowy, polisebacynowy, poliasparaginowy, poliakrylowy i polibenzoesowy.
- 10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej jeden z następujących związków lub ich połączenie: pirolidon, N-metylopirolidon, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, metylal glicerolu, eter dimetylowy izosorbidu, etanol, sulfotlenek dimetylowy i alkohol tetrahydrofurfurylowy.
- 11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera 10% glikol propylenowy w metylalu glicerolu, z dodatkiem lub bez środków stabilizujących.
- 12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik zawiera triacetynę.
- 13. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako związek farmakologicznie czynny zawiera oksytetracyklinę, jako przeciwjon lipofilowy zawiera kwas laurynowy, oraz zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej glikol polietylenowy, glikol propylenowy i metylal glicerolu.
- 14. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako związek farmakologicznie czynny zawiera tylmykozynę, jako przeciwjon lipofilowy zawiera kwas laurynowy, oraz zawiera farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik wybrany z grupy obejmującej glikol polietylenowy, glikol propylenowy i metylal glicerolu.
- 15. Sposób wytwarzania preparatu do wstrzyknięć do podawania ssakowi związku farmakologicznie czynnego, znamienny tym, że obejmuje wytworzenie soli związku farmakologicznie czynnego z przeciwjonem lipofilowym, który stanowi kwas C10-C22 tłuszczowy; wytworzenie farmaceutycznie dopuszczalnego rozpuszczalnika; połączenie soli i rozpuszczalnika w celu wytworzenia preparatu do wstrzyknięć, strącającego się po wstrzyknięciu do wody i uwalniającego związek czynny po wstrzyknięciu ssakowi.
- 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że rozpuszczalnikiem farmaceutycznie czynnym jest rozpuszczalnik mieszalny z wodą.
- 17. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że związkiem farmakologicznie czynnym jest tylmykozyna, oksytetracyklina lub doksycyklina.
- 18. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że przeciwjonem lipofilowym jest kwas C10-C18 tłuszczowy.
- 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że kwas tłuszczowy dobiera się z grupy obejmującej kwas laurynowy, dekanoesowy i mirystynowy.
- 20. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że przeciwjonem lipofilowym jest kwas sebacynowy.
- 21. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik dobiera się z grupy obejmującej: pirolidon, N-metylopirolidon, glikol polietylenowy, glikol propylenowy, metylal glicerolu, eter dimetylowy izosorbidu, etanol, sulfotlenek dimetylowy i alkohol tetrahydrofurfurylowy.
- 22. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalnikiem jest triacetyna.
- 23. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że związkiem farmakologicznie czynnym jest oksytetracyklina, przeciwjonem lipofilowym jest kwas laurynowy, a farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik dobiera się z grupy obejmującej glikol polietylenowy, glikol propylenowy i metylal glicerolu.
- 24. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że związkiem farmakologicznie czynnym jest tylmykozyna, przeciwjonem lipofilowym jest kwas laurynowy, a farmaceutycznie dopuszczalny rozpuszczalnik dobiera się z grupy obejmującej glikol polietylenowy, glikol propylenowy i metylal glicerolu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US34362501P | 2001-10-19 | 2001-10-19 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL368338A1 PL368338A1 (pl) | 2005-03-21 |
| PL211116B1 true PL211116B1 (pl) | 2012-04-30 |
Family
ID=23346878
