JP3065662B2 - 副甲状腺ホルモン製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、副甲状腺ホルモンを含有する医薬組成物に
関する。特には、本発明は、改良された保存安定性を有
する副甲状腺ホルモン製剤に関する。

発明の背景 副甲状腺ホルモン（PTH）は、骨を含む様々な組織に
対するその作用により血清カルシウムレベルを制御す
る、哺乳動物副甲状腺の分泌84アミノ酸生成物である。
ヒトにおける特定の形態のPTHを用いる研究により骨に
対する同化効果が示されており、骨粗鬆症及び関連骨疾
患の治療へのその使用に対する高い関心が呼び起こされ
ている。

例えば、ウシ及びヒトホルモンのＮ−末端34アミノ酸
（これらは、全ての公開文書により、完全長のホルモン
と生物学的に等価であるとみなされている）を用いて、
特に皮下及び静脈内経路により脈動的に投与された場合
に、副甲状腺ホルモンが骨の成長を増強することがヒト
において示されている。僅かに異なる形態のPTHである
ヒトPTH（１−38）も類似の結果を示している。利用可
能となったのがようやく最近であるため、組換え形態の
完全長ヒトホルモン、すなわちホルモンPTH（１−84）
は、ラットにおける研究で骨の成長における同等の能力
と幾つかの面でのいくらか改良された効力が示されてい
るにもかかわらず、ヒトにおいてはいまだ研究されてい
ない。

これらの研究に用いられるPTH調製品は、新鮮なもし
くは凍結乾燥ホルモンから再溶解されており、様々な形
態の担体、賦形剤及びビヒクルが含まれている。ほとん
どのものは、ホルモンを溶解するために、生理食塩水又
は典型的には酢酸で酸性化された水のような水ベースの
ビヒクルに調製される。また、報告されている製剤の多
くは、アルブミンを担体として含んでいる（例えば、Re
eve et al.,Br.Med.J.,1980,280:6228;Reeve et al.,La
ncet,1976,1:1035;Reeve et al.,Calcif Tissue Res,19
76,21:467;Hadsman et al.,Bone Miner,1990,9（２）:1
37;Tsai et al.,J.Clin.Endocrinol Metab,1989,68
（５）:1024;Isaac et al.,Horm Metab Res,1980,12
（９）:487;Law et al.,J.Clin.Invest,1983,72（３）:
1106;及びHulter,J.Clin.Hypertens,1986,2（４）:360
を参照のこと）。別の報告されている製剤は、凍結乾燥
ホルモンと一緒か、もしくは再溶解するためのビヒクル
中のいずれかに存在する、マンニトールのような賦形剤
を含んでいる。ヒトでの研究に用いられるものの代表的
な製剤には、再溶解した際に、マンニトール、熱不活性
化ヒト血清アルブミン、及び吸収増強剤としてのカプロ
ン酸（プロテアーゼ阻害剤）からなるヒトPTH（１−3
4）調製品（Reeve et al.,1976,Calcif,Tissue Res,21,
前出,469−447を参照）；生理食塩水ビヒクル中に再溶
解されるヒトPTH（１−38）調整品（Hodsman et al.,19
91,14（１）,67−83）；及び酢酸でpHを調製し、アルブ
ミンを含有する水性ビヒクル中のウシPTH（１−34）調
製品が含まれる。また、ヒトPTHについては、ヒト血清
アルブミン250μｇ及びラクトース1.25mgと共にアンプ
ル封入されているホルモン100ngからなり、ウシPTHにつ
いては、0.01M酢酸及び0.1％W/Vマンニトール中の凍結
乾燥ホルモン10μｇからなる国際基準調製品が存在する
（Martindale,The Extra Pharmacoepia,The Pharmaceut
ical Press,London,29th Edition,1989 at p.1338を参
照のこと）。

副甲状腺ホルモンの商業的な利用には、保存安定性の
点で許容可能であり、調製及び再溶解が容易な製剤を開
発する必要がある。しかしながら、それがタンパク質で
あり、したがって伝統的な低分子量薬物よりもかなり不
安定であるため、副甲状腺ホルモンの処方は医薬産業で
は通常遭遇しない難問を提示する。さらに、うまく処方
されている他のタンパク質とは異なり、PTHは酸化に非
常に敏感であり、さらに、生理活性を保全するために
は、そのＮ−末端配列を本来のままに保持する必要があ
る。

