SK82896A3 - Parthyroid hormone formulation - Google Patents
Parthyroid hormone formulation Download PDFInfo
- Publication number
- SK82896A3 SK82896A3 SK828-96A SK82896A SK82896A3 SK 82896 A3 SK82896 A3 SK 82896A3 SK 82896 A SK82896 A SK 82896A SK 82896 A3 SK82896 A3 SK 82896A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- parathyroid hormone
- pth
- preparation
- formulation
- mannitol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 70
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 62
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 title claims description 17
- 239000005556 hormone Substances 0.000 title claims description 17
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims abstract description 118
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims abstract description 110
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims abstract description 108
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims abstract description 105
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 39
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 25
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 25
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims abstract description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 8
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 23
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 13
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 7
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 5
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims 3
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 21
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 2
- NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl) thiocyanate Chemical compound NC1=CC=C(SC#N)C=C1 NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000611184 Amphora Species 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000002338 cryopreservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 208000006078 pseudohypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- PKIDNTKRVKSLDB-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PKIDNTKRVKSLDB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
FORMULÁCIA PARATYROIDNÉHO HORMÓNU ’ Oblasť vynálezu
Tento vynález sa vzťahuje na farmaceutické zloženie, ktoré obsahuje paratyroidný hormón. Vynález sa vzťahuje najmä na formuláciu paratyroidného hormónu so zvýšenou skladovacou stabilitou.
Úvod k vynálezu
Paratyroidný hormón (PTH) je produkt s 84 aminokyselinou, ktorý je vylučovaný paratyroidnou žľazou cicavcov. Táto žľaza svojou činnosťou na rôzne tkanivá, vrátane kostí, reguluje hladinu séra vápnika. Štúdie uskutočňované s určitými typmi PTH na ľuďoch preukázali anabolický efekt na kosť a vyvolali veľký záujem o jeho využitie na liečenie osteoporézy a s tým spojených ochorení kostí.
Napríklad použitím N-koncových 34 aminokyselín hovädzieho dobytka a ľudského hormónu, ktoré sú vo všetkých publikáciách považované za biologicky ekvivalentné k dlhému hormónu, bolo u ľudí preukázané, že paratyroidný hormón podporuje rast kostí najmä ak je aplikovaný pulzačným spôsobom podkožné či intravenózne. Ľudský PTH (1-38), ktorý má jemné odchýlky, vykázal obdobné výsledky. Vzhľadom na to, že nie je často k dispozícii, nebol zatiaľ rekombinačný typ dlhého ľudského hormónu, t. j. ľudského PTH (1-84) u ľudí študovaný, aj keď štúdie u potkanov indikujú účinnosť a v niektorých smeroch tiež zvýšenú účinnosť pri raste kosti.
Prípravky PTH, ktoré sú využívané pri týchto štúdiách, boli pripravené z čerstvého či lyofilizovaného hormónu a obsahujú rôzne typy nosiča, vehikula a prenášača. Väčšina z nich je pripravovaná pri prenášačoch so základom vody, ako napríklad fyziologický roztok alebo voda typicky okyselená kyselinou octovou tak, aby bol hormón solubilizovaný. Väčšina zo zaznamenaných formulácií tiež obsahuje ako nosič albumín (viď napríklad Reeve et al, Br. Med. J., 1980, 280:6228; Reeve et al, Lancet, 1976, 1:1035; Reeve et al, Calcif Tissue Res, 1976, 21:469; Hodsman et al, Bone Miner; 1990, 9 (2):137; Tsai et al, J. Clin. Endocrinol Metab, 1989, 69 (5):1024; Isaac et al, Horm Metab Res, 1980, 12 (9):487; Law et al, J Clin Invest, 1983, 72(3):1106; and Hulter, J. Clin Hypertens, 1986, 2(4):360). Ďalšie zaznamenané formulácie obsahovali vehikulum ako napríklad mannitol, ktorý je prítomný buď s lyofilizovaným hormónom alebo v rozriedenom prenášači. Zástupca formulácií, ktoré sú využívané pri ľudských štúdiách, obsahuje prípravok ľudského PTH (1-34), ktorý po zriedení obsahuje mannitol, ľudské sérum albumín, ktoré nie je aktivované teplom a kapronovú kyselinu (inhibitator proteinasa) na zvýšenie absorpcie (viď Reeve et al, 1976, Calcif. Tissue Res., 21, Suppl., 469-477); prípravok ľudského PTH (1-38) nariedený do soľného prenášača (viď Hodsman et al, 1991, 14(1), 67-83); a prípravok hovädzieho PTH (1-34) vo vodnom prenášači s pH upraveným octovou kyselinou a obsahujúcou albumín. Existuje tiež prípravok International Reference (medzinárodnej referencie), ktorý obsahuje u ľudského PTH 100 ng hormónu v ampuli s 250 pg ľudského séra albumín a 1,25 mg laktózy (1981) a u hovädzieho PTH obsahuje 10 pg lyofilizovaného hormónu v 0,01 M octovej kyseliny a 0,1 % w/v mannitolu (viď Martindale, The Extra Pharmacoepia, The Pharmaceutical Press, London, 29. vydanie,1989, str.1338) .
Komerčné využitie paratyroidného hormónu vyžaduje vývoj formulácie, ktorá bude prijateľná v podmienkach skladovacej stability a pre jednoduchosť prípravy a zriedenia. Vzhľadom na to, že sa jedná o proteín, ktorý je omnoho stálejší ako bežné liečivá s malou molekulárnou váhou, predstavuje formulovanie paratyroidného hormónu výzvu, s ktorou farmaceutický priemysel bežne nepočíta. PTH je tiež na rozdiel od iných proteínov, ktoré boli už úspešne formulované, obzvlášť citlivý na oxidáciu a vyžaduje, aby z dôvodov zachovania bioaktivity zostalo N-koncové poradie neporušené.
Cieľom tohoto vynálezu je poskytnúť prípravok PTH, a to prípravok, ktorý obsahuje ako aktívnu zložku typ dlhého ľudského PTH, ktorý by bolo možné využívať vo farmaceutickom priemysle.
