JPH02115118A - 注射剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 技術分野 本発明は、注射剤に関する。さらに詳細には、生薬の血
中への移行性を改善する特定の補助成分を含む注射剤に
関するものである。

先行技術 注射は、注射器を用いて薬物を直接体内に注入する方法
をいい、薬物の効果が確実に期待できる投与方法である
。

これらは、静脈注射および動脈注射のように薬物を血液
中に投与する方法、ならびに皮下、皮内および筋肉注射
のように薬物を組織内に投与する方法に大別できる。

前者は、速効性でかつ大量の薬物を一度に投与可能な方
法であり、ターゲティング薬剤の主投与経路ともなり得
る。

一方、後者はワクチン等徐々に体内に吸収させる必要の
あるもの、あるいは全身性の副作用の危険性がある等に
よって血管的投与ができないもの等に用いられている。

しかしながら、後者の投与方法は、薬物の投与部位（組
織内）から血中への移行性か低く、顕著な治療効果が期
待できないのが現状である。そこで、投与した薬物を如
何に効果的に且つ無駄なく血中へ移行させ、治療効果を
上げるかが、臨床治療上極めて重要な問題となっている
。

〔発明の概要〕

要旨 本発明は、上記問題点を解決することを目的とし、鋭意
研究を重ねた結果、生薬に特定の化合物を配合し、これ
を皮下、皮内あるいは筋肉内投与した場合、投与した生
薬の投与部位（組織内）から血中への移行性が有意に改
善できることを見出し、この知見をもとに所用な注射剤
を調製し、これを提供することにより上記目的を達成し
ようとするものである。

すなわち、本発明による注射剤は、脂肪酸誘導体を補助
成分の少なくとも一つとして含むこと、を特徴とするも
のである。

効果 本発明による注射剤は、皮下、皮内あるいは筋肉内投与
、シた場合、投与部位（組織内）で分解されやすい薬物
あるいは、投与部位から血中への移行性の低い薬物等が
配合されていても、補助成分、すなわち脂肪酸誘導体、
によってこれらの薬物を急速に且つ高濃度に血中へ移行
させることができ、これにより確実な治療効果が期待で
きる。従って、本発明による注射剤は、皮下、皮内ある
いは筋肉内投与薬物の生体内利用率を顕著に高めること
ができることにより、諸疾患治療に有意義な貢献をなす
ものである。

〔発明の詳細な説明〕

注射剤 本発明による注射剤は、生薬以外に、脂肪酸誘導体を補
助成分の少なくとも一つとして含んで成るものである。

生薬としては、皮下、皮内および筋肉内投与可能な任意
の薬物であればよく、具体的には、成長ホルモン類、カ
ルシトニン類、セクレチン類、ガストリン類、コレシス
トキニン類、サイロキシン類、サイロニン類、インシュ
リン類、インターロイキン類、インターフェロン類、上
皮細胞成長因子、インスリン様成長因子、神経成長因子
、繊維芽細胞成長因子等の成長因子類、プロスタグラン
ジン類、オキシトシン類およびグルカゴン類等のペプチ
ド類、インフルエンザワクチン類、ジフテリアトキソイ
ド類、破傷風トキソイド類、肝炎ワクチン類および免疫
グロブリン類等のワクチン類、ビタミンＤ類、ビオチン
類、ビタミンＢ類、ビタミンＢ類とビタミンＣの配合剤
、ニコチンＦｌｊ、補酵素類、およびプロビタミン類等
のビタミン類、卵胞ホルモン類、ＬＨ分泌ホルモン類、
下垂体性性腺刺激ホルモン類、副腎皮質ホルモン類、胎
盤性性腺刺激ホルモン類、男性ホルモン類、脳下垂体後
葉ホルモン類、エピネフリン類、黄体ホルモン類、およ
びタンパク同化ホルモン類、等の非ペプチド系のホルモ
ン類、ペニシリン系抗生物質、セファロスポリン系抗生
物質、アンノグリコシド系抗生物質、およびサルファ剤
等の抗菌剤、臭化ブチルスコポラミン、臭化ブトロビウ
ム、および臭化メチルオフトロピン等の四級アルモニウ
ム塩、その他全身または局所麻酔剤、強心配糖体、気管
支拡張剤、抗腫瘍剤、降圧剤、鎮けい剤等種々の薬物が
ある。

本発明による注射剤の好ましい具体例としては、前記ペ
プチド類を生薬とするものである。

補助成分（脂肪酸誘導体） 本発明における補助成分は、脂肪酸誘導体であり、上記
主薬の投与部位（組織内）から該上薬の血中への移行性
を高めるものであることは前記したところである。

本発明における脂肪酸誘導体とは、炭素数４〜３０、好
ましくは４〜２０の直鎖または分岐鎖脂肪酸もしくはシ
ャウルムウグラ酸、ヒドノカルプス酸、マイコール酸等
の環状脂肪酸、またはこれらの脂肪酸と任意のアミノ酸
との複合体、またはこれらの塩を意味する。

ここでいう「直鎖脂肪酸」という用語は、飽和脂肪酸ま
たは不飽和脂肪酸（シス形、トランス形の幾何異性体が
存在するがこのいずれをも含む）の両脂肪酸を含むが、
好ましくは飽和脂肪酸である。さらに好ましいのは、炭
素数８〜１６の直鎖飽和脂肪酸、である。また、この脂
肪酸は、−塩基性のものが好ましい。

これら具体例を挙げれば、飽和脂肪酸として酪酸、カプ
ロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリス
チン酸、バルミチン酸、ステアリン酸等があり、不飽和
脂肪酸としてクロトン酸、パルミトオレイン酸、オレイ
ン酸、ワクセン酸、リノール酸、エレオステアリン酸、
リルン酸、γ−リノール酸、アラキドン酸等がある。