本発明の目的は、薬学的に有用なPTH調製品、特には
完全長形態のヒトPTHを活性成分として含有するPTH調製
品を提供することにある。

発明の要約 ここでは、薬学的に許容し得るPTH調製品が提供され
る。本発明の一側面によると、ホルモン調製品は、医学
的に有用な量の副甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモンと
共に凍結乾燥されて非晶質ケーキを形成する賦形剤、及
び調製品のpHを生理学的に許容し得るpHに調整するに十
分な量の非揮発性緩衝剤を含有する凍結乾燥組成物の形
態にある。本発明の好ましい態様において、この調製品
中のホルモンはヒト副甲状腺ホルモンであり、賦形剤は
マンニトールであり、かつ緩衝剤はクエン酸塩を源とす
るものである。

本発明の別の側面によると、PTH調製品を得るための
方法であって、水中においてPTH、緩衝剤及び賦形剤を
合わせる工程と、その後に、得られた溶液を、２重量％
未満の水を含む生成物を生じる凍結乾燥処理に処する工
程とを包含する方法が提供される。

本発明の別の側面によると、非経口投与のための副甲
状腺ホルモン製剤を得るための方法であって、本発明の
凍結乾燥調製品を無菌の水に再溶解する工程を包含する
方法が提供される。

さらに、本発明により、本発明の凍結乾燥調製品を収
容する無菌のバイアル、それらを再溶解するのに適した
ビヒクル、並びに再溶解の、及び任意に投与の、指示を
具備する治療上有用なキットが提供される。このキット
は、さらに、再溶解された調製品の末端使用者による注
入に適した装置を具備していてもよい。

以下、本発明を添付の図面を参照してより詳細に説明
する。ここで、 図面の簡単な説明 図１及び２は、pH4及びpH16で緩衝されているPTH調製
品の安定性に対する４℃及び37℃での保存の効果を示
す。ここでは、安定性は、生理活性検定（図１）及びSD
S−PAGE解析により示されている。

発明の詳細な説明 本発明は、ホルモン組成物及び活性という見地からの
保存安定性を示す副甲状腺ホルモン調製品に関する。

活性成分として、この調製品は望ましくは、ペプチド
合成又はヒト体液からの抽出のいずれかによって組換え
により得られる、完全長の84アミノ酸の形態のヒト副甲
状腺ホルモンを含む。この明細書において、Kimura et
al.,Biochem Biophys Res Comm,114（２）:493に報告さ
れるアミノ酸配列を有するヒト型のPTHをhPTH（１−8
4）と略記する。完全長ヒト型PTHの代替物として、この
調整品は、Kimmel et al.,Endocrinology,1993,32
（４）:1577に報告され、参照することによりここに組
込まれる、骨粗鬆症の卵巣切除（ovarectomized）ラッ
トモデルにおいて決定されるヒトPTH活性を有するヒトP
THの相同体、断片または変種を含むこともできる。

副甲状腺ホルモンは、例えば、ウシもしくはブタ型の
PTH（Keutmann et al.,Current Research on Calcium R
egulating Hormones,Cooper,C.W.（Ed.）,1987,Univers
ity of Texas Press,Austin,pp57−63を参照のこと）又
は成熟PTH相同体の断片もしくは変種であってもよい。P
TH断片の形態の代替物は、少なくともPTHの最初の27個
のＮ−末端残基を含み、望ましくは、PTH（１−34）、P
TH（１−37）、PTH（１−38）及びPTH（１−41）のよう
に少なくとも最初の34個のＮ−末端残基を含む。PTH変
種の形態の代替物は、PTHの安定性及び半減期を改良す
る１ないし５個のアミノ酸置換、例えば、酸化に対する
PTHの安定性を改良するロイシンもしくは他の疎水性ア
ミノ酸での８及び／又は18位のメチオニン残基の置換、
及びプロテアーゼに対するPTHの安定性を改良するヒス
チジンのようなトリプシン非感受性アミノ酸もしくは他
のアミノ酸での25−27領域内のアミノ酸の置換を含む。
これらの形態のPTHは、ここで一般的に用いられる場合
には、“副甲状腺ホルモン”という用語で包括される。

