JPH06157340A - 創傷治療剤 - Google Patents
創傷治療剤Info
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- JPH06157340A JPH06157340A JP5185008A JP18500893A JPH06157340A JP H06157340 A JPH06157340 A JP H06157340A JP 5185008 A JP5185008 A JP 5185008A JP 18500893 A JP18500893 A JP 18500893A JP H06157340 A JPH06157340 A JP H06157340A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔１〕
で示されるカルシトニン遺伝子関連ペプチド誘導体また
はその塩を有効成分として含有することを特徴とする創
傷治療剤である。 【効果】 受傷時に本有効成分を静脈内、筋肉内または
皮下に投与するか、あるいは外用剤として投与すること
により、創傷部の再上皮化、肉芽形成および血管新生の
増生が促進され、炎症性細胞湿潤の抑制が顕著であり、
創傷の治癒に有用である。
はその塩を有効成分として含有することを特徴とする創
傷治療剤である。 【効果】 受傷時に本有効成分を静脈内、筋肉内または
皮下に投与するか、あるいは外用剤として投与すること
により、創傷部の再上皮化、肉芽形成および血管新生の
増生が促進され、炎症性細胞湿潤の抑制が顕著であり、
創傷の治癒に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、例えば手術、交通事
故、長期間の寝たきり状態等何らかの原因で人体が受傷
した場合における創傷治療剤に関するものであり、さら
に詳しく言えば、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（以
下、「ＣＧＲＰ」と称する）誘導体を有効成分とするこ
とを特徴とする創傷治療剤に関するものである。
故、長期間の寝たきり状態等何らかの原因で人体が受傷
した場合における創傷治療剤に関するものであり、さら
に詳しく言えば、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（以
下、「ＣＧＲＰ」と称する）誘導体を有効成分とするこ
とを特徴とする創傷治療剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】例えば、手術、交通事故、長期間の寝た
きり状態など何らかの原因で人体が受傷したり、褥瘡が
形成された場合、治療といえば、受傷部を消毒、縫合
し、生体の自然の回復力によって受傷部が治癒するのを
待つのが常法である。しかしながら、回復までに長時間
を要し、痛みを初めとした患者の苦痛は並み大抵のもの
でなく、また細菌感染による傷の悪化も懸念される。こ
のような症例では、傷の治癒を人為的に早めてやること
が望まれるが、現在の治療方法では、痛みに対しては鎮
痛剤を、感染の危険に対しては抗生物質を処方するとい
った対症療法に終始するばかりであり、傷の修復そのも
のを早める薬剤が切望されている。
きり状態など何らかの原因で人体が受傷したり、褥瘡が
形成された場合、治療といえば、受傷部を消毒、縫合
し、生体の自然の回復力によって受傷部が治癒するのを
待つのが常法である。しかしながら、回復までに長時間
を要し、痛みを初めとした患者の苦痛は並み大抵のもの
でなく、また細菌感染による傷の悪化も懸念される。こ
のような症例では、傷の治癒を人為的に早めてやること
が望まれるが、現在の治療方法では、痛みに対しては鎮
痛剤を、感染の危険に対しては抗生物質を処方するとい
った対症療法に終始するばかりであり、傷の修復そのも
のを早める薬剤が切望されている。
【０００３】後記一般式〔１〕で示されるデスアラニル
−デアミノ−ニワトリＣＧＲＰ（以下、「ＤＡＤＡ−ｃ
−ＣＧＲＰ」と称する）は公知の物質であるが、強い血
清カルシウムおよびリン低下作用活性を有し（特開昭６
３−２５８４９０号公報）、さらに動脈硬化治療剤とし
て有用である（特開平２−２２９１１９号公報）ことが
知られているに過ぎない。
−デアミノ−ニワトリＣＧＲＰ（以下、「ＤＡＤＡ−ｃ
−ＣＧＲＰ」と称する）は公知の物質であるが、強い血
清カルシウムおよびリン低下作用活性を有し（特開昭６
３−２５８４９０号公報）、さらに動脈硬化治療剤とし
て有用である（特開平２−２２９１１９号公報）ことが
知られているに過ぎない。
【０００４】ヒトＣＧＲＰ（以下、「ｈ−ＣＧＲＰ」と
称する）は骨代謝、中枢神経系に作用するペプチドとし
て知られている〔Ｎａｔｕｒｅ，３０８（１９），７４
６−７４８（１９８４）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
１８３（２），４０３（１９８５）、Ｎｅｕｒｏｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ，４，４２５−４３４（１９８４）Ｎａｔｕ