一方これらの脂肪酸と任意のアミノ酸との複合体とは、
上記脂肪酸のカルボキシル基とアミノ酸のアミノ基とが
アミド結合した一連の化合物を意味する。

ここでいうアミノ酸とは、下式で示されるアミノ基とカ
ルボキシル基の２種の官能基を自゛する一Ｒ−ＣＨＣＯ
ＯＨ 連の化合物をいい、例えば、グリシン、アラニン、セリ
ン、スレオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン等の
脂肪族アミノ酸、フェニルアラニン、チロシン、ヨード
チロシン、チロキシン等の芳香族アミノ酸、システィン
、シスチン、メチオニン等の含硫アミノ酸、トリプトフ
ァン、プロリン、ヒドロキシプロリン、ヒスチジン等の
複素環アミノ酸、アスパラギン、グルタミン等のアミド
型アミノ酸（以上、中性アミノ酸）、アスパラギン酸、
グルタミン酸等の酸性アミノ酸、アルギニン、リジン、
ヒドロキシリジン、オルニチン、シトルリン等の塩基性
アミノ酸等がある。塩基性アミノ酸の場合は、アミドを
形成するアミノ基はα−位のものでなくてもよい。なお
、アミノ酸としては、光学異性体が存在する場合には、
これらもすべて含まれることは言うまでもない。

本発明における脂肪酸誘導体としては、好ましくは、上
記アミノ酸のうちの中性アミノ酸、さらに好ましくは脂
肪族または芳香族アミノ酸、と前記直鎖脂肪酸とがアミ
ド結合した一連の化合物、または直鎖脂肪酸もしくはそ
の塩である。

これらの直鎖脂肪酸誘導体は、薬剤上許容できる任意の
酸またはアルカリとの塩の形であってもよいことは前記
したところである。このような塩を形成する場合、その
形成部位は、脂肪酸のカルボキシル基、または脂肪酸と
アミノ酸との前記複合体における遊離カルボキシル基も
しくは遊離アミノ基である。

酸付加塩としては、たとえば、（イ）塩酸、硫酸などの
鉱酸との塩、（ロ）ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、
トリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；　（ハ
）メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエ
ンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスル
ホン酸などのスルホン酸類との塩を、また、塩基付加塩
としては、たとえば、（イ）ナトリウム、カリウムなど
のアルカリ金属との塩、（ロ）カルシウム、マグネシウ
ムなどのアルカリ土類金属との塩、（ハ）アンモニウム
塩、（ニ）トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロ力イン、ジベ
ンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、
１−エフエナミン、Ｎ、Ｎ’　　−ジベンジルエチレン
ジアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げることがで
きる。

注射剤 本発明による注射剤は、上記した２成分、すなわち生薬
と補助成分以外に、薬理作用あるいは毒性を示さず、該
２成分とは相互作用を起さない任意の製剤上の補助成分
ないし添加剤を配合することもできる。すなわち、製剤
上の賦形剤、溶解補助剤、安定化剤、保存剤、懸濁化剤
、乳化剤、緩衝剤あるいは無痛化剤等を必要に応じて添
加し、常法により注射剤（用時調製の注射剤も含む）と
して調製することが可能である。

補助成分としての脂肪酸誘導体の配合量は、生薬の種類
、治療目的に応じて適宜増減するが、通常、投与液の０
．０１〜１０％（ｗ／ｖ　）　、好ましくは０．１〜２
％（ν／ｖ　）程度である。

なお、補助成分としての脂肪酸誘導体は、医薬品、医薬
品添加物ないしは経皮または経粘膜吸収薬物の吸収促進
剤として繁用されていること（「最近の製剤技術とその
応用■」医薬ジャーナル社編集、沼１）稔発行、１９８
６年４月１０ロ初版発行）等より一般に低毒性である。

実験例 以下に掲げた実験例は本発明による注射剤をさらに具体
的に説明するためのものである。実験例における各処方
剤は製剤に関するものである。これらは例示であって、
本発明はこれらによって制限を受けるものではない。ま
た、注射剤の調製に際し、日周製剤総則の注射剤の製法
に従って等張でないものに対しては、必要に応じて等張
化を行ってもよい。

実験例１：　注射剤の処方例 処方例１）　注射剤 ヒトＥＧＦ　（ｈＥＧＦ）を発熱物質不含の０．１ｗ／
ｖ％ゼラチン及び１００ｍＭカプリン酸ナトリウムを含
むＬ／１５Ｍリン酸塩緩衝液に溶かして最終濃度を２０
μｇ／ｍｌにした。例えば、ｐＨ７，４の場合は、終濃
度７５ｍＭの塩化ナトリウムを加えた。この溶液を無菌
の膜濾過、例えば０．２２μｍのマイレックス−ＧＶ　
（Ｍｌｌｌｅｘは登録商標）フィルター（ミリポア社製
）を介して５ｍｌずつ各アンプルに分注して密封した。

処方例２）　注射剤 ヒトＥＧＦを発熱物質不含の０．　１Ｗ／Ｖ％ゼラチン
及び３．８ｍＭ　　Ｎ−デカノイルフェニルアラニンを
含む１／１５Ｍリン酸塩緩衝液に溶かして最終濃度を２
０μｇ／ｍＩにした。例えば、ｐＨ７，４の場合は、終
濃度７５ｍＭの塩化ナトリウムを加えた。この溶液を無
菌の膜膜濾過、例えば０．２２μｍのマイレックス−Ｇ
　Ｖ　（Ｍｉｌｌｅｘは登録商標）フィルター（ミリポ
ア社製）を介して５ｍｌずつ各アンプルに分注して密封
した。