本発明の副甲状腺ホルモンは、選択された副甲状腺ホ
ルモン、非揮発性緩衝剤及び賦形剤を混合することによ
り調製される無菌のホルモン水溶液の凍結乾燥から得ら
れる、２重量％を超える水は含まない粉末の形態で提供
される。

調製品に含まれる賦形剤は、凍結乾燥処理の間は抗凍
結剤として役立ち、投与製剤を容易にするバルク剤とし
ても役立つ。薬学的に許容し得る賦形剤のうち、本発明
ではラクトース及びマルトースのような糖類は回避さ
れ、選択された緩衝剤と組み合わされたときに、凍結乾
燥時に非結晶性の非晶質ケーキを形成し得る賦形剤のみ
を利用する。これに基づいて選択された賦形剤では、凍
結乾燥処理により得られるケーキは迅速な再溶解に望ま
れる均質なものである。ここでは、ポリオール型の賦形
剤が好ましい。ポリオール型の賦形剤のケーキ形成特性
の評価により、良質のケーキを生じるその能力だけでは
なく、それ自体が溶液中においてPTHに幾らかの安定性
を付与するために、マンニトールが特に好ましい賦形剤
であることが示されている。

本発明の調製品に含まれる緩衝剤は、薬学的に許容可
能であることに加えて、非揮発性緩衝剤、すなわち、凍
結乾燥処理の間、pHが0.4pH単位を超えて減少する程度
には揮発しないものであることが必要である。従来PTH
調製品に用いられる緩衝剤、例えば酢酸は、凍結乾燥処
理の間に異なる速度で揮発することが見出された。これ
は、生成物の不一致に繋がるだけではなく、緩衝剤の損
失に繋がり、したがって、再溶解した生成物におけるpH
レベルの不一致に繋がる。本発明の調製品に含まれる非
揮発性緩衝剤は、調製品を生理学的に許容し得る範囲内
のpHに緩衝することが可能なものから選択される。生理
学的に許容し得るpHは、製剤が投与された場合に患者に
不快感を引き起こさないか、引き起こしたとしても最小
限に止めるもののいずれかであり、したがって、投与の
様式に応じて変化し得るものである。投与の前に、例え
ば貯蔵注入溶液中への溶解によって、希釈される調製品
では、調製品自体のpHは、例えば約pH3ないし約pH9と、
広く変動することができる。調製品が再溶解した後に直
接投与される場合には、PTH調製品は望ましくは3.5ない
し7.5のpH範囲内に緩衝されている。したがって、適切
な非揮発性緩衝剤は、調製品のpHを標的pH範囲内に緩衝
することが可能な薬学的に許容し得る薬剤であり、リン
酸塩ベースの緩衝剤及び、好ましくは、クエン酸ナトリ
ウム／クエン酸のようなクエン酸塩ベースの緩衝剤が含
まれる。

本発明による副甲状腺ホルモンの保存安定調製品を提
供するため、選択された非揮発性緩衝剤が組込まれて3.
5ないし6.5の範囲内の最終pHを生じ、賦形剤が組込まれ
て２％ないし10％（W/V）の範囲の最終濃度を生じる。
本発明の態様においては、緩衝剤によって与えられるpH
は3.8ないし6.2の範囲にあり、賦形剤の最終濃度は３な
いし７％、例えば、４ないし６％（W/V）である。最も
好ましくは、緩衝剤はクエン酸一ナトリウム／クエン酸
のようなクエン酸塩を源とするものであり、賦形剤は５
％マンニトール（W/V）である。

本発明のPTH調製品は医学上有効な量（治療上もしく
は医学的診断においてのいずれかに有用な量に関して用
いられる用語）のPTHを含む。調製品に含まれる副甲状
腺の特定の量は、選択されたPTHの型及び調製品の意図
する末端用途に基づいて予め決定することができる。用
途の１つにおいては、調製品は治療目的、特に骨粗鬆症
の治療に利用される。骨粗鬆症の治療には、再溶解した
調製品を注射、望ましくは皮下注射により、処方された
治療計画を反映し、しかしヒトPTH（１−84）について
は患者当り25μgPTH/注入溶液mlないし500μg/注入溶液
mlの範囲であって、望ましくは0.3ないし1.3mlの注入容
積の単位用量投与することが必要である。したがって、
精製され、無菌的に濾過されたPTHを緩衝剤及び賦形剤
と共に含ませ、25μg/mlないし250μg/ml、好ましくは5
0μg/mlないし150μg/mlの濃度範囲でPTHを含有する水
溶液を形成することが望ましい。所望であれば、ヒトPT
H（１−84）の代わりに、モル当量の実質的に等しい形
態のPTH、例えば、PTH（１−84）変種及び断片を同様に
含めることも可能である。