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL368338A PL211116B1 (pl) | 2001-10-19 | 2002-10-18 | Komozycja do podawania ssakowi związku farmakologicznie czynnego i sposób wytwarzania preparatu do wstrzyknięć |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6887487B2 (pl) |
| EP (1) | EP1446103B1 (pl) |
| JP (1) | JP4850390B2 (pl) |
| CN (2) | CN1607937A (pl) |
| AU (1) | AU2002335077B2 (pl) |
| BG (1) | BG108634A (pl) |
| BR (1) | BRPI0213425B8 (pl) |
| CA (1) | CA2463896C (pl) |
| ES (1) | ES2561108T3 (pl) |
| IL (1) | IL160282A (pl) |
| MX (1) | MXPA04003608A (pl) |
| NZ (1) | NZ531460A (pl) |
| PL (1) | PL211116B1 (pl) |
| RU (1) | RU2292871C2 (pl) |
| WO (1) | WO2003034988A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200401076B (pl) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002335077B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-07 | Idexx Laboratories, Inc. | Injectable compositions for the controlled delivery of pharmacologically active compound |
| US6946137B2 (en) * | 2001-10-19 | 2005-09-20 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| US20070060604A1 (en) * | 2002-03-25 | 2007-03-15 | Council Of Scientific And Industrial Research | Antibiotic pharmaceutical composition with lysergol as bio-enhancer and method of treatment |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| US7854943B2 (en) | 2004-06-24 | 2010-12-21 | Idexx Laboratories | Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same |
| US7618651B2 (en) | 2004-06-24 | 2009-11-17 | Idexx Laboratories | Pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of treating or preventing conditions using same |
| US7858115B2 (en) * | 2004-06-24 | 2010-12-28 | Idexx Laboratories | Phospholipid gel compositions for drug delivery and methods of treating conditions using same |
| US7282487B2 (en) * | 2004-10-28 | 2007-10-16 | Idexx Laboratories | Method for treating bacterial infections in horses or pigs with tilmicosin |
| AU2005302554A1 (en) | 2004-10-28 | 2006-05-11 | Idexx Laboratories, Inc. | Compositions for controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
| WO2007016153A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Eli Lilly And Company | Tilmicosin formulation |
| US8114440B2 (en) * | 2005-11-16 | 2012-02-14 | Idexx Laboratories Inc. | Pharmaceutical compositions for the administration of aptamers |
| US7754679B2 (en) * | 2005-11-16 | 2010-07-13 | Idexx Laboratories, Inc. | Pharmaceutical compositions for the administration of aptamers |
| US20070196398A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Murthy Yerramilli V S | Fluoroquinolone fatty acid salt compositions |
| US7973022B2 (en) * | 2006-02-17 | 2011-07-05 | Idexx Laboratories, Inc. | Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions |
| US20090239891A1 (en) * | 2006-03-01 | 2009-09-24 | Shukla Atul J | Sustained Release Dosage Forms of Analgesic Medications |
| EP2738257A1 (en) | 2007-05-22 | 2014-06-04 | Amgen Inc. | Compositions and methods for producing bioactive fusion proteins |
| US20090005326A1 (en) * | 2007-06-26 | 2009-01-01 | Idexx Laboratories, Inc. | Single dose roxithromycin |
| US8828960B2 (en) * | 2007-07-17 | 2014-09-09 | Idexx Laboratories, Inc. | Amino acid vitamin ester compositions for controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
| EP2209450A4 (en) | 2007-11-07 | 2013-09-25 | Svip5 Llc | SLOW RELEASE OF LOCAL ANESTHESIC ORGANIC SALTS FOR PAIN RELIEF |
| CN101496811B (zh) * | 2008-12-24 | 2011-03-16 | 天津瑞普生物技术股份有限公司 | 一种可溶且稳定的替米考星组合物 |
| CN101690713B (zh) * | 2009-09-28 | 2011-12-28 | 普莱柯生物工程股份有限公司 | 一种喹诺酮注射液的制备方法 |
| US20110177157A1 (en) * | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Idexx Laboratories, Inc. | Compositions for Controlled Delivery of Pharmaceutically Active Compounds |