処方例３）　注射剤 ヒトＥＧＦを発熱物質不含の０．１．ｗ／ｖ％ゼラチン
及び１５ｍＭラウロイルアラニンを含む１／１５Ｍリン
酸塩緩衝液に溶かして最終濃度を２０μｇ／ｍｌにした
。例えば、ｐＨ７，４の場合は、終濃度７５ｍＭの塩化
ナトリウムを加えた。

この溶液を無菌の膜？濾過、例えば０５２２μｍのマイ
レックス・ＧＶ　（Ｍｉｌｌｅｘは登録商標）フィルタ
ー（ミリポア社製）を介して５ｍｌずつ各アンプルに分
注して密１１シた。

処方例４）　注射剤 ヒトＥＧＦを発熱物質不含のＯ，００１ｗ／ｖ％ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベー
ト８０）及び１００ｍＭカプリン酸ナトリウムを含む１
．／１５Ｍリン酸塩緩衝液に溶かして、最終濃度を２０
μｇ　／　ｍｌにした。例えば、ｐＨ７，４の場合は、
終濃度７５ｍＭの塩化すＩ・リウムを加えた。この溶液
を処方例１と同一の要６ｆｉで除菌膜濾過して、アンプ
ルに５ｍｌずつ分注、密封した。

処方例５）　注射剤 ヒＩ−Ｅ　Ｇ　Ｆを発熱物質不含の０．００１ｗ／ｖ％
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソ
ルベート８０）及び３．８ｍＭ　　Ｎ−デカノイルフェ
ニルアラニンを含む１／１５Ｍリン酸塩緩衝液に溶かし
て、最終濃度を２０μｇ　／　ｍｌにした。例えば、ｐ
Ｈ７，４の場合は、終濃度７５ｍＭの塩化ナトリウムを
加えた。この溶液を処方例１と同一の要領で除菌膜濾過
して、アンプルに５ｍｌずつ分注、密封した。

処方例６）　注射剤 ヒトＥＧＦを発熱物質不含の０．００１ｗ／ｖ％ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベー
ト８０）及び１５ｍＭラウロイルアラニンを含む１／１
．５Ｍリン酸塩緩衝液に溶かして、最終濃度を２０μｇ
　／　ｍｌにした。例えば、ｐＨ７，４の場合は、終濃
度７５ｍＭの塩化ナトリウムを加えた。この溶液を処方
例１と同一の要領で除菌濾過して、アンプルに５ｍｌず
つ分注、密封した。

処方例７）　凍結乾燥注射剤 先の処方例１で調製された注射剤にマンニｌ−−ルを最
終濃度２　Ｗ　／　Ｖ％となるように溶解する。

この液を処方例１と同じ要領で除菌か過しだ後に、５ｍ
ｌずつ、ガラス製バアイル瓶に分注し、−４０℃、１時
間で凍結させ、−１０℃、真空度０　、　０４　＋ｎ＋
１１１１１ｇで凍結乾燥を用いて凍結乾燥し、常法によ
り無菌状態で密封した。

処方例８）　凍結乾燥注射剤 先の処方例２で調製された注射剤より処方例７と同一の
要領で凍結乾燥注射剤を調製した。

処方例９）　凍結乾燥注射剤 先の処方例３で調製された注射剤より処方例７と同一の
要領で凍結乾燥注射剤を調製した。

処方例１０）　　凍結乾燥注射剤 先の処方例４で調製された注射剤より処方例７と同一の
要領で凍結乾燥注射剤を調製した。

処方例１１）　凍結乾燥注射剤 先の処方例５で調製された注射剤より処方例７と同一の
要領で凍結乾燥注射剤を調製した。

処方例１２）　凍結乾燥注射剤 先の処方例６で調製された注射剤より処方例７と同一の
要領で凍結乾燥注射剤を調製した。

処方例１３）　注射剤 ０、　５ｖ／ν％亜鉛含ａヒトインシュリン　　　　　
４０１．Ｕ。

（塩酸に溶解後、他の成分と混合） 酢酸ナトリウム・３　Ｈ２０１−４ｍｇバラオキシ安息
香酸メチルエステル　　　　　　　　１ｍｇ無水グリセ
ロール　　　　　　　　　　　　　　１６１１Ｉｇポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベ
ー）８０）　　　　　　　　　　　　　　１０μｇカプ
リン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　１９．４ｍ
ｇ注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　適　
量水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　適　
量（ｐＨ７，４に合せる） １バイアル当り　　１ｍｌ 処方例１４）　注射剤 ０．５ν／４亜鉛含有ヒトインシユリン　　　　　４０
ＬＵ。

（塩酸に溶解後、他の成分と混合） 酢酸ナト１功ム・３　Ｈ２０１，４ｍｇバラオキシ安息
香酸メチルエステル　　　　　　　　ｌｌｌ１ｇ無水グ
リセロール　　　　　　　　　　　　　　　１６ｍｇポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソル
ベート８０）　　　　　　　　　　　　　　　１０μｇ
Ｎ−デカノイルフェニルアラニン　　　　　　　１．２
Ｉｎｇ注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　　　　　
適　量水酸化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　適
　量（ｐＨ７，４に合せる） １バイアル当り　　１ｎ＋１ 処方例１５）　注射剤 ０．５シ／シＸ亜鉛含有ヒトインシユリン　　　　　４
０１Ｕ。