本発明の一態様において、調製品は、約1ml（0.8−1.
2ml）の再溶解ビヒクル中に再溶解される際に50−150μ
ｇのヒトPTH（１−84）の単位用量を生じる形態で提供
され、したがって、バイアルには続く凍結乾燥のための
約1mlのPTH水溶調製品が充填されている。

本発明の好ましい態様において、凍結乾燥されたPTH
調製品は、25ないし250μg/mlのヒトPTH（１−84）、２
ないし８重量％のマンニトール、及び無菌の水に再溶解
された再にこの調製品を3.5ないし6.5の範囲内に緩衝す
ることが可能な量のクエン酸源を含有する。本発明の特
定の態様においては、pHを6.0±0.4に緩衝するに十分な
量のクエン酸緩衝剤が含められる。

一度、調製品が所望の量及び濃度の緩衝剤、賦形剤及
びPTHを含有する水溶液として得られたら、個別のバイ
アルにこの溶液を所望の容積充填し、次いで、これらの
バイアルをまとめて凍結乾燥に処する。

製剤の分野において通常行われるように、凍結乾燥プ
ロセスは温度循環プロセスを必要とし、この温度循環プ
ロセスは、乾燥が均一に、かつ実質的に完了するよう
に、すなわち２重量％、好ましくは1.5重量％を超える
水を含まない粉末を生じるように進行することを確かな
ものとするように注意深く制御される。本発明の凍結乾
燥PTH調製品を得るのに適したプロトコルは、PTH水溶調
製品を充填したバイアルを少なくとも２つの異なる乾燥
段階を有する乾燥プロセスに処する必要がある。この乾
燥段階の第１段階は、塊の崩壊を引き起こすことなく水
溶調製品から非結合水を追い出すために行われる。これ
は、まず、バイアルに収容された水溶PTH調製品を−30
℃より低い、好ましくは約−50℃の生成物氷結温度に冷
却し、次いで、350μbar以下、例えば260μbarの減圧下
において、保存温度を約−10℃に上昇させ、実質的に全
ての非結合水が追い出されるまでその温度で保持するこ
とにより達成される。本明細書の実施例に記載される条
件下では、乾燥時間は16時間が適当である。第２の乾燥
サイクルは、同じく塊の崩壊を回避しつつ、PTH生理活
性に有害な温度より低い温度を用いて、塊から結合水を
解放するように設計されている。この第２の乾燥工程
は、さらなる減圧（＜50μbar）下において、−10℃で
３時間行い、次いで25℃に暖めて実質的に全て（＜２
％）の結合水が追い出されるまで、例えば、少なくとも
12時間、好ましくは16時間以上この温度で保持すること
で達成することができる。完了した時点で、例えば自動
化封栓（automated stoppering）によりバイアルを密封
し、凍結乾燥器から取り出して蓋をすればよい。

本発明のPTH調製品は、末端使用者がこの調製品を単
独で無菌の水に再溶解して投与可能な製剤を生成させる
必要があるという意味で、完結している。この目的のた
めに、及び本発明の他の側面により、本発明の凍結乾燥
PTH調製品を収容する少なくとも１つのバイアル、調製
品を再溶解するための無菌の水を収容する少なくとも１
つのバイアル、及び凍結乾燥PTHの再溶解に向けた指示
のシートを含む医学上有用なキットが提供される。この
キットは、さらに、末端使用者による再溶解製剤の投与
のための注入装置を含んでいてもよい。本発明の一態様
においては、この注入装置は、皮下注射針、例えば25ゲ
ージ針、及び約0.5−5ml、例えば１もしくは2mlの溶液
容積を受容することが可能なシリンジである。あるい
は、このキットは、複数回用量のPTHを収容するバイア
ル、及びこの複数回用量の製剤を再溶解するに十分な無
菌の水を収容する同梱バイアルを含んでいてもよい。