| SG10201601789TA (en) | 2011-03-16 | 2016-04-28 | Amgen Inc | Potent And Selective Inhibitors Of Nav1.3 And Nav1.7 |
| US20160067347A1 (en) | 2012-12-20 | 2016-03-10 | Amgen Inc. | Apj receptor agonists and uses thereof |
| TW201446792A (zh) | 2013-03-12 | 2014-12-16 | Amgen Inc | Nav1．7之強效及選擇性抑制劑 |
| EP4299128A3 (en) | 2014-03-13 | 2024-04-17 | Neuroderm Ltd. | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| JP6803236B2 (ja) | 2014-06-10 | 2020-12-23 | アムジェン インコーポレイテッド | アペリンポリペプチド |
| US11318190B2 (en) | 2017-05-05 | 2022-05-03 | United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs | Methods and compositions for treating liver disease |
| CN108042491B (zh) * | 2018-01-23 | 2021-02-09 | 山东迅达康兽药有限公司 | 一种替米考星纳米乳及其制备方法 |
| JP2022522200A (ja) * | 2019-03-01 | 2022-04-14 | ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド | 注射用クロルスロン組成物、その方法および使用 |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
| US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
| CN113730340A (zh) * | 2021-09-17 | 2021-12-03 | 中国药科大学 | 一种注射用脂肪酸缓释组合物及其制备方法和应用 |
| US12161612B2 (en) | 2023-04-14 | 2024-12-10 | Neuroderm, Ltd. | Methods and compositions for reducing symptoms of Parkinson's disease |
Family Cites Families (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB674784A (en) * | 1949-05-25 | 1952-07-02 | Chimiotherapie Lab Franc | Penicillin preparations for injection |
| GB731933A (en) * | 1951-04-28 | 1955-06-15 | Fougera And Company E | Liquid preparations of therapeutically active substances for sub-cutaneous or intramuscular injection |
| US4259331A (en) * | 1979-04-16 | 1981-03-31 | Pfizer Inc. | Oxytetracycline compositions |
| US4298375A (en) | 1979-10-01 | 1981-11-03 | Monsanto Company | 2-Substituted-5-phenyl-4-thiazolecarboxylic acids and their derivatives as safening agents |
| US4820695A (en) | 1982-09-13 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics |
| DE3248328A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Schwerloesliche salze von aminoglykosiden sowie diese enthaltende formulierungen mit verzoegerter wirkstoff-freigabe |
| GB8725427D0 (en) * | 1987-10-30 | 1987-12-02 | Lilly Industries Ltd | Somatotropin formulations |
| JPH027314A (ja) | 1988-06-27 | 1990-01-11 | Asahi Denso Kk | スイッチ |
| JPH02115118A (ja) * | 1988-10-24 | 1990-04-27 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 注射剤 |
| US5574020A (en) * | 1989-09-28 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Tilmicosin formulation |
| US5091188A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| RU2097025C1 (ru) * | 1990-11-06 | 1997-11-27 | Ниппон Синяку Компани, Лимитед | Лиофилизированный препарат жировой эмульсии и способ его получения |
| US5658956A (en) * | 1991-03-01 | 1997-08-19 | Warner-Lambert Company | Bioadhesive-wound healing compositions and methods for preparing and using same |
| GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
| SE9202128D0 (sv) * | 1992-07-09 | 1992-07-09 | Astra Ab | Precipitation of one or more active compounds in situ |
| US5817321A (en) * | 1992-10-08 | 1998-10-06 | Supratek Pharma, Inc. | Biological agent compositions |
| CN1093371A (zh) * | 1992-12-21 | 1994-10-12 | 伊莱利利公司 | 水生生物革兰氏阳性疾病的治疗 |
| US6110905A (en) * | 1994-07-09 | 2000-08-29 | Norbrook Laboratories Limited | Long-acting oxytetracycline composition |
| US6333021B1 (en) | 1994-11-22 | 2001-12-25 | Bracco Research S.A. | Microcapsules, method of making and their use |
| JP3277735B2 (ja) * | 1994-12-07 | 2002-04-22 | 富士レビオ株式会社 | ナフトエ酸誘導体の吸収促進組成物 |
| US5747058A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
| US6310053B1 (en) * | 1995-07-05 | 2001-10-30 | Norbrook Laboratories Limited | Long-acting oxytetracycline composition |