（塩酸に溶解後、他の成分と混合） 酢酸ナトリウム・３　Ｈ２０１，４ｍｇパラオキシ安息
香酸メチルエステル　　　　　　　　１ｍｇ無水グリセ
ロール ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソ
ルベート８０） ラウロイルアラニン 注射用蒸留水 水酸化ナトリウム （ｐＨ７゜ ６ｍｇ １０μｇ ４、　　ｌｏｇ 適量 適量 ４に合せる） １バイアル当り ｍｌ 処方例１６）　注射剤 ヒｌ−Ｅ　Ｇ　Ｆ 酢酸ナトリウム バラオキシ安息香酸メチルエステル 無水グリセロール ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソ
ルベート８０） カプリン酸ナトリウム 注射用蒸留水 水酸化ナトリウム （ｐＨ７゜ １００μｇ ｖｇ １１ｇ ０ｍｇ ５０μｇ １９．４１１１に 適量 適量 ４に合せる） １バイアル当り ｍｌ 上記配合割合で処方例１と同一の要領で除菌ｉ濾過し、
注射剤を調製した。

処方例１７）　注射剤 ヒトＥＧＦ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１００ｇｇ酢酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　
　　　　　　６ｍｇバラオキシ安息香酸メチルエステル
　　　　　　　　５ｍｇ無水グリセロール　　　　　　
　　　　　　　　　８０ｒｒ１ｇポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０）　　　
　　　　　　　　　　　５０μｇＮ−デカノイルフェニ
ルアラニン　　　　　　　１．　２ｍｇ注射用蒸留水　
　　　　　　　　　　　　　　適　量水酸化ナトリウム
　　　　　　　　　　　　　　適　量（ｐＨ７，４に合
せる） １バイアル当り　　５ｍｌ 上記配合割合で処方例１と同一の要領で除菌濾過し、注
射剤を調製した。

処方例１８）　注射剤 ヒトＥＧＦ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１００μｇ酢酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　
　　　　　６ｍｇバラオキシ安息香酸メチルエステル　
　　　　　　　５■無水グリセロール　　　　　　　　
　　　　　　　８０ａ＋ｇポリオキシエチレンソルビタ
ン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０）　　　　　　
　　　　　　　　　５０μｇラウロイルアラニン　　　
　　　　　　　　　　４．ｌｌｌ１ｇ注射用蒸留水　　
　　　　　　　　　　　　　　適　量水酸化ナトリウム
　　　　　　　　　　　　　　適　量（ｐＨ７，４に合
せる） １バイアル当り　　５ｍｌ 上記配合割合で処方例１と同一の要領で除菌濾過し、注
射剤を調製した。

処方例１９）　注射剤 ヒトＥＧＦ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１００μｇフェノール　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１０ａ＋ｇ無水グリセロール　　　　　　　　
　　　　　　　８０ｍｇポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル（ポリソルベート８０）　　　　　　　
　　　　　　　　５０μｇカプリン酸ナトリウム　　　
　　　　　　　　　１９．４ｍｇ注射用蒸留水　　　　
　　　　　　　　　　　　適　量水酸化ナトリウム　　
　　　　　　　　　　　　適　量（ｐＨ７，４に合せる
） １バイアル当り　　５ｍｌ 上記配合割合で処方例１と同一の要領で除菌＞ｐ過し、
注射剤を調製した。

処方例２０）　注射剤 ヒトＥＧＦ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１００μｇフェノール　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０ｍｇ無水グリセロール　　　　　　　　　　
　　　　　８０ｍｇポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル（ポリソルベート８０）　　　　　　　　　
　　　　　　５０μｇＮ−デカノイルフェニルアラニン
　　　　　　　１．　２ｆｆ１ｇ注射用蒸留水　　　　
　　　　　　　　　　　　適　量水酸化ナトリウム　　
　　　　　　　　　　　　適　量（ｐＨ７，４に合せる
） １バイアル当り　　５ｍｌ 上記配合割合で処方例１と同一の要領で除菌濾過し、注
射剤を調製した。

処方例２１）　注射剤 ヒトＥＧＦ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１００μｇフェノール　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０ｏ＋ｇ無水グリセロール　　　　　　　　　
　　　　　　８０ｍｇポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル（ポリソルベート８０）　　　　　　　　
　　　　　　　５０μｇラウロイルアラニン　　　　　
　　　　　　　　４．　１μ１ｇ注射用蒸留水　　　　
　　　　　　　　　　　　適　量水酸化ナトリウム　　
　　　　　　　　　　　　適　量（ｐＨ７，４に合せる
） １バイアル当り　　５ｍｌ 上記配合割合で処方例１と同一の要領で除菌濾過し、注
射剤を１７！Ｊ製した。

処方例２２）　注射剤 ヒトＥＧ；Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１００μｇｍ−クレゾール　　　　　　　　　　　
　　　　　　１５ｍｇ無水グリセロール　　　　　　　
　　　　　　　　８０ＩＩ１ｇポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０）　　　　
　　　　　　　　　　　５０μｇカプリン酸ナトリウム
　　　　　　　　　　　　１９．４ａ＋ｇ注射用蒸留水
　　　　　　　　　　　　　　　適　量水酸化ナトリウ
ム　　　　　　　　　　　　　　適　量（ｐＨ７，４に
合せる） １バイアル当り　　５ｍｌ 上記配合割合で処方例１と同一の要領で除菌ｔｐ過し、
注射剤を調製した。