ｒｅ，３１３（３），５４−５６（１９８４）〕。ま
た、ｈ−ＣＧＲＰなどのＣＧＲＰは皮膚から吸収され、
その血管拡張作用および血流促進作用により育毛剤とし
て有用であるとの報告がある（特開平３−４４３１
３）。
称する）は骨代謝、中枢神経系に作用するペプチドとし
て知られている〔Ｎａｔｕｒｅ，３０８（１９），７４
６−７４８（１９８４）、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，
１８３（２），４０３（１９８５）、Ｎｅｕｒｏｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ，４，４２５−４３４（１９８４）Ｎａｔｕ
ｒｅ，３１３（３），５４−５６（１９８４）〕。ま
た、ｈ−ＣＧＲＰなどのＣＧＲＰは皮膚から吸収され、
その血管拡張作用および血流促進作用により育毛剤とし
て有用であるとの報告がある（特開平３−４４３１
３）。
【０００５】この血管拡張作用および血流促進作用によ
り血管柄付皮弁の生存率を上昇させるとの報告〔Ｅｕｒ
ｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，１４２，３５５〜３５８（１９８７）、Ｓｃ
ａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｌａ
ｓｔｉｃ ａｎｄ ＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅＳｕ
ｒｇｅｒｙ，２３，１１−１６（１９８９）、Ｂｒｉｔ
ｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｓｕ
ｒｇｅｒｙ，４３，４４７−４５１（１９９０）〕があ
る。
り血管柄付皮弁の生存率を上昇させるとの報告〔Ｅｕｒ
ｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌｏｇｙ，１４２，３５５〜３５８（１９８７）、Ｓｃ
ａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｌａ
ｓｔｉｃ ａｎｄ ＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅＳｕ
ｒｇｅｒｙ，２３，１１−１６（１９８９）、Ｂｒｉｔ
ｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｓｕ
ｒｇｅｒｙ，４３，４４７−４５１（１９９０）〕があ
る。
【０００６】また、ｈ−ＣＧＲＰは培養血管内皮細胞増
殖作用〔Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２
５，１−９（１９８９）、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏ
ｆＮａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ
Ｕ．Ｓ．Ａ．，８７，３２９９−３３０３（１９９
０）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２７（６），７８１−
７８５（１９９１）〕、血管新生作用〔Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉ
ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６０（１−２），７１−７２
（１９９１）〕があることが知られている。
殖作用〔Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，２
５，１−９（１９８９）、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏ
ｆＮａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ
Ｕ．Ｓ．Ａ．，８７，３２９９−３３０３（１９９
０）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａ
ｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２７（６），７８１−
７８５（１９９１）〕、血管新生作用〔Ｉｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉ
ｏｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ，６０（１−２），７１−７２
（１９９１）〕があることが知られている。
【０００７】さらにまた、抗炎症作用〔Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１８０
（３），１４２９−１４３５（１９９１）〕、炎症増強