| US5736152A (en) * | 1995-10-27 | 1998-04-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Non-polymeric sustained release delivery system |
| US5723447A (en) | 1996-07-02 | 1998-03-03 | Rhone Merieux, Inc. | Water miscible erythromycin solutions |
| US5958888A (en) * | 1996-07-02 | 1999-09-28 | Merial, Inc. | Water miscible macrolide solutions |
| IL119029A0 (en) | 1996-08-07 | 1996-11-14 | Yeda Res & Dev | Long-acting drugs and pharamaceutical compositions comprising them |
| EP0920338A2 (en) * | 1996-08-12 | 1999-06-09 | MedLogic Global Corporation | Composition for pharmaceutical applications |
| SE511313C2 (sv) * | 1997-01-13 | 1999-09-06 | Gs Dev Ab | Komposition med reglerad frisättning innefattande fettsyraester av diacylglycerol |
| US6630168B1 (en) * | 1997-02-20 | 2003-10-07 | Biomedicines, Inc. | Gel delivery vehicles for anticellular proliferative agents |
| US6074657A (en) | 1997-03-20 | 2000-06-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Administration of an injectable antibiotic in the ear of an animal |
| ES2163147T3 (es) * | 1997-05-06 | 2002-01-16 | Norbrook Lab Ltd | Perfeccionamientos de agentes antimicrobianos de accion prolongada o relativos a los mismos. |
| JPH11171794A (ja) * | 1997-12-04 | 1999-06-29 | Shoji Awazu | 動脈注射製剤 |
| DK0948967T3 (da) | 1998-03-02 | 2005-02-14 | Lilly Co Eli | Behandling af virussygdom hos svin |
| BE1011899A6 (fr) * | 1998-04-30 | 2000-02-01 | Ucb Sa | Compositions pharmaceutiques gelifiables utilisables. |
| US6239112B1 (en) * | 1998-07-09 | 2001-05-29 | Merial, Inc. | Water miscible macrolide solutions |
| US6328961B1 (en) | 1998-08-20 | 2001-12-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Tyrissamycin antibiotic |
| US6174540B1 (en) * | 1998-09-14 | 2001-01-16 | Merck & Co., Inc. | Long acting injectable formulations containing hydrogenated caster oil |
| US6677321B1 (en) * | 1999-12-09 | 2004-01-13 | Bruce Levin | Methods and compositions for treatment of inflammatory disease |
| AU781682B2 (en) * | 2000-03-20 | 2005-06-09 | Zoetis Services Llc | Sustained-release compositions for parenteral administration |
| US6726918B1 (en) * | 2000-07-05 | 2004-04-27 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye |
| US20030219461A1 (en) * | 2000-09-12 | 2003-11-27 | Britten Nancy J. | Parenteral combination therapy for infective conditions |
| US20040033938A1 (en) * | 2000-09-12 | 2004-02-19 | Britten Nancy J. | Cyclooxygenase-2 inhibitor and antibacterial agent combination for intramammary treatment of mastitis |
| US6946137B2 (en) * | 2001-10-19 | 2005-09-20 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
| AU2002335077B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-09-07 | Idexx Laboratories, Inc. | Injectable compositions for the controlled delivery of pharmacologically active compound |
| US6790867B2 (en) * | 2002-05-20 | 2004-09-14 | Schering-Plough Animal Health Corporation | Compositions and method for treating infection in cattle and swine |
| US20050049210A1 (en) * | 2003-08-27 | 2005-03-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds |
-
2002
- 2002-10-18 AU AU2002335077A patent/AU2002335077B2/en not_active Expired
- 2002-10-18 PL PL368338A patent/PL211116B1/pl unknown
- 2002-10-18 JP JP2003537557A patent/JP4850390B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 CN CNA028192842A patent/CN1607937A/zh active Pending
- 2002-10-18 NZ NZ531460A patent/NZ531460A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-18 CN CN201010124253.1A patent/CN101785861B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 WO PCT/US2002/033300 patent/WO2003034988A2/en not_active Ceased