処方例２３）　注射剤 ヒトＥＧＦ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１００μｇｍ−クレゾール　　　　　　　　　　　　
　　　　　１５ｍｇ無水グリセロール　　　　　　　　
　　　　　　　８０１１１ｇポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０）　　　　　
　　　　　　　　　　５０１ｔｚＮ−デカノイルフェニ
ルアラニン　　　　　　　１．、　２ｍｇ注射用蒸留水
　　　　　　　　　　　　　　　　適　量水酸化ナトリ
ウム　　　　　　　　　　　　　　適　量（ｐＨ７，４
に合せる） １バイアル当り　　５ｍｌ 上記配合割合で処方例１と同一の要領で除菌膜濾過し、
注射剤を調製した。

処方例２４）　注射剤 ヒトＥＧＦ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１００μｇｍ−クレゾール　　　　　　　　　　　　
　　　　　１５ａ＋ｇ無水グリセロール　　　　　　　
　　　　　　　　８０ａ＋ｇポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル（ポリソルベート８０）　　　　　
　　　　　　　　　　５０μｇラウロイルアラニン　　
　　　　　　　　　　　４．　１ｍｇ注射用蒸留水　　
　　　　　　　　　　　　　　適　量水酸化ナトリウム
　　　　　　　　　　　　　　適　量（ｐＨ７，４に合
せる） １バイアル当り　　５ｍｌ 上記配合割合で処方例１と同一の要領で除菌濾過し、注
射剤を調製した。

処方例２５）　凍結乾燥注射剤 ヒトＥＧＦとヒトＥＧＦｎとをそれぞれ最終濃度１０μ
ｇ　／　ｍｌとなるように、発熱物質不含の０．１ｗ／
ｖ％ゼラチン及び１００ｍＭカプリン酸ナトリウムを含
む１／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶かした。ｐＨ
は７．４とし、終濃度７５　ｍ　Ｍの塩化ナトリウムを
加えた。この溶液を処方例１と同一の要領で除菌濾過し
、この溶液から処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤
を調製した。

処方例２６）　凍結乾燥注射剤 ヒトＥＧＦとヒトＥＧＦＩＩとをそれぞれ最ｖ！、／ａ
度１０μｇ　／　ｚｌとなるように、発熱物質不含の０
．１ｗ／ｖ％ゼラチン及び３．８ｍＭ　　Ｎ−デカノイ
ルフェニルアラニンを含む１／１５Ｍリン酸ナトリウム
緩衝液に溶かした。ｐＨは７．４とし、終濃度７５ｍＭ
の塩化ナトリウムを加えた。

この溶液を処方例１と同一の要領で除菌濾過し、この溶
液から処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤を調製し
た。

処方例２７）　凍結乾燥注射剤 ヒトＥＧＦとヒトＥＧＦＩＩとをそれぞれ最終濃度１０
μｇ　／　ｍｌとなるように、発熱物質不含の０．１ｗ
／ｖ％ゼラチン及び１５ｍＭラウロイルアラニンを含む
１．／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶かした。ｐＨ
は７．４とし、終濃度７５ｍＭの塩化ナトリウムを加え
た。この溶液を処方例１と同一の要領で除菌濾過し、こ
の溶液から処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤を調
製した。

処方例２８）　凍結乾燥注射剤 ヒトＥＧＦとヒトＥＧＦｎとを、それぞれ最終濃度１０
μｇ／ｍｌとなるように、発熱物質不含の０．００１ｗ
／ｖ％ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（
ポリソルベート８０）及び１００ｍＭカプリン酸ナトリ
ウムを含む１／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶かし
た。ｐＨは７．４とし、終濃度７５ｍＭの塩化ナトリウ
ムを加えた。この溶液を処方例１と同一の要領で除菌γ
濾過し、この溶液から処方例７と同一の要領で凍結乾燥
注射剤を調製した。

処方例２９）　凍結乾燥注射剤 ヒトＥＧＦとヒトＥＧＦｎとを、それぞれ最終濃度１０
μｇ　／　ｍｌとなるように、発熱物質不含の０．００
１ｗ／ｖ％ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル（ポリソルベート８０）及び３、８ｔｎＭ　　Ｎ−デ
カノイルフェニルアラニンを含む１／１５Ｍリン酸すト
リウム緩衝液に溶かした。ｐＨは７．４とし、終濃度７
５ｍＭの塩化ナトリウムを加えた。この溶液を処方例１
と同一の要領で除菌濾過し、この溶液から処方例７と同
一の要領で凍結乾燥注射剤を調製した。

処方例３０）　凍結乾燥注射剤 ヒトＥＧＦとヒトＥＧＦＩＩとをそれぞれ最終濃度１０
μｇ　／　ｍｌとなるように、発熱物質不含の０．００
１ｗ／ｖ％ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル（ポリソルベート８０）及び１５ｍＭラウロイルアラ
ニンを含む１／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶かし
た。ｐＨは７，４とし、終濃度７５ｍＭの塩化ナトリウ
ムを加えた。

この溶液を処方例１と同一の要領で除菌濾過し、この溶
液から処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤を調製し
た。

処方例３１）　凍結乾燥注射剤 〔Ｌｅｕ２１〕　・ｈＥＧＦを発熱物質不含の０．１ｗ
／ｖ％ゼラチン及び１．００ｍＭカプリン酸ナトリウム
を含む１／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶かして最
終濃度を２０μｇ／ｍｌにした。

ｐＨは７．４とし、終濃度７５ｍＭの塩化ナトリウムを
加えた。この溶液を処方例１と同一の要領で除菌膜濾過
し、この溶液から処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射
剤を調製した。