作用〔Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０３，１５１５−１５１９（１
９９１）、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ，１４６，３４２４−３４３０（１９９
１）〕があるとの報告もある。
ｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１８０
（３），１４２９−１４３５（１９９１）〕、炎症増強
作用〔Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１０３，１５１５−１５１９（１
９９１）、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ，１４６，３４２４−３４３０（１９９
１）〕があるとの報告もある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、血管柄
付皮弁の生存率を確認するモデルは皮弁につながる血管
の収縮による皮膚の虚血性壊死を抑制できるか否かを判
定するもので、血管の収縮抑制もしくは血管拡張作用を
有する薬物の効果を確認するモデルであり〔Ｓｃａｎｄ
ｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｌａｓｔｉ
ｃ ａｎｄ Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｓｕｒｇ
ｅｒｙ，１０，１６９−１７２（１９７６）〕、前述の
モデルでの報告はｈ−ＣＧＲＰの血流改善効果を示した
に過ぎず、創傷治療効果を期待したものではない。血流
改善効果だけでは創傷の悪化を防ぐ〔褥瘡の治療と対
策、医薬ジャ−ナル社、６３（１９９２）〕だけに過ぎ
ない。
付皮弁の生存率を確認するモデルは皮弁につながる血管
の収縮による皮膚の虚血性壊死を抑制できるか否かを判
定するもので、血管の収縮抑制もしくは血管拡張作用を
有する薬物の効果を確認するモデルであり〔Ｓｃａｎｄ
ｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｌａｓｔｉ
ｃ ａｎｄ Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅ Ｓｕｒｇ
ｅｒｙ，１０，１６９−１７２（１９７６）〕、前述の
モデルでの報告はｈ−ＣＧＲＰの血流改善効果を示した
に過ぎず、創傷治療効果を期待したものではない。血流
改善効果だけでは創傷の悪化を防ぐ〔褥瘡の治療と対
策、医薬ジャ−ナル社、６３（１９９２）〕だけに過ぎ
ない。
【０００９】また、薬理学者によると傷の修復には傷の
穴を埋める肉芽組織の形成と穴をふさぐ上皮の再生が必
要であり、そのためには血管の新生が必要とされてお
り、この能力の高い個体ほど回復も早いことが示唆され
ている。従って、血管新生をうながす薬剤では傷の修復
を早め、患者の病悩期間を軽減する創傷治療効果が考え
られる。しかし、血管新生をうながす薬剤の全てが創傷
治癒を促進させるわけではなく、例えば、塩基性線維芽
細胞増殖因子はマウスを用いた創傷（皮膚欠損）モデル
において血管の新生および肉芽組織の形成を促進させる
が、上皮の再生は全く促進させないため〔Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ，１７２，２４５−２５１（１９９０）〕、傷の穴を
早く埋めてふさぐという創傷治療剤の効果としては満足
できるものではない。
穴を埋める肉芽組織の形成と穴をふさぐ上皮の再生が必
要であり、そのためには血管の新生が必要とされてお
り、この能力の高い個体ほど回復も早いことが示唆され
ている。従って、血管新生をうながす薬剤では傷の修復
を早め、患者の病悩期間を軽減する創傷治療効果が考え
られる。しかし、血管新生をうながす薬剤の全てが創傷
治癒を促進させるわけではなく、例えば、塩基性線維芽
細胞増殖因子はマウスを用いた創傷（皮膚欠損）モデル
において血管の新生および肉芽組織の形成を促進させる
が、上皮の再生は全く促進させないため〔Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ，１７２，２４５−２５１（１９９０）〕、傷の穴を
早く埋めてふさぐという創傷治療剤の効果としては満足
できるものではない。
【００１０】また、この他に血管を新生させる物質とし
て、ガン細胞由来血管新生因子、ヒドロキシエイコサテ
トラエン酸、ロイコトリエンＤ4 なども知られている
が、これらは生体内微量成分で大量調製が困難であるの
みならず、起炎性、気道収縮性などの副作用を有するた
め、やはり創傷治療剤として満足すべきものではない。
て、ガン細胞由来血管新生因子、ヒドロキシエイコサテ
トラエン酸、ロイコトリエンＤ4 なども知られている
が、これらは生体内微量成分で大量調製が困難であるの
みならず、起炎性、気道収縮性などの副作用を有するた