使用の際には、末端使用者は、必要であれば混合物の
引き込み及び排出に針を用いて、水を充填したバイアル
から注入装置に水を引き込み、この水をPTHを充填した
バイアルに移して、粉末が視覚的に溶解するまで、凍結
乾燥PTH粉末を混合して再溶解する。しかしながら、本
発明のPTH調製品は混合が迅速であるという利点を有し
ており、混合することなく１分以内に、通常は30秒以内
に完了する。混合後、外科医によって処方された方式及
び量で、末端使用者がこのPTH製剤を注射する。複数回
用量のバイアルが提供される場合には静菌剤が含まれる
べきであり、各用量の投与の後に残る製剤は数日の期間
枠内の次の使用に備えて冷蔵することができる。

それらの治療用途に加えて、本発明のPTH調製品は、
医用診断、特に上皮小体機能減退及び低カルシウム患者
の偽上皮小体機能減退の診断の確立の補助のために処方
し、投与することができる。PTH調製品の組成は、PTHの
用量を除いて、治療用途についてここに記載されるよう
に保持される。この診断目的には、静脈内に注入される
１回用量のヒトPTH（１−84）又は200国際単位のPTH活
性に等しいPTH生物等価物が適当である。次いで、尿中c
AMPレベルに対する投与されたPTHの効果を決定すること
により診断を行う。cAMPの上昇は、偽形態ではなく上皮
小体機能減退の状態を示す。

実施例 まず、ホルモンとしてヒトPTH（１−84）；賦形剤と
してマンニトール；及び緩衝剤としてクエン酸源を混合
することにより、次の凍結乾燥のためのPTH水溶調製品
を調製した。

調製品を生成する第１工程として、無菌の20％（W/
V）マンニトール注射溶液（British Pharmacopeia）か
ら２つの水性混合成分を調製した。20％マンニトール溶
液を、（１）クエン酸水溶液と混合して10mMクエン酸及
び５％マンニトールの第１水性混合成分を得、並びに
（２）クエン酸ナトリウム一水和物水溶液と混合して10
mMクエン酸塩及び５％マンニトールの第２水性混合成分
を得た。次に、これらの混合成分を、pH約４（±0.2）
の５％マンニトール溶液及びpH約６（±0.2）の５％マ
ンニトールを生成するのに適当な容積で配合して、５％
マンニトールのpH調整溶液を得た。

次に、これらの５％マンニトール溶液（pH4及びpH6）
に計量した凍結乾燥ヒトPTH（１−84）を加えた。この
凍結乾燥ヒトPTH（１−84）は、微生物により生成さ
れ、凍結乾燥前に精製して無菌的に濾過したものであ
る。計量したPTHを５％マンニトールのpH4及びpH6の溶
液に添加し、1.1mlの容積をバイアルに収容したとき
に、100、250、500、1,000及び2,500μｇの量のPTHを含
むバイアルを提供する保存溶液を作製した。

凍結乾燥のために、調製された各濃度でPTHを含有す
る溶液を、手動もしくは自動分注器のいずれかで、1.1m
lの容積を5mlガラスバイアル（USAI型）に無菌的に充填
し、トレイに載せて、予め−50℃に冷却した、無菌の、
窒素でパージした凍結乾燥器に入れた。搭載して４時間
の予備凍結期間の後、圧力を0.26mbarに１時間減圧して
凍結乾燥チャンバーからの吸引を行った。次いで、30分
間に亘って−50℃から−10℃に徐々に暖め、そこでバイ
アルを16時間保持することからなる第１乾燥サイクルを
実施した。次に、さらに減圧した圧力0.05mbarで３時間
に亘って−10℃から25℃にさらに暖め、この温度及び圧
力で16時間保持することからなる第２乾燥サイクルを実
施した。第２乾燥サイクルの最後に、チャンバーを窒素
でパージし、0.85−0.95barとした。圧力を平衡にした
後、トレイを起こしてバイアルの口をゴム栓で塞ぎ、バ
イアルトレイを取り外してアルミニウムシールで蓋をし
た。