処方例３２）　凍結乾燥注射剤 （Ｌｅｕ２’）−ｈＥＧＦを発熱物質不含の０．１ｗ／
ｖ％ゼラチン及び３．８ｍＭＮ−デカノイルフェニルア
ラニンを含む１／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶か
して最終濃度を２０ｐｇ／ｍＩにした。ｐＨは７．４と
し、終濃度７５ｍＭの塩化ナトリウムを加えた。この溶
液を処方例１と同一の要領で除菌ｉ濾過し、この溶液か
ら処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤を５；’Ｊ製
した。

処方例３３）　凍結乾燥注射剤 〔Ｌｅｕ２１〕　・ｈＥＧＦを発熱物質不含のＱ、１ｗ
／ｖ％ゼラチン及び１５ｍＭラウロイルアラニンを含む
１／１５Ｍリン酸すトリウム緩衝液に溶かして最終濃度
を２０μｇ　／　ｍｌにした。

ｐ　Ｈは７．４とし、終濃度７５　ｍ　Ｍの塩化ナトリ
ウムを加えた。この溶液を処方例］と同一の要領で除菌
膜濾過し、この溶液から処方例７と同一の要領で凍結乾
燥注射剤を調製した。

処方例３４）　凍結乾燥注射剤 ［Ｌｅｕ”〕　−ｈＥＧＦを発熱物質不含の０、　００
１　ｗ／　ｖ％ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル（ポリソルベート８０）及び１００ｍＭカプリン
酸ナトリウムを含む１／１５Ｍリン酸すｌ・リウム緩衝
液に溶かして最終濃度を２０μｙ／ｍｌにした。ｐＨは
７．４とし、終ｌ農度７５ｍＭの塩化ナトリウムを加え
た。この溶液を処方例１と同一のよう液で除菌濾過し、
この溶液から処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤を
調製した。

処方例３５）　凍結乾燥注射剤 〔Ｌｅｕ２１〕　・ｈＥＧＦを発熱物質不含の０．００
１ｗ／ｖ％ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル（ポリソルベート８０）及び３．８ｍＭＮ−デカノイ
ルフェニルアラニンを含む１／１５Ｍリン酸ナトリウム
緩衝液に溶かして最終濃度を２０μｚ　／　ｍｌにした
。ｐＨは７．４とし、終濃度７５ｍＭの塩化すトリウム
を加えた。

この溶液を処方例１と同一のよう液で除菌膜濾過し、こ
の溶液から処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤を調
製した。

処方例３６）　凍結乾燥注射剤 〔Ｌｅｕ２１〕　・ｈＥＧＦを発熱物質不含の０．００
１ｗ／ｖ％ポリオキンエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル（ポリソルベート８０）及び１５ｍＭラウロイルアラ
ニンを含む１／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶かし
て最終濃度を２０μｇ　／　ｍｌにした。ｐＨは７．４
とし、終濃度７５ｍＭの塩化ナトリウムを加えた。この
溶♂ｆｋを処方例１と同一のよう液で除菌膜濾過し、こ
の溶液から処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤を調
製した。

処方例３７）　注射剤 ヒトＴＧＦ　　を発熱物質不含のＯ，１ｗ／ｖ％α ゼラチン及び１００ｍＭカプリン酸ナトリウムを含む１
／１５Ｍリン酸すトリウム緩衝液に溶かして最終濃度を
２０μｇ／ｍｌにした。ｐＨは５，９とし、終濃度８９
ｍＭの塩化すトリウムを加えた。

この溶液を処方例１と同一の要領で除菌濾過し、アンプ
ル５ｍｌずつ分注の後、密閉した。

処方例３８）　注射剤 ヒトＴＧＦ　　を発熱物質不含のＱ、１ｗ／ｖ％α ゼラチン及び３．８ｍＭ　　Ｎ−デカノイルフェニルア
ラニンを念む１／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶か
して最終濃度を２０μｇ／ｍｌにした。

ｐＨは５．９とし、終ｌ農度８９　ｍ　Ｍの塩化ナトリ
ウムを加えた。この溶液を処方例１と同一の要領で除菌
濾過し、アンプル５ｍｌずつ分注の後、密閉した。

処方例３９）　注射剤 ヒトＴＧＦ　を発熱物質不含の０．１ｗ／ｖ％α ゼラチン及び１５ｍＭラウロイルアラニンを含む１／１
５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶かして最終濃度を２０
μｚ　／　ｍｌにした。ｐＨは５．９とし、終濃度８９
ｍＭの塩化ナトリウムを加えた。この溶液を処方例１と
同一の要領で除菌濾過し、アンプル５ｍｌずつ分注の後
、密閉した。

処方例４０）　注射剤 ヒトＴＧＦ　　を発熱物質不含の０．ＯＯ］ｗ／α Ｖ９６ポリオキシエチレンソルビタン１ｊ旨肪酸エステ
ル（ポリソルベート８０）及び１００ｍＭカプリン酸ナ
トリウムを含む１．　／　１５　Ｍリン酸ナトリウム緩
衝液に溶かして、最終濃度を２０μｇ／ｍｌにした。ｐ
Ｈは５．９とし、終濃度８９ｍＭの塩化ナトリウムを加
えた。この溶液を処方例１と同一の要領で除菌濾過し、
アンプル５ｍｌずつ分注の後、密閉した。

処方例４１）　注射剤 ヒトＴＣＰ　　を発熱物質不含の０．００１ｗ／α Ｖ％ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポ
リソルベート８０）及び３．８ｍＭ　　Ｎデカノイルフ
ェニルアラニンを含む１／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝
液に溶かして、最終濃度を２０μｇ／ｍｌにした。ｐＨ
は５．９とし、終濃度８９ｍＭの塩化ナトリウムを加え
た。この溶液を処方例１と同一の要領で除菌濾過し、ア
ンプル５ｍｌずつ分注の後、密閉した。