め、やはり創傷治療剤として満足すべきものではない。
【００１１】炎症は傷の修復初期に関与するとされてお
り、炎症の増強があると傷の修復が遅れるとされてい
る。また、抗炎症作用を有する薬剤も血管新生を抑制
し、肉芽組織形成を抑制することが知られ〔Ｂｒｉｔｉ
ｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，２９，３７８（１９６７）〕、傷の修復が遅れると
されている。従って、生体の複雑な生理機構を考えれ
ば、基礎的に血管新生能や抗炎症作用を有する薬物であ
っても、実際に創傷治療剤として有用であるかどうかに
ついては、後述の創傷モデルに対して効果を示さない限
り創傷治療剤としての有効性が示されるものではない。
り、炎症の増強があると傷の修復が遅れるとされてい
る。また、抗炎症作用を有する薬剤も血管新生を抑制
し、肉芽組織形成を抑制することが知られ〔Ｂｒｉｔｉ
ｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ，２９，３７８（１９６７）〕、傷の修復が遅れると
されている。従って、生体の複雑な生理機構を考えれ
ば、基礎的に血管新生能や抗炎症作用を有する薬物であ
っても、実際に創傷治療剤として有用であるかどうかに
ついては、後述の創傷モデルに対して効果を示さない限
り創傷治療剤としての有効性が示されるものではない。
【００１２】
【課題を解決するための手段】かかる現状において、本
発明者らは優れた創傷治療剤を開発すべく鋭意研究を重
ねた結果、生体に投与された下記一般式〔１〕で示され
るＣＧＲＰ誘導体が創傷部において創傷部の再上皮化、
肉芽形成および血管新生の増生が促進され、炎症性細胞
浸潤の抑制が顕著であり、創傷治療剤として有効に使用
し得ることを見出した。
発明者らは優れた創傷治療剤を開発すべく鋭意研究を重
ねた結果、生体に投与された下記一般式〔１〕で示され
るＣＧＲＰ誘導体が創傷部において創傷部の再上皮化、
肉芽形成および血管新生の増生が促進され、炎症性細胞
浸潤の抑制が顕著であり、創傷治療剤として有効に使用
し得ることを見出した。
【００１３】本発明は、かかる知見に基づき完成された
ものである。即ち、本発明は一般式〔１〕 で示されるＣＧＲＰ誘導体（ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ）
またはその塩を有効成分として含有することを特徴とす
る創傷治療剤である。
ものである。即ち、本発明は一般式〔１〕 で示されるＣＧＲＰ誘導体（ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ）
またはその塩を有効成分として含有することを特徴とす
る創傷治療剤である。
【００１４】また、ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰの塩として
は、薬理学的に非毒性の塩が適宜使用される。例えば、
塩酸、硫酸などの無機酸との塩、酢酸、酒石酸、コハク
酸、リンゴ酸などの有機酸との塩が挙げられる。本発明
で使用されるＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰは、公知の方法、
例えば、特開昭６３−２５８４９０号公報に記載されて
いる方法により合成することができる。
は、薬理学的に非毒性の塩が適宜使用される。例えば、
塩酸、硫酸などの無機酸との塩、酢酸、酒石酸、コハク
酸、リンゴ酸などの有機酸との塩が挙げられる。本発明
で使用されるＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰは、公知の方法、
例えば、特開昭６３−２５８４９０号公報に記載されて
いる方法により合成することができる。
【００１５】本発明のＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰまたはそ
の塩（以下、「本有効成分」と称することがある）を用
いる場合、単独または薬剤として許容されうる担体と複
合して投与される。その組成は、投与経路や投与計画等
によって適宜決定される。
の塩（以下、「本有効成分」と称することがある）を用
いる場合、単独または薬剤として許容されうる担体と複
合して投与される。その組成は、投与経路や投与計画等
によって適宜決定される。
【００１６】本有効成分は、非経口的に投与するのが好
ましい。例えば、静脈内または筋肉内に投与することが
できる。また、外用剤とし経皮的に投与することもでき
る。本有効成分の投与量は、通常、非経口の場合、成人
において１日約０．１μｇ〜２００ｍｇが好ましい。さ
らに好ましくは１日約０．１μｇ〜２０ｍｇである。
ましい。例えば、静脈内または筋肉内に投与することが
できる。また、外用剤とし経皮的に投与することもでき
る。本有効成分の投与量は、通常、非経口の場合、成人
において１日約０．１μｇ〜２００ｍｇが好ましい。さ
らに好ましくは１日約０．１μｇ〜２０ｍｇである。
【００１７】本発明における製剤の形態としては、注射
剤が好ましいが、これに限定されるものではない。これ
らの製剤は、通常のそれぞれの製剤形態の適した剤型に
調整される。注射剤は、例えば、本有効成分を緩衝剤、
等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤と適量に溶解した注射
用蒸留水に溶解し、除菌フィルターを通して無菌化した
ものをアンプルに分注するか、または本有効成分を増量
剤、安定化剤と共に注射用蒸留水に溶解し、除菌フィル
ターを通して無菌化したものをバイアル壜に分注し、凍
結乾燥することにより調製される。
剤が好ましいが、これに限定されるものではない。これ
らの製剤は、通常のそれぞれの製剤形態の適した剤型に
調整される。注射剤は、例えば、本有効成分を緩衝剤、
等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤と適量に溶解した注射
用蒸留水に溶解し、除菌フィルターを通して無菌化した
ものをアンプルに分注するか、または本有効成分を増量
剤、安定化剤と共に注射用蒸留水に溶解し、除菌フィル
ターを通して無菌化したものをバイアル壜に分注し、凍
結乾燥することにより調製される。
【００１８】外用剤を製造するために必要な基剤原料と
しては、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス油、
高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性
剤、リン脂質類、アルコール類、水溶性高分子類、ケイ
酸類などの粘土類、精製水などの公知の原料を組み合わ
せて用いることができる。また、本発明に係わる外用剤
は、角質溶解剤、保湿剤、サリチル酸、レゾルシン、ヘ
キサクロロフェンなどの殺菌剤、細胞賦活剤、ニコチン
酸、ビタミンＥ、ビタミンＡ、パントテン酸、エチニー
ルエストラジオール、ヒノキチオール、ビオチンなどの
ビタミン類、ホルモン類、グリチルレチン酸などのグル
チルリチン類、脂肪酸類、アミノ酸などの薬剤を必要に
応じて配合することが可能である。さらに必要に応じて
防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色料、香料などを配合
することができる。
しては、動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス油、
高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性
剤、リン脂質類、アルコール類、水溶性高分子類、ケイ
酸類などの粘土類、精製水などの公知の原料を組み合わ
せて用いることができる。また、本発明に係わる外用剤
は、角質溶解剤、保湿剤、サリチル酸、レゾルシン、ヘ
キサクロロフェンなどの殺菌剤、細胞賦活剤、ニコチン
酸、ビタミンＥ、ビタミンＡ、パントテン酸、エチニー
ルエストラジオール、ヒノキチオール、ビオチンなどの
ビタミン類、ホルモン類、グリチルレチン酸などのグル
チルリチン類、脂肪酸類、アミノ酸などの薬剤を必要に
応じて配合することが可能である。さらに必要に応じて
防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色料、香料などを配合
することができる。
【００１９】本発明の外用剤は本有効成分が創傷部位に
浸潤してその効果を発揮するので、経皮吸収を促進する
作用を持つ公知の化合物を配合することができる。本発
明においては、本有効成分が配合される外用剤の剤形は
特に限定されない。例えば、トニック、ローション、ク
リーム、エアゾール、軟膏剤、貼付剤等に幅広く適応し
得る。
浸潤してその効果を発揮するので、経皮吸収を促進する
作用を持つ公知の化合物を配合することができる。本発
明においては、本有効成分が配合される外用剤の剤形は
特に限定されない。例えば、トニック、ローション、ク
リーム、エアゾール、軟膏剤、貼付剤等に幅広く適応し
得る。
【００２０】
【実施例】次に、本発明の実施例について詳細に説明す
るが、本発明はこれのみに限定されるものではない。 実施例１ 創傷治療効果試験（１） （１）実験方法 山下らの方法〔応用薬理, ３７，３１３−３２７（１９
８９）〕に準じ、ラットを用いて創傷治療効果を検討し
た。即ち、ペントバルビタール麻酔下、除毛したラット
右大腿部に固定台を乗せ、ディスポシリンジの低部（直
径１６．５ｍｍ）にて圧迫（１．５ｋｇ／ｃｍ2 ）を１
日８時間、５日間連続して加えた。大腿部とシリンジ低
部の間には１ｃｍ四方のアクリル板を入れた。
るが、本発明はこれのみに限定されるものではない。 実施例１ 創傷治療効果試験（１） （１）実験方法 山下らの方法〔応用薬理, ３７，３１３−３２７（１９
８９）〕に準じ、ラットを用いて創傷治療効果を検討し
た。即ち、ペントバルビタール麻酔下、除毛したラット
右大腿部に固定台を乗せ、ディスポシリンジの低部（直
径１６．５ｍｍ）にて圧迫（１．５ｋｇ／ｃｍ2 ）を１
日８時間、５日間連続して加えた。大腿部とシリンジ低
部の間には１ｃｍ四方のアクリル板を入れた。
【００２１】薬物の評価は肉眼的および病理組織学的に
行った。肉眼的評価は褥瘡部が上皮形成を完了して治癒
するまでの日数を計測して行った。病理組織学的評価は
治癒完了日に褥瘡部位の皮膚を摘出して１０％中性緩衝
ホルマリン液で固定した後、常法に従いパラフィン切片
を作製してＨ．Ｅ．染色下で検鏡し再上皮化、肉芽形
成、血管新生の程度を３段階（±、＋、＋＋）にグレー
ド分けして行った。
行った。肉眼的評価は褥瘡部が上皮形成を完了して治癒
するまでの日数を計測して行った。病理組織学的評価は
治癒完了日に褥瘡部位の皮膚を摘出して１０％中性緩衝
ホルマリン液で固定した後、常法に従いパラフィン切片
を作製してＨ．Ｅ．染色下で検鏡し再上皮化、肉芽形
成、血管新生の程度を３段階（±、＋、＋＋）にグレー
ド分けして行った。
【００２２】被験薬を１日当たり１×10-8ｍｏｌｅ／ｋ
ｇをミニ浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ社）を用いて持続的
に投与し、ミニ浸透圧ポンプは褥瘡部位近傍の皮下に埋
め込んだ。被験薬としてＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰを０．
１％ＢＳＡ生理食塩液にて溶解した溶液を投与し（本有
効成分投与群）、対照群には０．１％ＢＳＡ生理食塩液
を投与した。
ｇをミニ浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ社）を用いて持続的
に投与し、ミニ浸透圧ポンプは褥瘡部位近傍の皮下に埋
め込んだ。被験薬としてＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰを０．
１％ＢＳＡ生理食塩液にて溶解した溶液を投与し（本有
効成分投与群）、対照群には０．１％ＢＳＡ生理食塩液
を投与した。
【００２３】（２）実験結果 肉眼的評価では対照群の治癒日数が２４日であったのに
対して、本有効成分投与群では２１日であって、３日間
の短縮が認められた。病理組織学的評価において表１に
示す通り、本有効成分群は対照群に対して表皮突起の伸
展が顕著であり再上皮化の促進が認められ、肉芽形成も
良好で線維芽細胞の浸潤も多数認められ、血管新生の増
生は特に顕著に認められた。
対して、本有効成分投与群では２１日であって、３日間
の短縮が認められた。病理組織学的評価において表１に
示す通り、本有効成分群は対照群に対して表皮突起の伸
展が顕著であり再上皮化の促進が認められ、肉芽形成も
良好で線維芽細胞の浸潤も多数認められ、血管新生の増
生は特に顕著に認められた。
【００２４】
【表１】 上記の結果から明かな通り、本有効成分であるＤＡＤＡ
−ｃ−ＣＧＲＰは強い創傷治療効果を有することを示し
ている。
−ｃ−ＣＧＲＰは強い創傷治療効果を有することを示し
ている。
【００２５】実施例２ 創傷治療効果試験（２） （１）実験方法 山下らの方法〔応用薬理, ３７，３１３−３２７（１９
８９）〕に準じ、ラットを用いて創傷治療効果を検討し
た。即ち、ペントバルビタール麻酔下、除毛したラット
右大腿部に固定台を乗せ、ディスポシリンジの低部（直
径１６．５ｍｍ）にて圧迫（１．５ｋｇ／ｃｍ2 ）を１
日８時間、５日間連続して加えた。大腿部とシリンジ低
部の間には１ｃｍ四方のアクリル板を入れた。
８９）〕に準じ、ラットを用いて創傷治療効果を検討し
た。即ち、ペントバルビタール麻酔下、除毛したラット
右大腿部に固定台を乗せ、ディスポシリンジの低部（直
径１６．５ｍｍ）にて圧迫（１．５ｋｇ／ｃｍ2 ）を１
日８時間、５日間連続して加えた。大腿部とシリンジ低
部の間には１ｃｍ四方のアクリル板を入れた。
【００２６】薬物の評価は肉眼的および病理組織学的に
行った。肉眼的評価は褥瘡部が上皮形成を完了して治癒
するまでの日数を計測して行った。病理組織学的評価は
治癒完了日に褥瘡部位の皮膚を摘出して１０％中性緩衝
ホルマリン液で固定した後、常法に従いパラフィン切片
を作製してＨ．Ｅ．染色下で検鏡し再上皮化、肉芽形
成、血管新生、炎症性細胞浸潤の程度を３段階（±、
＋、＋＋）にグレード分けして行った。
行った。肉眼的評価は褥瘡部が上皮形成を完了して治癒
するまでの日数を計測して行った。病理組織学的評価は
治癒完了日に褥瘡部位の皮膚を摘出して１０％中性緩衝
ホルマリン液で固定した後、常法に従いパラフィン切片
を作製してＨ．Ｅ．染色下で検鏡し再上皮化、肉芽形
成、血管新生、炎症性細胞浸潤の程度を３段階（±、
＋、＋＋）にグレード分けして行った。
【００２７】被験薬としてＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰを軟
膏基剤（プラスチベース）１ｇ当たり５０μｇ含有する
ように調製して軟膏製剤を作製し、この軟膏製剤を１日
当たり１００ｍｇを褥瘡部位に投与し（本有効成分投与
群）、対照群には軟膏基剤のみを投与した。尚、褥瘡部
位の壊死組織は外科的に取り除いた。
膏基剤（プラスチベース）１ｇ当たり５０μｇ含有する
ように調製して軟膏製剤を作製し、この軟膏製剤を１日
当たり１００ｍｇを褥瘡部位に投与し（本有効成分投与
群）、対照群には軟膏基剤のみを投与した。尚、褥瘡部
位の壊死組織は外科的に取り除いた。
【００２８】（２）実験結果 肉眼的評価では対照群の治癒日数が２２日であったのに
対して、本有効成分投与群では１６日であって、６日間
の短縮が認められた。病理組織学的評価において表２に
示す通り本有効成分投与群は対照群に対して表皮突起の
伸展が顕著であり、再上皮化の促進が認められ、肉芽形
成も良好で線維芽細胞の浸潤も多数認められ、血管新生
の増生および炎症性細胞浸潤の抑制が特に顕著に認めら
れた。
対して、本有効成分投与群では１６日であって、６日間
の短縮が認められた。病理組織学的評価において表２に
示す通り本有効成分投与群は対照群に対して表皮突起の
伸展が顕著であり、再上皮化の促進が認められ、肉芽形
成も良好で線維芽細胞の浸潤も多数認められ、血管新生
の増生および炎症性細胞浸潤の抑制が特に顕著に認めら
れた。
【００２９】
【表２】 上記の結果から明かな通り、本有効成分であるＤＡＤＡ
−ｃ−ＣＧＲＰは強い創傷治療効果を有することが示さ
れている。
−ｃ−ＣＧＲＰは強い創傷治療効果を有することが示さ
れている。
【００３０】上記の試験１および２の結果から明らかな
通り、本有効成分が従来知られていなかった創傷治療作
用を有することが本発明により初めて見出されたもので
あり、本有効成分が創傷治療剤として臨床治験上大いに
期待されるものである。本有効成分であるＤＡＤＡ−ｃ
−ＣＧＲＰはＮ末端にアミノ基を有していないために、
アミノペプチダーゼによる分解を受けにくく、Ｎ末端に
アミノ基を有する他のＣＧＲＰよりも生体内において安
定性に優れており、より高い創傷治療効果を発揮する。
通り、本有効成分が従来知られていなかった創傷治療作
用を有することが本発明により初めて見出されたもので
あり、本有効成分が創傷治療剤として臨床治験上大いに
期待されるものである。本有効成分であるＤＡＤＡ−ｃ
−ＣＧＲＰはＮ末端にアミノ基を有していないために、
アミノペプチダーゼによる分解を受けにくく、Ｎ末端に
アミノ基を有する他のＣＧＲＰよりも生体内において安
定性に優れており、より高い創傷治療効果を発揮する。
【００３１】実施例３ 毒性試験 （１）実験方法 ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰを０．１ＢＳＡ生理食塩水にて
溶解し、１日当たり１×１０-7ｍｏｌｅ／ｋｇ（総投与
量１０．５ｍｇ／ｋｇ／４週）をミニ浸透圧ポンプ（Ａ
ｌｚｅｔ社）を用いてラットに持続的に投与した。ミニ
浸透圧ポンプはラット大腿部外側の皮下に埋め込んだ。
ミニ浸透圧ポンプ埋め込み、４週間後の生死を判定し
た。
溶解し、１日当たり１×１０-7ｍｏｌｅ／ｋｇ（総投与
量１０．５ｍｇ／ｋｇ／４週）をミニ浸透圧ポンプ（Ａ
ｌｚｅｔ社）を用いてラットに持続的に投与した。ミニ
浸透圧ポンプはラット大腿部外側の皮下に埋め込んだ。
ミニ浸透圧ポンプ埋め込み、４週間後の生死を判定し
た。
【００３２】（２）実験結果 ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ投与による死亡例は認められな
かった。また、一般症状観察においても副作用は認めら
れなかった。以上の通り、ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰは安
全性に優れていることが示されている。
かった。また、一般症状観察においても副作用は認めら
れなかった。以上の通り、ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰは安
全性に優れていることが示されている。
【００３３】実施例４ 注射用製剤の調製 ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ１００ｍｇをマンニツト１０ｇ
および安定化剤適量と共に注射用蒸留水２Ｌに溶解し、
次いで除菌フィルターに通じた後、１バイアル２ｍｌづ
つ充填し、凍結乾燥してＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ１００
μｇ／バイアルの注射剤を得た。本製剤は、用時生理食
塩水で溶解して投与される。
および安定化剤適量と共に注射用蒸留水２Ｌに溶解し、
次いで除菌フィルターに通じた後、１バイアル２ｍｌづ
つ充填し、凍結乾燥してＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ１００
μｇ／バイアルの注射剤を得た。本製剤は、用時生理食
塩水で溶解して投与される。
【００３４】実施例５ 注射剤の調製 ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ６０ｍｇ、緩衝液、等張液、ｐ
Ｈ調製剤、安定化剤を適量溶解した注射用蒸留水６Ｌに
溶解し、次いで除菌フィルターに通じた後、１バイアル
１ｍｌづつ充填し、アンプルを密封溶融してＤＡＤＡ−
ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇ／バイアルの注射剤を得た。
Ｈ調製剤、安定化剤を適量溶解した注射用蒸留水６Ｌに
溶解し、次いで除菌フィルターに通じた後、１バイアル
１ｍｌづつ充填し、アンプルを密封溶融してＤＡＤＡ−
ｃ−ＣＧＲＰ１０μｇ／バイアルの注射剤を得た。
【００３５】実施例６ 軟膏製剤の調製 ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ ８０．０ｍｇ スクワラン １０．０ｇ 白色ワセリン ８．０ｇ セトステアリルアルコール ８．０ｇ グリセリンモノステアレート ２．０ｇ ポリオキシエチレンモノステアレート １．０ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．２ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．１ｇ １，３−ブチレングリコール ２．５ｇ 精製水 適量 ────────────────────────── 全量 １００．０ｇ
【００３６】油相としてスクワラン、白色ワセリン、セ
トステアリルアルコール、グリセリンモノステアレー
ト、ポリオキシエチレンモノステアレートを７５℃に加
温し溶解した。水相としてパラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸プロピル、１，３−ブチレングリコ
ール、ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ、精製水を６０℃に加温
溶解した。上記で得た油相を６０℃に冷却し、これを上
記で得た水相に添加し、ホモミキサーで撹拌乳化した
後、撹拌下室温まで冷却して上記組成の軟膏製剤を得
た。
トステアリルアルコール、グリセリンモノステアレー
ト、ポリオキシエチレンモノステアレートを７５℃に加
温し溶解した。水相としてパラオキシ安息香酸メチル、
パラオキシ安息香酸プロピル、１，３−ブチレングリコ
ール、ＤＡＤＡ−ｃ−ＣＧＲＰ、精製水を６０℃に加温
溶解した。上記で得た油相を６０℃に冷却し、これを上
記で得た水相に添加し、ホモミキサーで撹拌乳化した
後、撹拌下室温まで冷却して上記組成の軟膏製剤を得
た。
【００３７】
【発明の効果】上記の通り、本有効成分は、創傷の中で
も最も難治性とされる褥瘡のモデルに対して静脈内、筋
肉内または皮下に投与するか、あるいは外用剤として投
与することにより、創傷部の再上皮化、肉芽組織形成を
促進し、炎症性細胞浸潤を顕著に抑制していながら血管
新生の増生をも促進して治癒日数を短縮させることがで
きるので、創傷治療剤として極めて有用である。
も最も難治性とされる褥瘡のモデルに対して静脈内、筋
肉内または皮下に投与するか、あるいは外用剤として投
与することにより、創傷部の再上皮化、肉芽組織形成を
促進し、炎症性細胞浸潤を顕著に抑制していながら血管
新生の増生をも促進して治癒日数を短縮させることがで
きるので、創傷治療剤として極めて有用である。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式〔１〕 で示されるカルシトニン遺伝子関連ペプチド誘導体また
はその塩を有効成分として含有することを特徴とする創
傷治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5185008A JPH06157340A (ja) | 1992-08-26 | 1993-07-27 | 創傷治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22732592 | 1992-08-26 | ||
| JP4-227325 | 1992-10-13 | ||
| JP5185008A JPH06157340A (ja) | 1992-08-26 | 1993-07-27 | 創傷治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06157340A true JPH06157340A (ja) | 1994-06-03 |
Family
ID=26502842
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5185008A Withdrawn JPH06157340A (ja) | 1992-08-26 | 1993-07-27 | 創傷治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06157340A (ja) |
-
1993
- 1993-07-27 JP JP5185008A patent/JPH06157340A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20001003 |