Súhrnné údaje o vynáleze
V súčasnosti je dostupný prípravok PTH, ktorý je možné využiť vo farmaceutickom priemysle. Tento hormonálny prípravok je v súlade s jedným aspektom tohoto vynálezu, v lyofilizovanej forme, ktorá obsahuje paratyroidný hormón, ktorý je možné využiť v lekárstve a ktorý je vehikulom kolyofilizujúcim s paratyroidným hormónom tak, aby vytváral amforný koláč a neprchavú tlmivú látku v množstve, ktoré bude dostatočné pre úpravu pH prípravku na fiziologicky prijateľné pH. Hormón v prípravku je v preferovanejšej verzii vynálezu ľudským paratyroidným hormónom, vehikulom je mannitol a tlmivou látkou je zdroj citrátu.
V súlade s ďalším aspektom tohoto vynálezu je tu uvedený proces získavania PTH prípravku, ktorý sa týka postupu kombinovania PTH, tlmivej látky a vehikula vo vode s tým, že výsledný roztok bude predmetom procesu lyofilizácie, ktorého výsledkom bude produkt obsahujúci menej ako 2 % vody.
Ďalší aspekt tohoto vynálezu sa zaoberá metódou získavania formulácie paratyroidného hormónu pri parenterálnej aplikácii, ktorá obsahuje postup riedenia zmrazeného prípravku v sterilnej vode.
Ďalej je tiež na základe tohoto vynálezu poskytnutá súprava, ktorú je možné využiť na liečbu a ktorá obsahuje sterilnú ampulu s obsahom lyofilizovaného prípravku, prenášača vhodného na zriedenie a inštrukcie, ako riedenie uskutočňovať a inštrukcie na aplikáciu. Súprava môže ďalej obsahovať zariadenie vhodné na aplikáciu injekcie zriedeného prípravku konečným užívateľom.
Vynález je ďalej opísaný omnoho podrobnejšie s odkazmi na príslušné výkresy nasledovne:
Stručné referencie k výkresom
Na obrázku č. 1 a č. 2 je zobrazený účinok skladovania pri 4θϋ a 37®C pri stabilite prípravkov PTH tlmených na pH 4 a pH 6, kde je stabilita zaistená skúškou bioaktivity (obr. 1) a analýzou SDS-PAGE (obr. 2).
Podrobný opis vynálezu
Vynález sa vzťahuje na prípravky paratyroidných hormónov, ktoré vykazujú skladovaciu stabilitu v podmienkach zloženia a aktivity hormónov.
Prípravok obsahuje vhodný typ dlhého ľudského paratyroidného hormónu s 84 aminokyselinou, ktorý je získavaný buď na základe rekombinácie peptidovou syntézou alebo extrakciou z ľudskej tekutiny. V tejto špecifikácii je ľudský typ PTH uvedený skratkou hPTH (1-84), kde poradie aminokyselín je dokumentované Kimurom et al, Biochem Biophys Res Comm, 114 (2):493. Prípravok môže ako alternatívu dlhého typu ľudského PTH obsahovať také homológy, fragmenty alebo varianty ľudského PTH, ktoré obsahujú aktivitu s ľudského PTH tak, ako bolo zistené pri osteoporéze na testovanom potkanovi a zaznamenané Kimmelom et al., Endocrinology, 1993, 32 (4):1977 a do tohoto dokumentu zapracované na základe referencií.
Paratyroidným hormónom môže napríklad byť hovädzí alebo prasací typ PTH (viď Keutmann et al, Bežný výskum kalcia regulujúceho hormóny, Cooper, C. V. (Ed.), 1987, University of Texas Press, Austin, pp 57-63), alebo fragmenty či varianty zrelých homológov PTH. Alternatívy vo forme fragmentov PTH obsahujú najmenej prvých 34-N-koncových zbytkov ako napríklad PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) a PTH (1-41). Alternatívy vo forme variantov PTH obsahujú náhradu 1 až 5 aminokyselín, ktoré zvyšujú stabilitu a polčas PTH, ako napríklad náhrada zbytkov metionínu pri polohe 8 a/alebo 18 leucínom a ďalšou hydrofóbnou aminokyselinou, ktorá zvyšuje odolnosť PTH proti oxidácii a náhradu aminokyselín v oblasti 25-27 aminokyselinami necitlivými na trypsín, ako napríklad histidín či iná aminokyselina, ktorá zvyšuje odolnosť PTH proti proteináze. Tieto formy PTH sú zhrnuté pod termín paratyroidný hormón, ktorý je v tomto dokumente všeobecne používaný.
Prípravky paratyroidného hormónu sú v súlade s týmto vynálezom dostupné v podobe prášku, ktorý neobsahuje viac ako 2 % vody a ktorý je výsledkom lyofilizácie sterilného vodného hormonálneho roztoku, ktorý sa pripravuje zmiešaním vybraného paratyroidného hormónu, neprchavej tlmiacej látky a vehikula.
Vehikulum obsiahnuté v prípravku slúži v príbehu lyofilizácie ako kryoochranný prostriedok a tiež ako tlmiaca látka na uľahčenie formulácie dávkovania. Tento vynález vylučuje z vehikúl, ktoré je možné využiť vo farmaceutickom priemysle, cukry ako napríklad laktózu a maltózu a využíva len tie vehikulá, pri ich kombinácii s vybranou tlmiacou látkou schopné amorfný koláč. Po bude koláč, ktorý kvality, ako je tomto prípade sú vlastností že mannitol je svoj u schopnosť že mannitol ktoré sú v priebehu lyofilizácie vykonaní voľby vehikula je výsledkom procesu kvalita požadqvaná pri vehikulá typu polyol sintrovania mimoriadne vytvorenia poskytuje roztoku PTH stabilitu.