処方例４２）　注射剤 ヒトＴＧＦ　　を発熱物質不含の０．０ＯＩＷ／α Ｖ％ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポ
リソルベート８０）及び１５ｍＭラウロイルアラニンを
含む１／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶かして、最
終濃度を２０μｇ　／　ｍｌにした。

ｐＨは５．９とし、終濃度８９ｍＭの塩化ナトリウムを
加えた。この溶液を処方例１と同一の要領で除菌濾過し
、アンプル５ｍｌずつ分注の後、密閉した。

処方例４３）　凍結乾燥注射剤 ヒトＥＧＦとヒトＴＧＦβとを、それぞれ最終濃度２０
μｇ／ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌとなるように、発熱物質不
含の０．１ｗ／ｖ％ゼラチン及び１００ｍＭカプリン酸
ナトリウムを含む１／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に
溶かした。ｐＨは７．４とし、終濃度７５ｍＭの塩化ナ
トリウムを加えた。

この溶液を処方例１と同一の要領で除菌ｉ濾過し、この
溶液から処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤を調製
した。

処方例４４）　凍結乾燥注射剤 ヒトＥＧＦとヒトＴＧＦβとを、それぞれ最終濃度２０
μｇ／ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌとなるように、発熱物質不
含の０．１ｗ／ｖ％ゼラチン及び３，８ｍＭＮ−デカノ
イルフェニルアラニンを含む１／１５Ｍリン酸ナトリウ
ム緩衝液に溶かした。

ｐＨは７．４とし、終濃度７５ｍＭの塩化ナトリウムを
加えた。この溶液を処方例１と同一の要領で除菌膜濾過
し、この溶液から処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射
剤を調製した。

処方例４５）　凍結乾燥注射剤。

ヒトＥＧＦとヒトＴＧＦβとを、それぞれ最終濃度２０
μｚ　／　ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌとなるように、発熱物
質不含の０，１ｗ／ｖ％ゼラチン及び１５ｍＭラウロイ
ルアラニンを含む１・７１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液
に溶かした。ｐＨは７，４とし、終濃度７５ｍＭの塩化
ナトリウムを加えた。この溶液を処方例１と同一の要領
で除菌膜濾過し、この溶液から処方例７と同一の要領で
凍結乾燥注射剤を調製した。

処方例４６）　凍結乾燥注射剤 ヒｌ−Ｅ　Ｇ　Ｆとヒｌ−Ｔ　Ｇ　Ｆβとを、それぞれ
最終濃度２０　ＩＩ　Ｋ　／　ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌと
なるように、発熱物質不含の０．００１ｗ／ｖ％ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベー
ト８０）及び１００ｍＭカプリン酸ナトリウムを含む１
／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶かした。

ｐＨは７．４とし、終濃度７５ｍＭの塩化ナトリウムを
加えた。この溶液を処方例１と同一の要領で除菌濾過し
、この溶液を処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤を
調製した。

処方例４７）　凍結乾燥注射剤 ヒトＥＧＦとヒトＴＧＦβとを、それぞれ最終濃度２０
μｇ／ｍｌと１０ｍｇ／ｍｌとなるように、発熱物質不
含の０，０ＯＩＷ／Ｖ％ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル（ポリソルベート８０）及び３．８ｒｎ
Ｍ　　Ｎ−デカノイルフェニルアラニンを含む１／１５
Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶かした。ｐＨは７．４と
し、終濃度７５ｍＭの塩化ナトリウムを加えた。この溶
液を処方例１と同一の要領で除菌膜濾過し、この溶液を
処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤を調製した。

処方例４８）　凍結乾燥注射剤 ヒトＥＧＦとヒトＴＧＦβとを、それぞれ最終濃度２０
μｇ／ｍ＋と１０ｍｇ／ｍｌとなるように、発熱物質不
含の０．００１ｗ／ｖ％ポリオキンエチレンツルビタン
脂肪酸エステル（ポリソルベート８０）及び１５ｍＭラ
ウロイルアラニンを含む１／１５Ｍリン酸ナトリウム緩
衝液に溶かした。

ｐＨは７．４とし、終濃度７５ｍＭの塩化ナトリウムを
加えた。この溶液を処方例１と同一の要領で除菌濾過し
、この溶液を処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤を
調製した。

処方例４９）　凍結乾燥注射剤 ヒトＩＧＦｎを発熱物質不含のＯ，］、ｗ／ｖ％ゼラチ
ン及び１００ｍＭカプリン酸ナトリウムを含む１／１５
Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶かして最終濃度を１０μ
ｇ　／　＋＋＋Ｉにした。ｐＨは７．７とし、終濃度７
３．６ｍＭの塩化ナトリウムを加えた。この溶液を処方
例１と同一の要領で除菌濾過し、この溶液から処方例７
と同一の要領で凍結乾燥注射剤を調製した。

処方例５０）　　凍結乾燥注射剤 ヒトＩＧＦｎを発熱物質不含の０，１ｗ／ｖ％ゼラチン
及び３．８ｍＭＮ−デカノイルフェニルアラニンを含む
１／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶かして最終濃度
を１０μｇ／ｍｌにした。

ｐＨは７．７とし、終濃度７３．６ｍＭの塩化ナトリウ
ムを加えた。この溶液を処方例１と同一の要領で除菌濾
過し、この溶液から処方例７と同一の要領で凍結乾燥注
射剤を調製した。

処方例５１）　凍結乾燥注射剤 ヒトＩＧＦＩＩを発熱物質不含のＯ，１ｗ／ｖ％ゼラチ
ン及び１５ｍＭラウロイルアラニンを含む１／１５Ｍリ
ン酸ナトリウム緩衝液に溶かして最終濃度を１０μｇ　
／　ｍｌにした。ｐＨは７，７とし、終濃度７３．６ｍ
Ｍの塩化ナトリウムを加えた。

この溶液を処方例１と同一の要領で除菌濾過し、この溶
液から処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤を調製し
た。

処方例５２）　凍結乾燥注射剤 ヒトＩＧＦｎを発熱物質不含の０．００１ｗ／Ｖ％のポ
リオキンエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソル
ベート８０）及び１１００ｒｎカプリン酸ナトリウムを
含む１／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶かして、最
終濃度を１１０７ｚ／ｍｌにした。ｐＨは７．７とし、
終濃度７３．６ｍＭの塩化ナトリウムを加えた。この溶
液を処方例１と同一の要領で除菌濾過し、この溶液から
処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤を調製した。

処方例５３）　凍結乾燥注射剤 ヒトＩＧＦｎを発熱物質不含の０．００１ｗ／ν９６の
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソ
ルベート８０）及び３．８ｍＭＮデカノイルフェニルア
ラニンを含む１／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶か
して、最終濃度を１０μｇ／ｍｌにした。ｐＨは７．７
とし、終濃度７３．６ｍＭの塩化ナトリウムを加えた。

この溶液を処方例１と同一の要領で除菌濾過し、この溶
液から処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤を調製し
た。

処方例５４）　凍結乾燥注射剤 ヒＩ−Ｉ　Ｇ　Ｆ　Ｄを発熱物質不含の０．００１ｗ／
Ｖ％のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（
ポリソルベート８０）及び１５ｍＭラウロイルアラニン
を含む１／１５Ｍリン酸ナトリウム緩衝液に溶かして、
最終濃度を１０μｇ／ｍｌにした。ｐＨは７．７とし、
終濃度７３．６ｍＭの塩化ナトリウムを加えた。この溶
液を処方例１と同一の要領で除菌濾過し、この溶液から
処方例７と同一の要領で凍結乾燥注射剤を調製した。

実験例２：　有効成分の血液への移行性試験試験例１） 上記処方例１）の溶液を用いて、以下の方法に従ってラ
ット皮下投与部位からの何効成分（すなわち生薬）の血
液への移行状況を調べた。

（１）実験動物 ＳＤ系雌雄性ラット１８０−２００ｇ）を使用した。

（２）実験方法 １６時間ラットを絶食させた後、ベンドパルビタール麻
酔し、３７℃恒温ウォーター・ベツドに前位固定した。

薬物投与後、頚動脈より１８０分間分間的に採血して有
効成分（本例ではｈＥＧＦ）の血中濃度を酵素抗体法（
ＥＩＡ法）によりδｌｌｊ定した。

（３）実験結果および結果の解析 上記の実験の結果は、第１表に示す通りであった。

第１表 ｈＥＧＦ　　　補　助　成　分　濃度　　血中濃度曲線
　　消失速度定数１００　　　　無　（対照Ｂ）　　　
　　　　　　１２０９５０　　　　無　（対照Ａ）　　
　　　　　　　　４６７５０　　　カプリン酸ナトリウ
ム１００　　　　２５３１５０　　　Ｎ−デカノイルフ
ェニ　３．８　　　２２２２ルアラニン ５０　　　ラウロイルアラニン　　１５　　　　１Ｂ２
７４．３ 実験結果から明らかなように、本発明による注射剤の処
方により、ｈ　Ｅ　Ｇ　Ｆをラットに皮下投与したとこ
ろ、溶媒が、血液移行促進物質であるところの？＋ｔｉ
助成分、すなわち脂肪酸誘導体を含まない溶液（対照Ａ
）の場合に比べ、血中濃度曲線上面積が約３．５〜５．
４倍に上昇し、更には、ｈＥＧＦ投与量が対照Ａの倍量
（１００μｇ／ｋｇ）である対照Ｂの場合に比べても約
１．４〜２．１倍に上昇した。しかも、血中からのｈＥ
ＧＦの消失速度定数が対照Ａ　（ｈＥＧＦ投与量５０ｔ
ｕｇ／）ｃｇ）の場合、史にはｈＥＧＦ投与量が対照Ａ
の倍！（１００μｇ／ｋｇ）である対照Ｂの場合に比べ
て低下した。

すなわち、このことは、血液中にｈＥＧＦが高濃度で且
つ長時間持続したことを示すものである。

試験例２） 上記処方例１３）の溶液を用いて、試験例１）と同様の
方法に従って６効成分の血液への移行状況を調べた。

（１）実験動物 試験例１）に同じ。

（２）実験結果及び結果の解析 上記の実験結果は第２表に示す通りであった。

第２表 ４０　　　　　無　（対照）　　　　　−１００４０カ
プリン酸ナトリウム　１００　　　　　　４２３４０　
　　　Ｎ−デカノイルフエニ　　３．８　　　　　３６
７アラニン ４０　　　　ラウロイルアラニン　　　＋５　　　　　
　３４５実験結果から明らかなように、本発明による注
射剤の処方によりインシュリンをラットに皮下投与した
ところ溶媒が、血液移行物質であるところの補助成分、
すなわち脂肪酸誘導体を含まない溶液（対照）の場合に
比べ、血中濃度曲線上面積が約３〜４倍に上昇した。す
なわち、このことは試験例１）同様インシュリン、にお
いても血液中濃度が高濃度になったことを示すものであ
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 脂肪酸誘導体を補助成分の少なくとも一つとして含むこ
   とを特徴とする注射剤。