次に、様々な濃度及びpH4もしくはpH6での凍結乾燥PT
H調製品を収容するバイアルを、続く１、２、３、６及
び９ヶ月の様々な時点での分析に備えて、４℃及び37℃
で保存した。バイアルに収容された調製品を1.1mlの無
菌の水に再溶解することにより、安定性の分析を行っ
た。これは、ゴム栓を通して水を注入し、再溶解に１分
までの時間を費やした後、溶液を取り出して分析するこ
とにより達成した。

安定性試験の結果を、調製品の評価に用いた様々な試
験の内容に沿って以下に報告する。

確立されたラット骨粗鬆症細胞（UMR106）をベースと
するPTH刺激アデニレートサイクラーゼ生成の検定を用
いて、PTHの生理活性を測定した。このPTH検定のプロト
コルは、J.Clin.Invest.,1983,72:1511においてRodanら
により、及びEndocrinol.1988,123:2709においてRabban
iらによって報告されている。９ヶ月までの保存の後、
４℃もしくは37℃のいずれにおいても、いかなるPTH濃
度においても、あるいはpH4もしくはpH6のいずれにおい
ても、PTHの生理活性に有意の低減は見られなかった。
図１は、1,000μｇのPTH用量を含有するPTH調製品につ
いての分析結果を、平均した結果に最も適合する実線で
示す。

図２に示されるように、通常の方法で実施された再溶
解PTH調製品のSDS−PAGE分析でも同様に、試験されたい
ずれのpH、温度及び保存温度でも保存中の純度の有意の
低下は示されなかった。再溶解製剤のRP−HPLC分析によ
り幾らかの純度の低下が示されたが、37℃を越える保存
温度でだけのことであり（保存の月当り0.7％の純度低
下）、４℃での保存では逆相HPLC分析によっても有意の
純度低下は見られなかった。また、免疫検定（Allegr
o）により、元のPTHの安定性も、保存期間を通して、評
価された全ての濃度、pH及び温度で一定であることが示
された。

PTH調製品中の残留湿度を標準カール・フィッシャー
技法により決定し、全ての凍結乾燥調製品の含水量が、
保存期間を通して、２重量％未満、典型的には約１重量
％に保持されていることが示された。

再溶解時のpHは、凍結乾燥及び保存過程を通じて、有
意のpH変化がないことを示していた。これは、凍結乾燥
の間に緩衝剤が揮発しなかったことを保証するものであ
る。pH4に緩衝された調製品はpH4±0.2に保持され、pH6
に緩衝されたものはpH6±0.4に保持されていた。

凍結乾燥調製品の溶解の程度及び速度を試験した。全
てのバッチは、室温で１分以内に、1.1mlの無菌の水に
溶解した。観察された最高溶解時間は、pH4の調製品に
ついては0.5分、pH6の調製品については0.4分であっ
た。さらに、いずれのpH及びいずれの保存温度でも、凍
結乾燥粉末の再溶解時に粒子は観察されなかった。

フロントページの続き (72)発明者 メッキング、アルバート オランダ国、エヌエル − 3448 シー アール・ベルデン、ドゥ・ベルケル １ (72)発明者 フェトマン、アルビヌス・アントニウス オランダ国、エヌエル − 1161 ディ ーティー・ツバネンブルク、ナオエルナ 108 (56)参考文献 特開 昭63−60940（ＪＰ，Ａ) 国際公開93／117835（ＷＯ，Ａ１) 国際公開91／6564（ＷＯ，Ａ１) 国際公開90／9167（ＷＯ，Ａ１) 欧州特許出願公開302772（ＥＰ，Ａ １) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 38/22 A61K 9/14 A61K 47/10 A61K 47/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (24)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】医学的に有用な量の副甲状腺ホルモン（１
   −84）；前記ホルモンと共に凍結乾燥されて非晶質ケー
   キを形成するポリオール賦形剤；調製品のpHを生理的に
   許容し得るpH範囲内に調整するに十分な量の非揮発性緩
   衝剤；及び水を含有する副甲状腺ホルモン調製品。
2. 【請求項２】前記賦形剤がマンニトールである請求の範
   囲第１項記載の副甲状腺ホルモン調製品。
3. 【請求項３】前記緩衝剤がクエン酸塩源である請求の範
   囲第１項記載の副甲状腺ホルモン調製品。
4. 【請求項４】前記賦形剤がマンニトールである請求の範
   囲第３項記載の副甲状腺ホルモン調製品。
5. 【請求項５】２重量％を超える水を含有しない凍結乾燥
   粉末の形態にある請求の範囲第１項記載の副甲状腺ホル
   モン調製品。
6. 【請求項６】前記ホルモンがヒトPTH（１−84）である
   請求の範囲第５項記載の副甲状腺ホルモン調製品。
7. 【請求項７】前記賦形剤がマンニトールである請求の範
   囲第６項記載の副甲状腺ホルモン調製品。
8. 【請求項８】前記緩衝剤がクエン酸塩源である請求の範
   囲第７項記載の副甲状腺ホルモン調製品。
9. 【請求項９】前記賦形剤がマンニトールである請求の範
   囲第８項記載の副甲状腺ホルモン調製品。
10. 【請求項１０】25ないし250μg/mlの濃度範囲の副甲状
    腺ホルモン（１−84）;3ないし７％（W/V）の濃度範囲
    のマンニトール；調製品のpHをpH3.5ないしpH6.5の範囲
    内に調整するに十分な量のクエン酸緩衝剤；及び水を含
    有する副甲状腺ホルモン調製品。
11. 【請求項１１】前記副甲状腺ホルモンがヒトPTH（１−8
    4）である請求の範囲第10項記載の副甲状腺ホルモン調
    製品。
12. 【請求項１２】２重量％を超える水を含有しない凍結乾
    燥粉末の形態にある請求の範囲第11項記載の副甲状腺ホ
    ルモン調製品。
13. 【請求項１３】マンニトールが４ないし６％の範囲内の
    濃度で存在する請求の範囲第12項記載の副甲状腺ホルモ
    ン調製品。
14. 【請求項１４】クエン酸緩衝剤が、調製品のpHを６±0.
    4に調整するに十分な量存在する請求の範囲第13項記載
    の副甲状腺ホルモン調製品。
15. 【請求項１５】請求の範囲第１項記載の副甲状腺ホルモ
    ン調製品を収容するバイアル。
16. 【請求項１６】請求の範囲第５項記載の副甲状腺ホルモ
    ン調製品を収容するバイアル。
17. 【請求項１７】請求の範囲第９項記載の副甲状腺ホルモ
    ン調製品を収容するバイアル。
18. 【請求項１８】請求の範囲第12項記載の副甲状腺ホルモ
    ン調製品を収容するバイアル。
19. 【請求項１９】請求の範囲第５項に記載の副甲状腺ホル
    モン調製品を収容する少なくとも１つの第１バイアル、
    該調製品を再溶解するための無菌の水を収容する少なく
    とも１つの第２バイアル、及びそれらからの製剤の調製
    を指示するシートを具備する、注射可能なPTH溶液の処
    方に有用なキット。
20. 【請求項２０】再溶解PTH溶液を注入するための装置を
    さらに具備する請求の範囲第19項記載のキット。
21. 【請求項２１】医学的に有用な量の副甲状腺ホルモン
    （１−84）； 前記ホルモンと共に凍結乾燥されて非晶質ケーキを形成
    する賦形剤； 該調製品のpHを生理的に許容し得るpH範囲内に調整する
    に十分な量の非揮発性緩衝剤；及び 水からなる請求の範囲第１項に記載の副甲状腺ホルモン
    調製品。
22. 【請求項２２】25から250μg/mLの範囲の濃度の副甲状
    腺ホルモン（１−84）； ３から７％（W/V）の範囲の濃度のマンニトール； 該調製品のpHをpH3.5からpH6.5の範囲内に調整するに十
    分な量のクエン酸緩衝剤；及び 水からなる請求の範囲第１項に記載の副甲状腺ホルモン
    調製品。
23. 【請求項２３】請求の範囲第１項に記載の副甲状腺ホル
    モン調製品であって、前記ポリオール賦形剤及び前記非
    揮発性緩衝剤が、貯蔵中の前記組成物に安定性を与える
    ために添加される唯一の物質である調製品。
24. 【請求項２４】請求の範囲第10項に記載の副甲状腺ホル
    モン調製品であって、Ｄ−マンニトールとクエン酸緩衝
    剤が貯蔵中の前記組成物に安定性を与えるために添加さ
    れる唯一の物質である調製品。