vehikulov vhodným kvalitného vytvoriť nekryštalický . podľa vyššie uvedeného lyofilizácie, rovnakej rýchlom rozpúšťaní. V uprednostňované. Hodnotenie typu polyol ukázalo, vehikulom nielen pre koláča, ale tiež preto, sám
Tlmivá látka ktorá je obsiahnutá v tomto prípravku, musí byť nielen využiteľná vo farmaceutickom priemysle, ale tiež musí ísť o neprchavú tlmivú látku, t.j. látku ktorá nie je v priebehu procesu lyofilizácie prchavá do tej miery, do ktorej je pH zredukované o viac než 0,4 pH jednotiek. Pri tlmivých látkach, ktoré boli používané skôr v prípravkoch PTH, ako napríklad kyselina octová, bolo zistené, že v priebehu procesu lyofilizácie prchajú pri rôznych stupňoch, čo viedlo nielen k neidentickému produktu, ale aj ku strate t1mivej látky, a tým dochádzalo pri rozriedenom produkte k výskytu nerovnakých hladín pH. Neprchavé tlmivé látky obsiahnuté v týchto prípravkoch, sú vyberané
- 6 z látok, ktoré sú schopné tlmiť prípravok na pH v rozmedzí fyziologicky prijateľnej hladiny pH. pH, ktoré je fyziologicky prijateľné, je pH, ktoré pri aplikácii formulácie nespôsobuje pacientom žiadne alebo len minimálne potiaže, a môže sa týmto odlišovať, čo závisí od spôsobu aplikácie. Pri prípravkoch, ktoré sú pred aplikáciou riedené, napríklad rozriedené v zásobnom injekčnom roztoku, môže sa pH prípravku, podávanom per se, veľmi odlišovať, napr. od približne pH 3 do pH 9. V prípadoch, v ktorých je prípravok aplikovaný priamo po zriedení, bude prípravok PTH tlmený podľa požiadavky v rozmedzí hladiny pH od
3,5 do 7,5. Vhodné neprchavé tlmiče sú v súlade s látkami, ktoré je možné využívať vo farmaceutickom priemysle, látkami, ktoré tlmia pH prípravku v rozmedzí konečnej hladiny pH, a ktoré obsahujú tlmiče so základom fosfátu, najlepšie tlmiče so základom citrátu ako napríklad citrát sodíka / kyselina citrónová.
Na dosiahnutie prípravkov paratyroidných hormónov so skladovacou stabilitou bude do prípravkov pridávaná neprchavá tlmívá látka, ktorá dodáva konečné pH v rámci rozsahu 3,5 do 6,5 a ďalej bude do prípravkov pridávané vehikulum, ktoré poskytuje konečnú koncentráciu v rozsahu od 2 % do 10 % (w/v). Vo vynáleze je pH poskytované tlmivou látkou v rozsahu od 3,8 do 6,2 a konečná koncentrácia vehikula je od 3 do 7 %, t. j. 4 až 6 % (w/v). Najvhodnejšie je využívať ako tlmivú látku citrát, napr. citrát monosodíka/kyselina citrónová a aok vehikulum 5 % mannitol (w/v).
Prípravky PTH uvedené v tomto vynáleze, obsahujú PTH v množstve, ktoré je účinné pre liečbu, jedná sa o termín, ktorý je používaný s odkazom na množstvá, ktoré je možné využiť na liečenie alebo na stanovenie lekárskej diagnózy. Určité množstvo paratyroidného hormónu, začlenené v prípravku, je možné stanoviť pri zvolenom type PTH a pri predpokladanom konečnom použití prípravku vopred. Pri jednej z aplikácií sú prípravky využívané na liečebné účely, najmä tiež na liečenie osteoporézy. Liečba osteoporézy vyžaduje aplikáciu zriedeného prípravku formou injekcií, najmä podkožných injekcií, dávkovaním, ktoré ovplyvňuje režim predpísanej liečby, ale u ľudského PTH (1-84) sú v rozsahu
- 7 od 25 μg PTH/mL injektovaného roztoku do 500 μg/mL injektovaného roztoku na pacienta a injekcie majú obsah od 0,3 do 1,3 mL. V súlade s týmto je zmiešaný čistený, sterilizovaný filtrovaný PTH spolu s tlmivou látkou a vehikulom tak, aby bol vytvorený vodný roztok s obsahom PTH s koncentráciou v rozsahu od 25 gg/mL do 250 gg/mL, najlepšie 50 gg/mL do 150 gg/mL. Podľa požiadavky je možné namiesto ľudského PTH (1-84) zmiešať molárne ekvivalenty najmä silných foriem PTH, ako napríklad varianty a fragmenty PTH (1-84).
V jednej časti vynálezu sú prípravky uvedené vo forme, ktorá poskytuje dávkovanie 50 - 150 gg ľudského PTH (1-84) po zriedení do asi 1 mL (0,8 - 1,2 mL) zriedeného prenášača. Ampule sú v súlade s týmto plnené asi 1 mL vodného prípravku PTH pre následnú lyofilizáciu.
V preferovanej časti vynálezu obsahuje prípravok PTH, ktorý je predmetom lyofilizácie, od 25 do 250 gg/mL ľudského PTH (1-84), od 2 do 8 % mannitolu a citrát v množstve, ktoré je schopné tlmiť prípravok v rámci rozsahu od 3,5 do 6,5 po zriedení v sterilnej vode. V špecifických .častiach vynálezu je citrátová tlmivá látka vmiešaná v množstve, ktoré bude dostatočné na tlmenie pH na 6,0 ± 0,4.
Po získaní prípravku vo forme vodného roztoku, ktorý obsahuje požadované množstvá a koncentrácie tlmivej látky, vehikula a PTH, budú jednotlivé ampule naplnené požadovaným množstvom roztoku a ampule budú hromadne predmetom procesu lyofilizácie.
Proces lyofilizácie, alebo vymrazenie, ako je bežné pri formulácii, sa týka procesu cyklovania teploty, ktorý je starostlivo riadený tak, aby bolo zaistené, že lyofilizácia pokračuje jednotne k následnému ukončeniu, t. j. tak, aby výsledkom bol prášok obsahujúci najviac 2 % vody, najlepšie však
1,5 %. Záznam, ktorý sa používa na získanie týchto lyofilizovaných prípravkov PTH, bude obsahovať ampule naplnené vodným prípravkom PTH, ktoré budú predmetom procesu lyofilizácie, s najmenej dvomi rôznymi štádiami vymrazenia. Prvé štádium je realizované tak, že z vodného prípravku bude uvoľnená neviazaná voda, bez toho, aby došlo k rozpadnutiu koláča. Toto je možné dosiahnuť ochladením vodného prípravku PTH v ampuliach na teplotu produktu nižšiu ako - 30®C, najlepšie na - 50®C a potom zvyšovaním a udržovaním skladovacej teploty na asi - 10®C pri zníženom tlaku nie viac ako 350 gbar, t. j. 260 gbar, pokiaľ nebude všetka neviazaná voda uvoľnená. Čas lyofilizácie 16 hodín bude za podmienok špecifikovaných v tomto príklade, postačujúci. Druhé štádium lyofilizácie je určené na uvoľnenie viazanej vody z koláča s tým, že nedôjde k rozpadu koláča a to použitím teploty nižšej, ako je teplota, ktorá škodí bioaktivite PTH. Toto druhé štádium lyofilizácie je možné dosiahnuť na základe ďalej zníženého tlaku (< 50 gbar) pri - 10®C počas 3 hodín, potom zvyšovaním a udržovaním teploty na 25®C, pokiaľ nebude uvoľnená všetka viazaná voda, t. j. počas 12 hodín, najlepšie 16 a viac hodín. Po dokončení procesu lyofilizácie je možné ampule uzatvoriť napríklad automatickým zátkovaním, vyňať z lyofilizátora a utesniť hliníkovou fóliou.
Prípravky PTH uvedené v tomto vynáleze, sú kompletné v tom zmysle, že konečný užívateľ musí prípravok riediť výlučne v sterilnej vode tak, aby bola vytvorená aplikovateľná formulácia. Na tento účel a v súlade s iným aspektom tohoto vynálezu je poskytnutá súprava, ktorú je možné použiť pri liečbe a ktorá obsahuje najmenej jednu ampulu s obsahom lyofilizovaného prípravku PTH, najmenej jednu ampulu s obsahom sterilnej vody na zriedenie prípravku a inštrukcie na zriedenie lyofilizovaného PTH. Súprava môže ďalej obsahovať injekcie na aplikáciu formulácie určenej konečným užívateľom. V jednej časti vynálezu je použitá injekcia - injekčná ihla, napr. ihla na 25 aplikácií a injekčná striekačka, schopná obsiahnuť roztok v množstve 0,5 - 5 mL, t. j. 1 alebo 2 mL. Súprava môže obsahovať tiež ampulu s obsahom viacerých dávok PTH a druhú ampulu s obsahom sterilnej vody dostatočným na riedenie vyššie uvedenej ampule s obsahom viacerých dávok.
Pri použití čerpá konečný užívateľ vodu z ampule s obsahom vody do injekčnej striekačky a túto vodu prenesie do ampule s
- 9 obsahom PTH, ktorou zmieša a zriedi lyofilizovaný prášok PTH, pokiaľ nie je prášok viditeľne rozpustený, podľa potreby môže na čerpanie a vypudenie zmesi použiť ihlu. Tento prípravok PTH má výhodu, že miešanie je rychlé a je ukončené v priebehu jednej minutý, častejšie však v priebehu 30 sekúnd. Po uskutočnení zmiešania si konečný užívateľ aplikuje injekciu formulácie PTH spôsobom a v množstve, ktoré mu predpíše lekár. V prípade ampulí s obsahom viacerých dávok by malo byť priložené baktériostatikum. Formuláciu, ktorá zvýši po aplikácii každej dávky je možné na následné použitie opätovne zmraziť na čas niekoľkých dní.
Tieto prípravky PTH je možné používať nielen pri liečbe, ale je možné ich tiež vyrábať a aplikovať pri stanovení lekárskych diagnóz, obzvlášť pri stanovení diagnózy hypoparatyreobizmu a pseudohypoparatyreodizmu u pacientov so zníženým obsahom vápnika v krvi. Zloženie prípravku PTH zostane rovnaké tak ako je opísané v tomto dokumente, čo sa týka použitia na liečebné účely, s výnimkou dávky PTH. Na tento diagnostický účel stačí intravenózne aplikovaná jednorazová bioekvivalent PTH, ktorý aktivity PTH. Diagnóza dávka ľudského PTH (1-84) alebo sa rovná 200 medzinárodných jednotiek sa potom stanoví určením účinku aplikovaného PTH na hladiny moču cAMP s tým, že zvýšenie hladiny cAMP bude znamenať podmienky pre hypoparatyreoidizmus skôr ako jeho pseudoformu.
Príklady
Prípravky PTH boli pripravované na následnú lyofilizáciu zmiešaním ľudského PTH (1-84) ako hormónu; mannitolu ako vehikula a citrátu ako tlmivej látky.
Prvým krokom pri vytváraní prípravkov bola príprava dvoch vodných prísad zo sterilného 20 % (w/v) injikovateľného roztoku mannitolu (British Pharmacopeia). 20 % roztok mannitolu bol zmiešaný (1) s vodným roztokom kyseliny citrónovej tak, aby bola dosiahnutá prvá vodná prísada 10 mM kyseliny citrónovej a 5 % mannitolu a (2) s vodným roztokom monohydrátu citrátu sodíka tak, aby sa dosiahla druhá vodná prísada 10 mM a 5 % mannitolu.
- 10 Zmiešaním prísad sa získali roztoky 5 % mannitolu s upraveným pH a to v množstve dostatočnom na dosiahnutie roztoku 5 % mannitolu s cca pH 4 (± 0,2) roztoku a roztoku 5 % mannitolu s pH 6 (± 0,2).
Do roztoku 5 % mannitolu (pH 4 a pH 6) sa potom vmieša odmerané množstvo lyofilizovaného ľudského PTH (1-84). Tieto odmerané množstvá sú vyrobené mikrobiálne, čistené a následne sterilizované-filtrované pred uskutočnením lyofilizácie. Odmerané množstvá PTH boli následne doplnené do pH 4 a pH 6 roztokov 5 % mannitolu tak, aby vytvorili roztoky, ktoré pri plnení do ampulí s obsahom 1,1 mL vytvorili ampule s obsahom PTH v nasledovných množstvách: 100, 250, 500, 1 000 a 2 500.
Pri lyofilizácii sú roztoky s obsahom PTH na každú pripravenú koncentráciu buď manuálne alebo automaticky plnené o obsahu 1,1 mL do 5 mL sklenených ampulí (USP, typ I) a tieto ampule sa potom naložia na tácňu a vložia do sterilizovaného lyofilizátora, čisteného dusíkom a vopred zmrazeného na - 50®C. Po naložení s časom predmrazenia 4 hodín bude lyofilizačná komora evakuovaná znížením tlaku na 0,26 mbar počas jednej hodiny. Zaháji sa prvé štádium lyofilizácie, ktoré sa skladá z postupného otepľovania z - 50 na - 10®C, toto štádium trvá tridsať minút a ampule sú pri tejto teplote udržované 16 hodín. Potom sa zaháji druhé štádium lyofilizácie, ktoré sa skladá z ďalšieho otepľovania z - 10®C na 25®C pri ďalšom znížení tlaku na 0,05 mbar, toto štádium trvá tri hodiny a ampule sú pri tejto teplote udržované 16 hodín. Na konci druhého štádia lyofilizácie je komora čistená dusíkom a tlak je zvýšený na 0,85 -0,95 bar. Tácňa sa potom vyzdvihne tak, aby hrdlá ampulí boli uzatvorené gumovými uzávermi, následne sa tácňa s ampulami vyberie a ampule sa utesnia hliníkovými fóliami s následnou ekvilibráciou tlaku.
Ampule s obsahom lyofilizovaných prípravkov PTH s rôznymi koncentráciami a s pH 4 alebo pH 6 sa uskladnia pri teplote 4®C a 37θΟ za účelom následnej analýzy v rôznych časových intervaloch 1, 2, 3, 6 a 9 mesiacov. Analýza stability bola uskutočnená zriedením prípravku v ampulí do 1,1 mL sterilnej vody. Toto sa dosiahlo injektovaním vody cez gumový uzáver, po jednej minuté riedenia sa roztok vyberie a analýza je uskutočnená.
Výsledky testov stability sa zaznamenávajú podľa nižšie uvedeného v kontexte s rôznymi testami uskutočňovanými z dôvodov hodnotenia prípravku:
Bioaktivita PTH sa meria použitím skúšky na základe zistenej bunky osteosarkomu potkana (UMR-106) PTH stimulované vytvorenie adenylatcyklasy. Záznamy tohoto testu PTH sú zdokumentované Rodanom et al v J. Clin. Invest., 1983, 72:1511 a Rabbanim et al v Endocrinol., 1988, 123:2709. Po deviatich mesiacoch skladovania nebolo zistené žiadne mimoriadne zvýšenie bioaktivity PTH pri 4®C ani pri 37®C pri žiadnej koncentrácii PTH ani pri pH 4 alebo pH
6. Na obrázku č. 1 sú zobrazené výsledky analýzy pri prípravku PTH s dávkou PTH s obsahom 1000 gg (priamka označuje najlepšiu zhodu medzi priemernými výsledkami).
Ani analýzou SDS-PAGE zriedených prípravkov PTH, ktorá sa uskutočňuje obdobným spôsobom, nebolo zistené žiadne mimoriadne zníženie čistoty počas skúšok skladovania pri pH, teplote a skladovacích teplotách uvedených na obr. č. 2. Určité zníženie čistoty bolo zistené analýzou RP-HPLC zriedenej formulácie, ale len pri vyššej skladovacej teplote 37®C (0,7 % zníženie čistoty za mesiac skladovania. Pri 4®C teplote skladovania nebolo spätnou analýzou fázy HPLC preukázané žiadne zníženie. Imunotestom (Allegro) bola tiež zistená stabilita neporušeného PTH, ktorá bola konštantná po celý čas skladovania pri všetkých koncentráciách pH a teplotách, ktoré boli hodnotené.
Zbytková vlhkosť v prípravku PTH bola stanovená štandardnou technikou Karl-Fischer a indikovala, že obsah vody všetkých lyofilizovaných prípravkov zostal pod hladinou 2 % a bežne na cca 1 % počas skladovania.
pH po zriedení nevykázalo žiadne mimoriadne zmeny pH počas procesu lyofilizácie ani počas skladovania, čím sa potvrdilo, že tlmivá látka sa v priebehu lyofilizácie nevyparuje. Prípravky
- 12 tlmené pH 4 zostávajú na pH 4 ±0,2 a prípravky tlmené pH 6 zostávajú na pH 6 ± 0,4.
Tiež bola uskutočnená skúška rýchlosti a rozsahu rozpúšťania lyofilizovaných prípravkov. Všetky dávky boli rozpustené v 1,1 mL sterilizovanej vody počas jednej minutý pri izbovej teplote. Maximálny zistený čas rozpúšťania bol 0,5 minút pri prípravkoch s pH 4a 0,4 minút pri prípravkoch s pH 6. ďalej neboli po zriedení lyofilizovaného roztoku zistené žiadne častice ani pri PH ani pri skladovacej teplote.
Claims (17)
- NÁROKUJEME:1.paratyroidného hormónu sa skladá z: paratyroidného hormónu, účely; vehikula, ktoré tak, aby bol dosiahnutý ktoré bude prij ateľnú ktoré je možné kolyofilizuje amorfný koláč;dostatočné na úpravu pH hladinu pH; a vody.využiť na s uvedeným neprchavéPrípravok množstva liečebné hormónom tlmivé látky v množstve, prípravku na fyziologicky
- 2. Prípravok paratyroidného hormónu v súlade s bodom 1, kde uvedeným vehikulom je mannitol.
3. Formulácia paratyroidného hormónu v súlade s bodom 1, kde tlmivou látkou je citrátový zdroj. 4. Formulácia paratyroidného hormónu v súlade s bodom 3, kde vehikulom j e mannitol. - 5. Prípravok paratyroidného hormónu v súlade s bodom 1, vo forme lyofilizovaného prášku, ktorý obsahuje najviac 2 % vody.
- 6. Prípravok paratyroidného hormónu v súlade s bodom 5, v ktorom je hormón PTH hormónom ľudským (1-84).
- 7. Formulácia paratyroidného hormónu v súlade s bodom 6, kde uvedeným vehikulom je mannitol.
- 8. Formulácia paratyroidného hormónu v súlade s bodom 7, v ktorom je tlmivou látkou citrátový zdroj.
- 9. Prípravok paratyroidného hormónu v súlade s bodom 8, kde uvedeným vehikulom je mannitol.
- 10. Prípravok paratyroidného hormónu, ktorý sa skladá z paratyroidného hormónu pri koncentrácii v rozsahu od 25 do 250 gg/mL;mannitol pri koncentrácii v rozsahu od 3 do 7 % (w/v) ; citrátová tlmivá látka v množstve, ktoré bude postačovať na úpravu P» v prípravku v rozsahu od pH 3,5 do pH 6,5; a voda.
- 11. Prípravok paratyroidného hormónu v súlade s bodom 10, kde paratyroidný hormón je ľudským PTH (1-84).
- 12. Prípravok paratyroidného hormónu v súlade s bodom 11, vo forme lyofilizovaného prášku, ktorý neobsahuje viac ako 2 % vody.
- 13. Prípravok paratyroidného hormónu v súlade s bodom 12, v ktorom je prítomný mannitol v koncentrácii v rozsahu 4 do 6%.
- 14. Prípravok paratyroidného hormónu v súlade s bodom 13, v ktorom je prítomný citrátový tlmič v množstve, ktoré bude dostatočné na úpravu pH prípravku na pH 6 ± 0,4.
- 15. Ampula obsahujúca.prípravok paratyroidného hormónu v súlade s bodom 1.
- 16. Ampula obsahujúca prípravok paratyroidného hormónu v súlade s bodom 5.
- 17.Ampula obsahujúca prípravok paratyroidného hormónu v súlade s bodom 9.
- 18.Ampula obsahujúca prípravok paratyroidného hormónu v súlade s bodom 12.
- 19.Súprava, ktorú je možné využiť pri formulácii injektovateľného PTH roztoku a ktorá obsahuje najmenej jednu prvú ampulu s obsahom prípravku paratyroidného hormónu tak, ako je definované v bode 5, najmenej jednu druhú ampulu obsahujúcu sterilnú vodu na zriedenie uvedeného prípravku a inštrukcie na prípravu a formuláciu prípravku.Súprava uvedená v bode 19 môže ďalej obsahovať zariadenie na aplikovanie injekcie zriedeného PTH roztoku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/172,206 US5496801A (en) | 1993-12-23 | 1993-12-23 | Parathyroid hormone formulation |
| PCT/CA1994/000693 WO1995017207A1 (en) | 1993-12-23 | 1994-12-16 | Parathyroid hormone formulation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK82896A3 true SK82896A3 (en) | 1997-01-08 |
Family
ID=22626763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK828-96A SK82896A3 (en) | 1993-12-23 | 1994-12-16 | Parthyroid hormone formulation |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5496801A (sk) |
| EP (2) | EP0735896B1 (sk) |
| JP (1) | JP3065662B2 (sk) |
| KR (1) | KR100398461B1 (sk) |
| CN (1) | CN1116897C (sk) |
| AT (1) | ATE374621T1 (sk) |
| AU (1) | AU681737B2 (sk) |
| BR (1) | BR9408398A (sk) |
| CA (1) | CA2179207C (sk) |
| CZ (1) | CZ184296A3 (sk) |
| DE (1) | DE69435033T2 (sk) |
| DK (1) | DK0735896T3 (sk) |
| ES (1) | ES2293637T3 (sk) |
| FI (1) | FI120291B (sk) |
| HK (1) | HK1010336A1 (sk) |
| HU (1) | HUT74381A (sk) |
| LV (1) | LV11731B (sk) |
| NO (1) | NO324905B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ277463A (sk) |
| PL (1) | PL315158A1 (sk) |
| PT (1) | PT735896E (sk) |
| SK (1) | SK82896A3 (sk) |
| WO (1) | WO1995017207A1 (sk) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5563122A (en) * | 1991-12-09 | 1996-10-08 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Stabilized parathyroid hormone composition |
| US6509316B2 (en) * | 1995-03-07 | 2003-01-21 | George Washington University | Pharmaceutical compositions, methods, and kits for treatment and diagnosis of lung cancer |
| SE9702401D0 (sv) * | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
| EP1721617A3 (en) * | 1997-07-22 | 2008-05-28 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Dental therapeutics containing parathyroid hormone |
| ZA9811127B (en) * | 1997-12-09 | 2000-07-11 | Lilly Co Eli | Stabilized teriparatide solutions. |
| US6770623B1 (en) * | 1997-12-09 | 2004-08-03 | Eli Lilly And Company | Stabilized teriparatide solutions |
| PL341209A1 (en) * | 1997-12-18 | 2001-03-26 | Lilly Co Eli | Crystalline teriparatide |
| SE9801495D0 (sv) * | 1998-04-28 | 1998-04-28 | Astra Ab | Protein formulationa |
| US6495662B1 (en) * | 1998-10-22 | 2002-12-17 | The General Hospital Corporation | Bioactive peptides and peptide derivatives of parathyroid hormone (PTH) and parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) |
| WO2000032771A1 (en) * | 1998-11-30 | 2000-06-08 | The General Hospital Corporation | Pth1r and pth3r receptors, methods and uses thereof |
| US7820393B2 (en) * | 1999-01-14 | 2010-10-26 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Methods, kits and antibodies for detecting parathyroid hormone |
| US6689566B1 (en) | 1999-01-14 | 2004-02-10 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Methods, kits, and antibodies for detecting parathyroid hormone |
| WO2004028444A2 (en) * | 1999-06-02 | 2004-04-08 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Parathyroid hormone antagonists and uses thereof |
| US20080108086A1 (en) * | 1999-06-02 | 2008-05-08 | Cantor Thomas L | Parathyroid hormone antagonists and uses thereof |
| ES2300268T3 (es) * | 1999-07-12 | 2008-06-16 | Sandoz Ag | Formulaciones de las hormonas de crecimiento. |
| WO2001023521A2 (en) * | 1999-09-29 | 2001-04-05 | The General Hospital Corporation | Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (pth) |
| WO2001056594A1 (en) | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Unigene Laboratories, Inc. | Nasal calcitonin formulations |
| WO2001087322A2 (en) * | 2000-05-17 | 2001-11-22 | Bionebraska, Inc. | Peptide pharmaceutical formulations |
| US6905886B2 (en) * | 2000-08-11 | 2005-06-14 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Preservative solutions |
| US6387711B1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-05-14 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Liquid intact parathyroid hormone (PTH) standards |
| WO2002030264A2 (en) * | 2000-10-10 | 2002-04-18 | Microchips, Inc. | Microchip reservoir devices using wireless transmission of power and data |
| KR100491737B1 (ko) * | 2001-07-20 | 2005-05-27 | 주식회사 한국아이템개발 | 공기 정화 기능의 모기 퇴치기 |
| US7572765B2 (en) | 2001-07-23 | 2009-08-11 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormone (PTH) analogs |
| AU2003278766A1 (en) * | 2002-09-04 | 2004-03-29 | Microchips, Inc. | Method and device for the controlled delivery of parathyroid hormone |
| US20040067526A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-04-08 | Cantor Thomas L. | Methods for diagnosing and guiding treatment of bone turnover disease |
| JP4334480B2 (ja) * | 2003-03-19 | 2009-09-30 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | α−ヘリックス安定化剤を用いる高次構造的に制約された副甲状腺ホルモン |
| ES2437565T3 (es) * | 2003-06-30 | 2014-01-13 | Alza Corporation | Formulaciones para microproyecciones revestidas que contienen contraiones no volátiles |
| KR100540659B1 (ko) * | 2003-07-02 | 2006-01-10 | 삼성전자주식회사 | 이미지 확대 인쇄 방법과 장치 및 컴퓨터 프로그램을저장하는 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록 매체 |
| WO2005014034A1 (en) * | 2003-07-14 | 2005-02-17 | Nps Allelix Corp. | Stabilized formulation of parathyroid hormone |
| WO2005009358A2 (en) | 2003-07-17 | 2005-02-03 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormone (pth) analogs |
| US7459276B2 (en) * | 2003-09-29 | 2008-12-02 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Methods and controls for monitoring assay quality and accuracy in parathyroid hormone measurement |
| WO2005046798A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Nps Allelix Corp. | Treatment of bone loss utilizing full length parathyroid hormone |
| WO2005051456A2 (en) * | 2003-11-13 | 2005-06-09 | Alza Corporation | Composition and apparatus for transdermal delivery |
| CN100406059C (zh) * | 2004-04-30 | 2008-07-30 | 陈新梅 | 甲状旁腺激素的新用途 |
| AU2005244734A1 (en) | 2004-05-13 | 2005-12-01 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of parathyroid hormone agents |
| US7541140B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Assessing risk for kidney stones using parathyroid hormone agonist and antagonist |
| CA2595457A1 (en) * | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Microchips, Inc. | Control of drug release by transient modification of local microenvironments |
| US20080076975A1 (en) * | 2005-01-25 | 2008-03-27 | Microchips, Inc. | Method and implantable device with reservoir array for pre-clinical in vivo testing |
| KR100700869B1 (ko) * | 2005-06-03 | 2007-03-29 | 재단법인 목암생명공학연구소 | Ｐｔｈ, 완충제 및 안정제를 포함하는 안정한 ｐｔｈ조성물 |
| CN101355959B (zh) * | 2005-11-10 | 2013-02-27 | 密歇根理工大学管理委员会 | 黑熊甲状旁腺素和使用黑熊甲状旁腺素的方法 |
| WO2008019062A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-14 | The General Hospital Corporation | Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (pth) |
| EP1961765A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-08-27 | Zealand Pharma A/S | Truncated PTH peptides with a cyclic conformation |
| BRPI0814962B8 (pt) | 2007-08-01 | 2021-05-25 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | métodos in vitro para determinar se um composto candidato é um agonista de longa duração ou de curta duração de um receptor acoplado à proteína g, polipeptídeo, seu uso e composição farmacêutica |
| WO2009019715A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Usv Limited | Novel orthogonal process for purification of recombinant human parathyroid hormone (rhpth) (1-34) |
| JP2009091363A (ja) * | 2008-11-21 | 2009-04-30 | Asahi Kasei Pharma Kk | Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤 |
| CA2782640A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| JP5941040B2 (ja) | 2010-05-13 | 2016-06-29 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 副甲状腺ホルモン類似体およびその使用 |
| CN105853348B (zh) * | 2011-03-10 | 2019-08-30 | Xeris药物公司 | 肠胃外注射用稳定溶液 |
| CN108195965B (zh) | 2011-06-07 | 2021-02-23 | 旭化成制药株式会社 | 含pth肽冷冻干燥制剂的检査方法及包含该含pth肽冷冻干燥制剂的医药品的制造方法 |
| JP2016512839A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-09 | シヴィダ・ユーエス・インコーポレイテッドＰｓｉｖｉｄａ Ｕｓ， Ｉｎｃ． | 治療物質の送達のための生体内分解性ケイ素系組成物 |
| CN103301058A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-18 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种特立帕肽注射用组合物及其制备方法和制剂 |
| EP3829625A4 (en) * | 2018-07-30 | 2022-08-10 | Shire-NPS Pharmaceuticals, Inc. | FORMULATIONS FOR IMPROVED STABILITY OF RECOMBINANT HUMAN PARATHYROID HORMONE |
| CN110917150A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-03-27 | 北京博康健基因科技有限公司 | 一种pth冻干制剂及其制备方法 |
| EP4110370A4 (en) * | 2020-03-30 | 2023-06-07 | Sichuan Luzhou Buchang Bio-Pharmaceutical Co., Ltd. | FORMULATIONS OF HUMAN PARATHYROID HORMONE (PTH) AND METHODS OF MANUFACTURE THEREOF |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3768177A (en) * | 1972-08-02 | 1973-10-30 | R Thomas | Educational device |
| US4105602A (en) * | 1975-02-10 | 1978-08-08 | Armour Pharmaceutical Company | Synthesis of peptides with parathyroid hormone activity |
| US4016314A (en) * | 1975-06-26 | 1977-04-05 | Hallco Inc. | Embroidered fruit bowl wall hanging and kit for making same |
| US4199060A (en) * | 1978-07-20 | 1980-04-22 | Howard Hardware Products, Inc. | Lock installation kit |
| US4424278A (en) * | 1981-11-16 | 1984-01-03 | Research Corporation | Cancer detection procedure using an acyl carrier protein |
| JPS61267528A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
| US4812311A (en) * | 1984-12-21 | 1989-03-14 | The Procter & Gamble Company | Kit for use in the treatment of osteoporosis |
| IL78342A (en) * | 1985-04-04 | 1991-06-10 | Gen Hospital Corp | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof |
| JPS6360940A (ja) * | 1986-09-01 | 1988-03-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 白内障の予防または治療剤 |
| US4833125A (en) * | 1986-12-05 | 1989-05-23 | The General Hospital Corporation | Method of increasing bone mass |
| US5059587A (en) * | 1987-08-03 | 1991-10-22 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
| US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
| DE3935738A1 (de) * | 1989-10-27 | 1991-05-08 | Forssmann Wolf Georg | Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) als aktiven wirkstoff |
| GB9020544D0 (en) * | 1990-09-20 | 1990-10-31 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| JP3090353B2 (ja) * | 1991-09-17 | 2000-09-18 | 旭化成工業株式会社 | パラチロイドホルモン類含有経鼻投与用乳剤 |
| US5563122A (en) * | 1991-12-09 | 1996-10-08 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Stabilized parathyroid hormone composition |
| JPH07502507A (ja) * | 1991-12-17 | 1995-03-16 | プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | ビスホスホネート類及び副甲状腺ホルモンを用いた骨粗鬆症の治療方法 |
| IT1255723B (it) * | 1992-10-09 | 1995-11-13 | Uso di paratormone,suoi frammenti biologicamente attivi e peptidi correlati, per la preparazione di composizioni farmaceutiche utili nella prevenzione e terapia dell'aborto e del parto pretermine ed in generale per il trattamento della gestazione |
-
1993
- 1993-12-23 US US08/172,206 patent/US5496801A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-16 PT PT95903732T patent/PT735896E/pt unknown
- 1994-12-16 SK SK828-96A patent/SK82896A3/sk unknown
- 1994-12-16 AU AU12698/95A patent/AU681737B2/en not_active Expired
- 1994-12-16 DK DK95903732T patent/DK0735896T3/da active
- 1994-12-16 ES ES95903732T patent/ES2293637T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 PL PL94315158A patent/PL315158A1/xx unknown
- 1994-12-16 BR BR9408398A patent/BR9408398A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-16 CZ CZ961842A patent/CZ184296A3/cs unknown
- 1994-12-16 CA CA002179207A patent/CA2179207C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 JP JP7517064A patent/JP3065662B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 HU HU9601721A patent/HUT74381A/hu unknown
- 1994-12-16 WO PCT/CA1994/000693 patent/WO1995017207A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-16 AT AT95903732T patent/ATE374621T1/de active
- 1994-12-16 EP EP95903732A patent/EP0735896B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 DE DE69435033T patent/DE69435033T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 CN CN94194608A patent/CN1116897C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 NZ NZ277463A patent/NZ277463A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-16 KR KR1019960703288A patent/KR100398461B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-16 EP EP07019169A patent/EP1880732A1/en not_active Withdrawn
-
1996
- 1996-06-20 NO NO19962634A patent/NO324905B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 FI FI962593A patent/FI120291B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 LV LVP-96-283A patent/LV11731B/en unknown
-
1998
- 1998-10-08 HK HK98111127A patent/HK1010336A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI962593A (fi) | 1996-08-19 |
| US5496801A (en) | 1996-03-05 |
| JP3065662B2 (ja) | 2000-07-17 |
| FI120291B (fi) | 2009-09-15 |
| NO962634D0 (no) | 1996-06-20 |
| JPH09506869A (ja) | 1997-07-08 |
| PT735896E (pt) | 2007-12-07 |
| NO324905B1 (no) | 2007-12-27 |
| ES2293637T3 (es) | 2008-03-16 |
| FI962593A0 (fi) | 1996-06-20 |
| HK1010336A1 (en) | 1999-06-17 |
| AU681737B2 (en) | 1997-09-04 |
| EP0735896B1 (en) | 2007-10-03 |
| CN1116897C (zh) | 2003-08-06 |
| EP0735896A1 (en) | 1996-10-09 |
| BR9408398A (pt) | 1997-08-12 |
| CA2179207A1 (en) | 1995-06-29 |
| LV11731B (en) | 1997-08-20 |
| HU9601721D0 (en) | 1996-08-28 |
| LV11731A (lv) | 1997-04-20 |
| WO1995017207A1 (en) | 1995-06-29 |
| DE69435033D1 (de) | 2007-11-15 |
| HUT74381A (en) | 1996-12-30 |
| CA2179207C (en) | 2000-11-14 |
| DK0735896T3 (da) | 2008-02-04 |
| NZ277463A (en) | 1997-03-24 |
| ATE374621T1 (de) | 2007-10-15 |
| NO962634L (no) | 1996-06-20 |
| DE69435033T2 (de) | 2008-05-29 |
| KR100398461B1 (ko) | 2004-03-20 |
| CN1142772A (zh) | 1997-02-12 |
| PL315158A1 (en) | 1996-10-14 |
| EP1880732A1 (en) | 2008-01-23 |
| AU1269895A (en) | 1995-07-10 |
| CZ184296A3 (en) | 1997-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK82896A3 (en) | Parthyroid hormone formulation | |
| EP0920873B1 (en) | Stabilized teriparatide solutions | |
| US7056886B2 (en) | GLP-2 formulations | |
| US20160243242A1 (en) | Hfsh aqueous formulation | |
| JP3829991B2 (ja) | Ｈｇｈ含有医薬組成物 | |
| JP4699991B2 (ja) | 非イオン性界面活性剤を一緒に伴うｆｓｈ及びｌｈの液体医薬組成物 | |
| JP2003504346A (ja) | 成長ホルモン製剤 | |
| US20090163421A1 (en) | Room Temperature Stable, Lyophilized Natriuretic Peptide Formulations | |
| US20050032698A1 (en) | Stabilized formulation of parathyroid hormone | |
| US8431534B2 (en) | GRF-containing lyophilized pharmaceutical compositions | |
| JP4283776B2 (ja) | Ｈｇｈ含有医薬組成物 | |
| MXPA03008545A (es) | Composiciones farmaceuticas que contienen la hormona humana del crecimiento. |