- 2002-10-18 EP EP02802160.8A patent/EP1446103B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 US US10/274,445 patent/US6887487B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 BR BRPI0213425A patent/BRPI0213425B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-18 RU RU2004115103/15A patent/RU2292871C2/ru active
- 2002-10-18 CA CA2463896A patent/CA2463896C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-18 ES ES02802160.8T patent/ES2561108T3/es not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-28 US US10/403,100 patent/US7033599B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-09 IL IL160282A patent/IL160282A/en active IP Right Grant
- 2004-02-10 ZA ZA2004/01076A patent/ZA200401076B/en unknown
- 2004-03-16 BG BG108634A patent/BG108634A/xx unknown
- 2004-04-16 MX MXPA04003608A patent/MXPA04003608A/es active IP Right Grant
-
2005
- 2005-03-25 US US11/088,922 patent/US7404964B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-01-31 US US11/700,068 patent/US20070141162A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7404964B2 (en) | 2008-07-29 |
| EP1446103A4 (en) | 2011-01-12 |
| WO2003034988A3 (en) | 2003-07-31 |
| US6887487B2 (en) | 2005-05-03 |
| MXPA04003608A (es) | 2004-07-27 |
| WO2003034988A2 (en) | 2003-05-01 |
| US20050163859A1 (en) | 2005-07-28 |
| ES2561108T3 (es) | 2016-02-24 |
| BG108634A (en) | 2005-04-30 |
| CN101785861B (zh) | 2014-08-13 |
| US20030130211A1 (en) | 2003-07-10 |
| JP2005506992A (ja) | 2005-03-10 |
| IL160282A (en) | 2009-11-18 |
| CN101785861A (zh) | 2010-07-28 |
| BRPI0213425B1 (pt) | 2020-01-28 |
| RU2292871C2 (ru) | 2007-02-10 |
| BRPI0213425B8 (pt) | 2021-05-25 |
| CN1607937A (zh) | 2005-04-20 |
| US20050075296A1 (en) | 2005-04-07 |
| US20070141162A1 (en) | 2007-06-21 |
| EP1446103B1 (en) | 2015-12-23 |
| US7033599B2 (en) | 2006-04-25 |
| BR0213425A (pt) | 2004-12-14 |
| NZ531460A (en) | 2005-05-27 |
| AU2002335077B2 (en) | 2006-09-07 |
| JP4850390B2 (ja) | 2012-01-11 |
| CA2463896C (en) | 2010-05-04 |
| PL368338A1 (pl) | 2005-03-21 |
| EP1446103A2 (en) | 2004-08-18 |
| ZA200401076B (en) | 2005-06-29 |
| RU2004115103A (ru) | 2005-03-20 |
| CA2463896A1 (en) | 2003-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL211116B1 (pl) | Komozycja do podawania ssakowi związku farmakologicznie czynnego i sposób wytwarzania preparatu do wstrzyknięć | |
| AU2002335077A1 (en) | Injectable compositions for the controlled delivery of pharmacologically active compound | |
| PT2605794T (pt) | Complexos de quelato de oligonucleótido | |
| BR0307974B1 (pt) | composição parasiticida de ação prolongada contendo um composto de salicilanilida, uma espécie polimérica e pelo menos um outro composto antiparasita | |
| EA038653B1 (ru) | Составы для лечения рака мочевого пузыря | |
| CA2522009C (en) | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds | |
| US20050049210A1 (en) | Methods for the controlled delivery of pharmacologically active compounds | |
| TW200808373A (en) | Liquid drug formulation | |
| JP2001523248A (ja) | １，２，４−ベンゾトリアジンオキシド配合物 | |
| CA2453993A1 (en) | Method and composition for treatment of cancer | |
| BR112020000207A2 (pt) | composição farmacêutica de forma de dosagem oral de enzalutamida e processo para preparar a composição farmacêutica de forma de dosagem oral de enzalutamida | |
| KR20200018438A (ko) | 향상된 용해도의 약물-함유 제형 | |
| CA2542509A1 (en) | Salts of pharmacologically active compounds | |
| HK1142831B (en) | Injectable compositions for the controlled delivery of pharmacologically active compound | |
| HK1142831A (en) | Injectable compositions for the controlled delivery of pharmacologically active compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |