HUT74381A - Parathyroid hormone formulation and process for producing them - Google Patents
Parathyroid hormone formulation and process for producing them Download PDFInfo
- Publication number
- HUT74381A HUT74381A HU9601721A HU9601721A HUT74381A HU T74381 A HUT74381 A HU T74381A HU 9601721 A HU9601721 A HU 9601721A HU 9601721 A HU9601721 A HU 9601721A HU T74381 A HUT74381 A HU T74381A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- parathyroid hormone
- pth
- composition
- mannitol
- hormone composition
- Prior art date
Links
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 title claims abstract description 115
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 title claims abstract description 46
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 97
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 22
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 22
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 claims abstract description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 8
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 21
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 19
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 19
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 4
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 2
- 108010073230 parathyroid hormone (1-38) Proteins 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 101001135732 Bos taurus Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001195 anabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001184 hypocalcaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000021581 juice product Nutrition 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 208000006078 pseudohypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N teriparatide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 OGBMKVWORPGQRR-UMXFMPSGSA-N 0.000 description 1
- PKIDNTKRVKSLDB-UHFFFAOYSA-K trisodium;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O PKIDNTKRVKSLDB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány mellékpajzsmirigy hormont tartalmazó készítményekre vonatkozik. A találmány tárgya közelebbről javított tárolási stabilitású, mellékpajzsmirigy hormont tartalmazó készítmény.
A mellékpajzsmirigy hormon (a nemzetközi szakirodalomban parathyroid hormoné, rövidítve: PTH; a továbbiakban a leírásban is ezt a rövidítést használjuk) 84 aminosavból épül fel, és azt az emlősök mellékpajzsmirigye választja ki. A PTH különféle formáival embereken végzett vizsgálatok a PTH csontokra kifejtett anabolikus hatását demonstrálják. Ez alapján jelentős érdeklődés bontakozott ki a PTH oszteoporózis (a.m. csontritkulás) és ehhez hasonló csontbetegségek kezelésére történő alkalmazását illetően.
így például, a szarvasmarha és humán hormon 34 aminosav
N-terminálisával - amelyet valamennyi eddigi publikáció szerint biológiailag ekvivalensnek tartanak a teljes humán hormonnal - végzett humán vizsgálatok azt mutatják, hogy a PTH fokozza a csontnövekedést, különösen pulzáló módon, szubkután vagy intravénásán adagolva. A PTH egy kissé különböző másik származékával (1-38) hasonló eredményeket kaptak.
A teljes hosszúságú humán hormon (1-84) rekombináns változatával humán vizsgálatokat még nem végeztek, mivel az csak nemrégiben vált hozzáférhetővé; mindazonáltal egereken végzett kísérletek arra utalnak, hogy a rekombináns változat • « · · • · ekvipotens és bizonyos szempontból jobb hatékonysággal rendelkezik.
Az említett vizsgálatokban frissen előállított vagy liofilizált hormonból különféle vivő-, töltő- és hordozóanyagokkal előállított ún. rekonstitúciós készítményeket (felhasználásra újra elkészített készítmények) használtak. A legtöbb esetben vízalapú hordozóanyagokat, pl. sóoldatot vagy savas vizet, rendszerint ecetsavat alkalmazva, használtak a hormon szolubilizálására. Az esetek többségében a készítmények vivőanyagként albumint is tartalmaztak [lásd pl.: Reeve és munkatársai, Br. Med. J., 280:6228, 1980; Reeve és munkatársai, Láncét, 1:1035, 1976; Reeve és munkatársai, Calcif Tissue Rés., 21:469, 1976; Hodsman és munkatársai, Boné Miner; 9(2):137, 1990; Tsai és munkatársai, J. Clin. Endocrinol. Metab., 69(5):1024, 1989; Isaac és munkatársai, Horm. Metab. Rés., 12(9):487, 1980; Law és munkatársai, J. Clin. Invest., 72(3):1106, 1983 és Hulter, J. Clin Hypertens, 2(4):360, 1986]. Más esetekben valamilyen töltőanyagot, pl. mannitot is alkalmaztak, amelyet vagy a liofilizált hormonhoz vagy a rekonstitúciós vivőanyaghoz adtak hozzá. Humán (1-34) PTH készítményekkel végzett vizsgálatokhoz általában a felhasználásra előállított készítmény mannitot, hővel inaktivált humán szérum albumint és felszívódást fokozó szerként kapronsavat (amely proteáz inhibitor hatású) (lásd: Reeve és munkatársai, Calcif. Tissue Rés., 21, Suppl. 469
477, 1976) tartalmazott; a humán (1-28 készítmények felhasználásra alkalmas formában való előállításához sóoldat vivőanyagot (lásd: Hodsman és munkatársai, 14(1), 67-83, 1991); míg a szarvasmarha (1-34) PTH készítményhez ecetsawal beállított pH-jú és albumint tartalmazó savas vivőanyagot alkalmaztak. Nemzetközi Refefencia készítményeket is leírtak: a humán PTH készítmény egy ampullában 100 ng hormont, 250 pg humán szérum albumint és 1,25 mg laktózt tartalmaz (1981); míg a szarvasmarha PTH készítmény összetétele: 10 μg liofilizált hormon 0,01 mólos ecetsavban, és 0,1 % (tömeg/térfogat szerint) mannit (lásd: Martindale, The Extra Pharmacoepia, The Pharmaceutical Press, London, 29. kiadás, 1338, 1989).
A mellékpajzsmirigy hormon kereskedelmi hasznosítása szükségessé teszi megfelelő tárolási stabilitással rendelkező, könnyen előállítható és felhasználásra kész állapotba hozható készítmény kifejlesztését. Mivel maga a hormon kémiailag egy fehérje és így sokkal bomlékonyabb, mint a tradicionális alacsony molekulatömegű gyógyszerek, következésképpen gyógyszerkészítménnyé alakítása a gyógyszeripar szokásos formulálási problémáitól eltérőket vet fel. Másrészről, más, korábban sikeresen gyógyszerkészítménnyé alakított fehérjéktől eltérően, a PTH különösen érzékeny oxidációval szemben, valamint biológiai aktivitásának ···· ···· megőrzése érdekében N-terminális szekvenciája érintetlen kell, hogy maradjon.
A találmány tárgyát képezi egy gyógyászatilag hasznosítható PTH készítmény, különösen amely hatóanyagként a humán PTH teljes szekvenciáját tartalmazza.
A találmány lényegét az alábbiakban világítjuk meg.
A találmány tárgyát képezi egy gyógyászatilag elfogadható PTH készítmény. A találmány egyik aspektusa egy hormon készítmény, amely liofilizált formában van jelen és tartalmaz: mellékpajzsmirigy hormont gyógyászatilag hasznos mennyiségben; egy, a PTH-val együtt liofilizált adalékanyagot, amely ily módon a PTH-val egy amorf masszát képez; és egy nem illékony pufferáló szert, fiziológiásán elfogadható pH biztosításához elegendő mennyiségben. A találmány egyik előnyös kiviteli alakja szerint a készítmény hormonként mellékpajzsmirigy hormont, adalékanyagként mannitot és pufferáló szerként egy citrátot tartalmaz.
A találmány további tárgyát képezi, eljárás PTH-t tartalmazó készítmény előállítására, amely a következő lépésekből áll: a PTH, a pufferáló ágens, és az adalékanyag vízben való egyesítése; és a kapott oldat liofilizálása, amikoris egy 2 tömeg%-nál kevesebb vizet tartalmazó készítményt kapunk.
A találmány tárgyát képezi ezen túl, eljárás parenterális adagolásra alkalmas mellékpajzsmirigy hormon • · ···· ···« ·· • · · · ··· · ·· ..·· · ·..· készítmény előállítására olyan módon, hogy egy találmány szerinti liofilizált készítményt steril vízben felhasználásra alkalmas formává alakítjuk.
A találmány tárgya továbbá gyógyászatilag alkalmazható készlet, amely egy steril, találmány szerinti liofilizált készíményt tartalmazó ampullából és a felhasználásra alkalmas formává történő helyreállításához alkalmas vivőanyagból, valamint felhasználási és adott esetben adagolási útmutatóból áll. A készlet adott esetben tartalmazhat a felhasználásra alkalmas formában helyreállított készítménynek a végső felhasználó általi injekciós adagolására alkalmas eszközt is.
A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.
Ábrák leírása
Az 1. és 2. ábrán a 4 és 37 °C-on végzett tárolás pH=4-re, illetve pH=6-ra pufferált PTH készítmények stabilitására gyakorolt hatását mutatjuk be.
A stabilitást bioaktivitási méréssel (1. ábra), illetve ún. SDS-PAGE analízissel (2. ábra) határoztuk meg.
A találmány tárgya mellékpajzsmirigy hormont tartalmazó készítmények, amelyek a hormontartalom és aktivitás szempontjából tárolásuk során stabilisak.
A találmány szerinti készítmény hatóanyagként célszerűen a humán mellékpajzsmirigy hormon teljes 84 aminosavból álló szekvenciáját tartalmazza, amelyet vagy
Ί rekombináns úton, peptidszintézissel vagy humán nedvekből történő extrakcióval nyerünk. E helyütt a mellékpajzsmirigy hormon humán formáját hPTH (1-84) jelöléssel rövidítjük, amelynek aminosav szekvenciája azonos a szakirodalomban [Kimura és munkatársai, Biochem. Biophys. Rés. Comm., 114 (2):493] megadottal. Egy másik megoldás szerint a humán mellékpajzsmirigy hormon teljes szekvenciája helyett a készítmény annak homológjait, fragmenseit vagy a humán PTH olyan variánsait tartalmazhatja, amely humán PTH aktivitással rendelkezik az oszteoporózis ovarektomizált patkánymodelljén végzett vizsgálat szerint [Kimmel és munkatársai, Endocrinology, 1993, 32(4):1577].
A mellékpajzsmirigy hormon lehet például a PTH szarvasmarha vagy sertés változata [lásd Keutmann és munkatársai, Current Research on Calcium Regulating Hormones, Cooper, C.W. (Ed.), 1987, University of Texas Press, Austin, 57-63.], vagy az érett PTH homológok fragmense vagy variánsa. A PTH fragmens változatok legalább a PTH első 27 N-terminális részét foglalják magukban, célszerűen legalább az első 34 N-terminális részt, így például a PTH (1-34), PTH (1-37), PTH (1-38) és PTH (1-41) fragmenseket. További PTH változatok lehetnek azok, amelyekben egytől ötig terjedő mértékben aminosavak más aminosavakkal vannak helyettesítve a PTH stabilitása és felezési ideje fokozása érdekében; például olyan módon, hogy a 8 és/vagy 18 helyzetű metionint ·· ·· ···· ···· ·· • · · · · · · • ·· · · w · ·· leucinnal vagy más hidrofób aminosavval helyettesítjük, amely a PTH oxidációval szembeni stabilitását fokozza, valamint a 25-27 régió aminosavait tripszinnel szemben nem érzékeny aminosavakkal, így például hisztidinnel vagy más aminosavval helyettesítjük, aminek révén a PTH stabilitását proteázokkal szemben fokozzuk. A PTH e formáit ehelyütt mellékpajzsmirigy hormon elnevezéssel jelöljük.
A találmány szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítmény por formában van jelen, és legfeljebb 2 tömeg% vizet tartalmaz. E készítményeket a megfelelő mellékpajzsmirigy hormon, egy nem illékony pufferáló ágens és egy adalékanyag összekeverésével nyert steril vizes hormonoldat liofilizálásával kapjuk.
A találmány szerinti készítményben alkalmazott adalékanyag egyrészt a liofilizálás során krioprotektív szerként, másrészt a dózisformává történő alakítás megkönnyítésére duzzasztó szerként működik. A gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok közül a találmány szerinti készítményben a cukrok, például laktóz és maltóz alkalmazását kerüljük, és csupán olyan adalékanyagokat alkalmazunk, amelyek az alkalmazott pufferáló ágenssel egy nem-kristályos amorf masszát képeznek a liofilizálás során. Ezen az alapon kiválasztott adalékanyag esetében a liofilizálással kapott massza homogén a gyors rekonstitúció igényének megfelelően. Adalékanyagként előnyösen poliol-típusú adalékanyagokat al• ·
···«
kalmazunk. Poliol-típusú adalékanyagok alkalmazásával nyert masszák tulajdonságait vizsgálva megállapítottuk, hogy a mannit különösen előnyösen alkalmazható nemcsak a nyert massza minősége, hanem a PTH oldatbeli stabilitását növelő hatása szempontjából is.
A találmány szerinti készítményben a pufferáló ágens, azon túl, hogy gyógyászatilag elfogadható kell, hogy legyen, lényeges tulajdonsága, hogy ne legyen illékony, vagyis, a liofilizálás során illékonysága a pH 0,4 pH-egységgel nagyobb mértékű csökkenést ne okozzon. A korábbi PTH készítményekben alkalmazott pufferáló szerek, ilyen például az ecetsav, a liofilizálási eljárás során különböző mértékben illékonynak bizonyultak, aminek következtében nemcsak, hogy a termék nem bizonyult állandó összetételűnek, hanem, a pufferáló ágens részbeni eltávozása következtében a felhasználásra előállított termék pH-ja sem bizonyult állandónak. A találmány szerinti készítményekben alkalmazott nem illékony pufferáló ágensek alkalmasak a készítmény pH-ját fiziológiásán elfogadható tartományban tartani. Fiziológiásán elfogadható az a pH-érték, amely vagy egyáltalán nem, vagy csak minimális kellemetlen érzetet okoz az egyénnek a készítmény adagolásakor, vagyis az elfogadható pH-érték az adagolási módtól is függ. Azoknak a készítményeknek az esetében, amelyeket az adagolást megelőzően felhígítunk, például egy törzs infúziós oldat oldásával, a készítmény pH-ja széles tartományban, pél·· ·· ♦··· ···· *··«» ··· • ·· ··· « · ίο dául mintegy pH=3 és mintegy pH=9 értékek között változhat. Azoknak a készítményeknek az esetében, amelyeket közvetlenül a felhasználásra alkalmas formába való hozatal után adagolunk, a PTH készítményt célszerűen pH=3,5 és pH=7,5 közötti értékekre pufferoljuk. Alkalmas nem illékony pufferáló szerek ennek megfelelően azok a gyógyászatilag elfogadható ágensek, amelyek a készítmény pH-ját a kívánt pH-tartományba állítják be; és amelyek lehetnek foszfát-alapú, valamint előnyösen citrát-alapú pufferek, így például nátrium-citrát/citromsav pufferrendszer.
A találmány szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítmények megfelelő tárolási stabilitásának biztosítása érdekében az alkalmazott nem illékony pufferáló ágenssel a pH végértékét pH=3,5 és pH=6,5 közötti értékekre, míg a készítményben az adalékanyag végkoncentrációját 2 % és 10 % (tömeg/térfogat) közötti értékre állítjuk be. A találmány egyik kiviteli módjában a pufferáló ágenssel biztosított pH-érték
3,8 és 6,2 közötti tartományban, míg az adalékanyag végkoncentrációja 3 és 7 % között, például 4 és 6 % (tömeg/térfogat) között van. Különösen előnyösen pufferáló ágensként egy citrátalapú puftérrendszert, például mononátriumcitrát/citromsav elegyet, adalékanyagként 5 % (tömeg/tér- fogat) mannitot alkalmazunk.
A találmány szerinti PTH készítményekben az alkalmazott
PTH gyógyászatilag hatásos mennyiségben van jelen, ahol ez ···· ···· utóbbi kifejezéssel egy olyan mennyiséget definiálunk, amely terápiás vagy gyógyászati diagnosztikai célokra alkalmas. A ké s z i tményben lévő PTH adott mennyiségét meghatározhatjuk az alkalmazott
PTH típusától és a készítmény végső felhasználásának céljától függően. Az egyik alkalmazási területet a készítmény terápiás célokra, különösen oszteoporózis kezelésére való felhasználása képezi.
Oszteoporózis kezelése esetén a felhasználásra kész készítményt injekció formájában, célszerűen szubkután injekció alakjában, tartománynak megfelelő az előzetesen megadott kezelési egységdózisokban adagoljuk, olyan módon, hogy a humán PTH(1-84) esetében a kezelt egyénnek injekcióval adagolt oldat PTH koncentrációja 25 pg PTH/ml és
500 pg/ml közötti koncentráció tartományban, továbbá az injekciós térfogat célszerűen 0,3 és 1,3 ml között legyenek. Ennek megfelelően a tisztított és sterilre szűrt PTH-ból a pufferáló ágenssel és adalékanyaggal képzett vizes oldat PTH-ra vonatkoztatott koncentrációja célszerűen 25 pg/ml és
250 pg/ml közötti, előnyösen 50 pg/ml és 150 pg/ml közötti tartományban van. A humán PTH(1-84) hormon helyett, kívánt esetben, a PTH lényegében ekvipotens formáinak, így
PTH(1-84) variánsoknak és fragmenseknek moláris ekvivalens mennyiségeit is hasonlóan alkalmazhatjuk.
A találmány egyik kiviteli módja szerint a készítményt olyan formában állítjuk elő, hogy a felhasználásra kész • ·
állapotba hozáshoz használt vivőanyag mintegy 1 ml (0,8-1,2 ml) térfogatnyi mennyiségével 50-150 gg humán PTH(1-84)-t tartalmazó egységdózist kapunk; és ennek megfelelően a liofilizálandó üvegcsék mintegy 1 ml vizes PTH készítményt tartalmaznak.
A találmány egyik előnyös megvalósítása értelmében a liofilizálandó PTH készítmény összetétele a következő: 25 és 250 gg/ml közötti koncentrációban humán PTH (1-84), 2 és 8 tömeg% közötti koncentrációban mannit, valamint a steril vízzel végzett rekonstitúció után a pH-nak 3,5 és 6,5 közötti értéken történő biztosításához elegendő mennyiségű citrát puffér. így például, egy találmány szerinti készítmény elegendő mennyiségű a citrát pufferáló ágenst tartalmaz a pH 6,0±0,4 értékre állításához.
Miután a kívánt mennyiségű és koncentrációjú pufferáló ágenst, adalékanyagot és PTH-t tartalmazó oldatot előállítottuk, az egyes üvegekbe az oldatból a kívánt térfogatot betöltjük, majd azokat együttesen liofilizáljuk. Miként az a formulázás területén szokásos, a liofilizálás során a hőmérsékleti körfolyamatot gondosan szabályozzuk, amelynek révén biztosítjuk, hogy a szárítás egyenletesen és gyakorlatilag teljesen végbemenjen, például úgy, hogy a kapott por legfeljebb 2 tömeg%, előnyösen legfeljebb 1,5 tömeg% vizet tartalmazzon. A találmány szerinti liofilizált PTH készítmények esetében például úgy járhatunk el, hogy a vizes PTH ké13 szítményt tartalmazó üvegeket legalább egy kétlépéses szárítási eljárásnak vetjük alá. Az első lépésben a vizes oldatból a nemkötött vizet távolítjuk el a massza összeesését elkerülve. Ezt úgy érjük el, hogy először az ampullázott vizes PTH készítményt a jeges termék -30 °C-nál alacsonyabb, előnyösen mintegy -50 °C hőmérsékletére hűtjük le, majd a polc hőmérsékletét -10 °C-ra növeljük és azt azon tartjuk csökkentett nyomás, kevesebb, mint 350 pbar, például 260 gbar mellett, mindaddig, míg az összes nemkötött vizet gyakorlatilag el nem távolítjuk. Az itt megadott körülmények között a 16 óra szárítási idő megfelelő. A második szárítási ciklusban a masszából a kötött vizet távolítjuk el, ismét úgy, hogy elkerüljük a massza összeesését és a folyamatot a PTH bioaktivitását kedvezőtlenül érintő hőmérséklet alatt végezve. Ezt a lépést a nyomás további csökkentésével (<50 pbar) -10 °C-on 3 óra alatt végezhetjük, melyet 25 °C-ra történő melegítés és azon a hőmérsékleten való tartás követ, míg gyakorlatilag az összes (<2 %) kötött vizet el nem távolítottuk, például legalább 12 órán át, előnyösen legalább 16 órán át végezve a szárítást. Befejezés után az üvegcséket lezárhatjuk, például automata berendezéssel, majd rögzítő pánttal látjuk el azokat.
A találmány szerinti PTH készítmények teljesnek tekinthetők abban az értelemben, hogy a végső felhasználónak csupán steril vízben kell a készítményt újraoldania az ····· · · · • ·· ··· · · · ]4 ········· ·· adagolható forma nyeréséhez. E célból, a találmány tárgyának megfelelően, egy gyógyászatilag alkalmazható készlet áll rendelkezésre, amely legalább egy, a találmány szerinti liofilizált PTH készítményt tartalmazó üvegből, legalább egy, a készítmény rekonstitúciójához szükséges steril vizet tartalmazó ampullából, továbbá a liofilizált PTH rekonstitúcióját leíró útmutatóból áll. A készlet adott esetben a felhasználásra alkalmas készítmény végső felhasználó általi adagolásra szolgáló injekciós eszközt is tartalmazhat. Az egyik kiviteli mód esetében a készlet injekciós eszközként egy hipodermikus 25-ös méretű tűt és egy mintegy 0,5-5 ml, például 1 vagy 2 ml térfogatú oldat befogadására alkalmas fecskendőt tartalmaz.
Egy másik megoldás szerint a készlet egy a PTH többszöri dózisát tartalmazó üvegből és annak rekonstitúciójához elegendő mennyiségű steril vizet tartalmazó üvegcséből áll.
Felhasználáskor a végső felhasználó a vízzel töltött fiolából a vizet az injekciós eszközbe felszívja, a vizet ezután a PTH-val töltött edénykéhez adja, amikoris a liofilizált por a vízzel összekeveredik és az oldat újraképződik. Kívánt esetben az elegy a tűvel felszívható és visszabocsátható, míg láthatóan az oldódás be nem következik. A találmány szerinti PTH készítmény rendelkezik azzal az előnyös vonással, hogy a keveredés gyors, és teljes egy perc alatt, rendszerint 30 másodpercen belül. Ezután a végső ·· ·· ········ ·· • · · · · · · • ·· ··· · ·· felhasználó a PTH készítményt az orvos által meghatározott módon és a megfelelő mennyiséget véve adagolja. Abban az esetben, ha többszörös dózist tartalmazó üvegecske áll rendelkezésre, úgy egy bakteriosztatikus ágenst kell alkalmazni; igy a készítmény minden egyes dózis adagolása után hűtőszekrényben tartható a néhány napon belüli újbóli használatig.
A terápiás felhasználáson túl a találmány szerinti PTH készítmények megfelelő formulálással és adagolással orvosi diagnózis meghozatalának segítésére, különösen hipokalcémiás egyénekben hipoparatiroidizmus és pszeudo-hipoparatiroidizmus diagnosztizálásának megkönnyítésére alkalmazhatjuk. A PTH dózisától eltekintve, a terápiás alkalmazásra fent ismertetett összetételű PTH készítményt alkalmazzuk. Diagnosztikus célokra intravénásán infundált humán PTH(1-84) vagy PTH bioekvivalensének 200 Nemzetközi Egységnyi PTH aktivitással bíró egyszeri dózisa megfelelő. A diagnózis az adagolt PTH-nak a vizelet cAMP szintjére gyakorolt hatásának meghatározásával hozható meg; emelkedett cAMP szint inkább hipoparatiroidizmusra, s kevésbé annak pszeudo formájára utal.
A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül.
Először PTH vizes készítményt állítunk elő - ezt követő liofilizáláshoz olyan módon, hogy hormonként humán ·· ·· ···· ·· · · ·· • · · · · · · • ····· · ··
ΡΤΗ(1-84)-et; adalékanyagként mannitot; és pufferáló ágensként egy citrát puffért összekeverünk.
A készítmény előállításának első lépésében két vizes elegyet készítünk steril 20 %-os (tömeg/térfogat), injektálható mannit oldatból (British Pharmacopeia). A 20 %-os mannit oldatot összekeverjük (1) vizes citromsav oldattal, amikoris az első oldatot nyerjük, amely 10 mmólos citromsav és 5 %-os mannit oldatnak felel meg; és (2) vizes nátriumcitrát monohidrát oldattal, amikoris egy másik 10 mmólos citrátot és 5 %-os mannitot tartalmazó vizes oldatot kapunk. A kívánt pH-ra beállított 5 %-os mannit oldatokat ezután az oldatok olyan térfogatú elegyítésével kaptuk, amikoris a kapott két 5 %-os mannit oldat pH-ja mintegy pH=4 (±0,2), illetve pH=6 (±0,2) értékeknek adódott.
E két 5 %-os mannit oldathoz (amelyek pH-ja 4, illetve 6) mikrobiológiailag előállított, tisztított, majd sterilre szűrt liofilizált humán PTH(l-84) mért mennyiségét adtuk, törzsoldatokat képezve úgy, hogy 1,1 ml-es üvegekbe mérve 100, 250, 500, 1000 és 2500 gg PTH-t tartalmazó edényekhez jutottunk.
A liofílizáláshoz a PTH-t tartalmazó különböző koncentrációjú oldatokból aszeptikusán, kézi vagy automatikus adagolóval 1,1 ml-t mértünk be 5 ml-es üvegekbe (úgynevezett USP I. típus), majd azokat tálcákon sterilizált, nitrogénnel átöblített, előzetesen -50 °C-on hűtött liofilizálóba ·*
helyeztük. Az ezt követő elő-liofilezési periódus 4 órán át tartott, majd a liofilizáló kamrában a nyomást 0,26 mbarra csökkentettük egy órán át. Az első szárítási ciklusban ezt követően fokozatosan, 30 perc alatt emeltük a hőmérsékletet -50 °C-ról -10 °C-ra, majd az üvegeket e hőmérsékleten tartottuk 16 órán át. A második szárítási ciklusban a hőmérsékletet -10 °C-ról 25 °C-ra emeltük, 3 óra alatt, közben 0,05 mbarra tovább csökkentve a nyomást, majd a berendezést e nyomáson és hőmérsékleten tartottuk 16 órán át. A második szárítási ciklus végén a kamrát nitrogénnel átöblítettük és a nyomást 0,85-0,95 bárrá állítottuk be. A tálcát megemeltük az üvegek gumidugókkal való ellátásához, majd a tálcát kiemeltük és a nyomás-kiegyenlítődés után az üvegek dugóját alumíniumpánttal is rögzítettük.
A különböző koncentrációjú és pH=4 és pH=6 kémhatású oldatokból nyert liofilizált PTH készítményeket tartalmazó üvegeket 4 °C-on és 37 °C-on tároltuk, majd 1, 2, 3, 6 és 9 hónap múlva analízist végeztünk. A stabilitás vizsgálatot a lezárt készítmény 1,1 ml steril vízben való újraoldásával végeztük úgy, hogy a gumidugón keresztül vizet juttattunk az üvegbe, majd egy percig terjedő rekonstitúciós idő után az oldatot analizáltuk.
A stabilitási eredményeket az alábbiakban, különféle vizsgálati próbák alapján adjuk meg, ezek: bioaktivitás; SDS-PAGE analízis; reziduális nedvesség; és pH-mérés.
···· ····
A mellékpajzsmirigy hormon bioaktivitását ismert módszerrel, patkány oszteoszarkoma sejteken (UMR-106), PTH által kiváltott adenilát cikláz termelés fokozódásán alapuló vizsgálattal határoztuk meg. A kísérletet a szakirodalomban leírtak szerint (Rodan és munkatársai, J. Clin. Invest., 1983, 72:1511; és Rabbani és munkatársai, Endocrinol. 1988, 123:2709) végeztük. Kilenc hónapig terjedő tárolási idő után a PTH bioaktivitása nem változott sem a 4 °C-on, sem a °C-on tárolt minták esetében, egyetlen vizsgált koncentrá-
| cióban és | pH-értéken sem. Az 1. ábrán mutatjuk be az 1,000 |
| pg dózist | tartalmazó PTH készítménnyel kapott analitikai |
| adatokat, | továbbá az átlagokat legjobban reprezentáló |
illesztett egyeneseket is megadjuk.
A felhasználásra előállított PTH készítmények SDS-PAGE analízisét a szokásos módon végeztük. E vizsgálat szerint sem változott a PTH tisztasága szignifikánsan egyik pH- és hőmérséklet értéken sem; az eredményeket a 2. ábrán illusztráljuk. A tisztaság némi csökkenését tapasztaltuk a rekonstitúciós készítmények fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás (RP-HPLC) analízise alapján, de csak a magasabb 37 °C-os tárolási hőmérsékleten (a tisztaság 0,7 %-kal csökkent hónaponként), míg a 4 °C-on tárolt minták esetében fordított fázisú HPLC vizsgálattal nem tapasztaltunk szignifikáns csökkenést a tisztaságban. Az intakt PTH konstans stabilitását a teljes tárolási periódusban valamennyi kon ·· ·· ···· ·«·· ·· ····· · · · • ····· · ·· »··· ·· ··· ·· centráció, pH és hőmérséklet esetében ún. immunoassay-vel is igazoltuk.
A PTH készítményekben a maradék (más néven reziduális) nedvességet standard Karl-Fischer módszerrel mértük. A mérés szerint valamennyi liofilizált készítmény víztartalma nem érte el a 2 tömeg%-ot, tipikusan mintegy 1 tömeg% volt a teljes tárolási periódusban.
A rekonstitúció után végzett pH-mérés igazolta, hogy a teljes liofilizálási és tárolási idő alatt nincs szignifikáns pH változás. Ez a megfigyelés megerősíti, hogy a pufferáló ágens nem párolgott el a liofilizás során. A pH=4-re pufferált készítmények pH-ja 4±0,2-nek, a pH=6-ra pufferáltaké pH=6±0,4-nek adódott.
Végül a liofilizált készítmények oldódási sebességét és az oldódás mértékét tanulmányoztuk. Mindegyik minta egy percen belül feloldódott 1,1 ml steril vízben szobahőmérsékleten. A maximális oldódási idő 0,5 percnek adódott a pH=4 készítmények esetében, míg 0,4 percet mértünk a pH=6 kémhatású készítmények esetében. Ezenkívül oldatlan részecskéket egyik pH-η és tárolási hőmérsékleten sem figyeltünk meg a liofilizált porok rekonstitúciójakor.
Claims (20)
- Szabadalmi igénypontok1. Mellékpajzsmirigy hormon (nemzetközi rövidítése: PTH) készítmény, amely mellékpajzsmirigy hormon gyógyászatilag hasznos mennyiségét;- egy adalékanyagot, amely a hormonnal liofilizálva egy amorf masszát képez;- egy, a készítmény pH-jának fiziológiailag elfogadható pH-tartományba állításához elegendő mennyiségben vett pufferáló ágenst; és- vizet tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítmény, amely adalékanyagként mannitot tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítmény, amely pufferáló ágensként egy citrát alapú puffért tartalmaz.
- 4. A 3. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítmény, amely adalékanyagként mannitot tartalmaz.
- 5. Az 1. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítmény liofilizált por formában, amely legfeljebb 2 tömeg% vizet tartalmaz.
- 6. Az 5. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítmény, amely hormonként humán PTH(1-84)-et tartalmaz.·· ·· ···« ··*· ·* ····· · · · • ·· ··« · ·· • · · · · · · *· · ·♦ ··· ··
- 7. A 6. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítmény, amely adalékanyagként mannitot tartalmaz.
- 8. A 7. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítmény, amely pufferáló ágensként egy citrát alapú puffért tartalmaz.
- 9. A 8. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítmény, amely adalékanyagként mannitot tartalmaz.
- 10. Mellékpajzsmirigy hormon készítmény, amely- mellékpajzsmirigy hormont 25 és 250 μg/ml közötti koncentrációban;- mannitot 3 és 7 % (tömeg/térfogat) koncentrációban;citrát puffért a készítmény pH-jának 3,5 és 6,5 közöti értéken tartásához elegendő mennyiségben véve; és- vizet tartalmaz.
- 11. A 10. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítmény, amely mellékpajzsmirigy hormonként humánPTH(l-84)-et tartalmaz.
- 12. A 11. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítmény liofilizált por formában, amely legfeljebb 2 tömeg% vizet tartalmaz.
- 13. A 12. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítmény, amelyben a mannit mennyisége 2 és 4 % között van.
- 14. A 13. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítmény, amelyben a citrát puffer a készítmény pH-jának pH=6,0±0,4 értéken való tartásához elegendő jelen.
- 15. Fiola, amely egy 1. igénypont ·· ···· ··»· · · mennyiségben van szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítményt tartalmaz.
- 16. Fiola, amely egy 5. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítményt tartalmaz.
- 17. Fiola, amely egy 9. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítményt tartalmaz.
- 18. Fiola, amely egy 12. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítményt tartalmaz.
- 19. Injektálható mellékpajzsmirigy hormon oldat formulálására alkalmas készlet, amely- legalább egy 1. számú, egy 5. igénypont szerinti mellékpajzsmirigy hormon készítményt tartalmazó üveget;- legalább egy 2. számú, a készítmény rekonstitúciójához steril vizet tartalmazó üveget; és- a készítmény ezekből történő előállításához használati utasítást tartalmaz.
- 20. A 19. igénypont szerinti készlet, amely a felhasználásra kész mellékpajzsmirigy hormon készítmény injektálására szolgáló eszközt is tartalmaz.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/172,206 US5496801A (en) | 1993-12-23 | 1993-12-23 | Parathyroid hormone formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9601721D0 HU9601721D0 (en) | 1996-08-28 |
| HUT74381A true HUT74381A (en) | 1996-12-30 |
Family
ID=22626763
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9601721A HUT74381A (en) | 1993-12-23 | 1994-12-16 | Parathyroid hormone formulation and process for producing them |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5496801A (hu) |
| EP (2) | EP1880732A1 (hu) |
| JP (1) | JP3065662B2 (hu) |
| KR (1) | KR100398461B1 (hu) |
| CN (1) | CN1116897C (hu) |
| AT (1) | ATE374621T1 (hu) |
| AU (1) | AU681737B2 (hu) |
| BR (1) | BR9408398A (hu) |
| CA (1) | CA2179207C (hu) |
| CZ (1) | CZ184296A3 (hu) |
| DE (1) | DE69435033T2 (hu) |
| DK (1) | DK0735896T3 (hu) |
| ES (1) | ES2293637T3 (hu) |
| FI (1) | FI120291B (hu) |
| HK (1) | HK1010336A1 (hu) |
| HU (1) | HUT74381A (hu) |
| LV (1) | LV11731B (hu) |
| NO (1) | NO324905B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ277463A (hu) |
| PL (1) | PL315158A1 (hu) |
| PT (1) | PT735896E (hu) |
| SK (1) | SK82896A3 (hu) |
| WO (1) | WO1995017207A1 (hu) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993011785A1 (en) * | 1991-12-09 | 1993-06-24 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Stabilized parathyroid hormone composition |
| US6509316B2 (en) * | 1995-03-07 | 2003-01-21 | George Washington University | Pharmaceutical compositions, methods, and kits for treatment and diagnosis of lung cancer |
| SE9702401D0 (sv) * | 1997-06-19 | 1997-06-19 | Astra Ab | Pharmaceutical use |
| EP1016412A4 (en) * | 1997-07-22 | 2001-05-02 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | DENTISTRY WITH PTH |
| US6770623B1 (en) * | 1997-12-09 | 2004-08-03 | Eli Lilly And Company | Stabilized teriparatide solutions |
| ZA9811127B (en) * | 1997-12-09 | 2000-07-11 | Lilly Co Eli | Stabilized teriparatide solutions. |
| ID25660A (id) * | 1997-12-18 | 2000-10-19 | Lilly Co Eli | Teripatide kristal |
| SE9801495D0 (sv) * | 1998-04-28 | 1998-04-28 | Astra Ab | Protein formulationa |
| JP4486256B2 (ja) * | 1998-10-22 | 2010-06-23 | ザ・ジェネラル・ホスピタル・コーポレイション | 副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）および副甲状腺ホルモン関連ペプチド（ＰＴＨｒＰ）の生物活性ペプチドおよびペプチド誘導体 |
| WO2000032771A1 (en) * | 1998-11-30 | 2000-06-08 | The General Hospital Corporation | Pth1r and pth3r receptors, methods and uses thereof |
| US7820393B2 (en) * | 1999-01-14 | 2010-10-26 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Methods, kits and antibodies for detecting parathyroid hormone |
| US6689566B1 (en) | 1999-01-14 | 2004-02-10 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Methods, kits, and antibodies for detecting parathyroid hormone |
| US20080108086A1 (en) * | 1999-06-02 | 2008-05-08 | Cantor Thomas L | Parathyroid hormone antagonists and uses thereof |
| WO2004028444A2 (en) * | 1999-06-02 | 2004-04-08 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Parathyroid hormone antagonists and uses thereof |
| BR0013162A (pt) * | 1999-07-12 | 2002-05-28 | Grandis Biotech Gmbh | Formulações de hormÈnio de crescimento |
| AU7734800A (en) * | 1999-09-29 | 2001-04-30 | General Hospital Corporation, The | Polypeptide derivatives of parathyroid hormone (pth) |
| AU783952B2 (en) | 2000-02-04 | 2006-01-05 | Unigene Laboratories, Inc. | Nasal calcitonin formulations |
| US20020061838A1 (en) * | 2000-05-17 | 2002-05-23 | Barton Holmquist | Peptide pharmaceutical formulations |
| US6387711B1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-05-14 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Liquid intact parathyroid hormone (PTH) standards |
| US6905886B2 (en) * | 2000-08-11 | 2005-06-14 | Quest Diagnostics Investments Incorporated | Preservative solutions |
| US7226442B2 (en) * | 2000-10-10 | 2007-06-05 | Microchips, Inc. | Microchip reservoir devices using wireless transmission of power and data |
| KR100491737B1 (ko) * | 2001-07-20 | 2005-05-27 | 주식회사 한국아이템개발 | 공기 정화 기능의 모기 퇴치기 |
| WO2003009804A2 (en) | 2001-07-23 | 2003-02-06 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormone (pth) analogs |
| US7497855B2 (en) * | 2002-09-04 | 2009-03-03 | Microchips, Inc. | Method and device for the controlled delivery of parathyroid hormone |
| US20040067526A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-04-08 | Cantor Thomas L. | Methods for diagnosing and guiding treatment of bone turnover disease |
| US7795220B2 (en) * | 2003-03-19 | 2010-09-14 | The General Hospital Corporation | Conformationally constrained parathyroid hormones with alpha-helix stabilizers |
| JP5456234B2 (ja) | 2003-06-30 | 2014-03-26 | アルザ・コーポレーシヨン | 非揮発性の対イオンを含有する被覆された微小突起のための製剤 |
| KR100540659B1 (ko) * | 2003-07-02 | 2006-01-10 | 삼성전자주식회사 | 이미지 확대 인쇄 방법과 장치 및 컴퓨터 프로그램을저장하는 컴퓨터로 읽을 수 있는 기록 매체 |
| US20050032698A1 (en) * | 2003-07-14 | 2005-02-10 | Nps Allelix Corp. | Stabilized formulation of parathyroid hormone |
| EP1653985A4 (en) | 2003-07-17 | 2009-08-05 | Gen Hospital Corp | CONSTRAINTS CONTAINING CONTAINING HORMONE PARATHYROID (PTH) ANALOGUES |
| US7459276B2 (en) * | 2003-09-29 | 2008-12-02 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Methods and controls for monitoring assay quality and accuracy in parathyroid hormone measurement |
| US20050119183A1 (en) * | 2003-11-12 | 2005-06-02 | Nps Allelix Corp. | Method for treating bone loss using parathyroid hormone |
| CN100548228C (zh) * | 2003-11-13 | 2009-10-14 | 阿尔扎公司 | 用于透皮递送的组合物和装置 |
| CN100406059C (zh) * | 2004-04-30 | 2008-07-30 | 陈新梅 | 甲状旁腺激素的新用途 |
| BRPI0509788A (pt) * | 2004-05-13 | 2007-10-23 | Alza Corp | aparato e método para liberação transdérmica de agentes de hormÈnio paratireóides |
| US7541140B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Assessing risk for kidney stones using parathyroid hormone agonist and antagonist |
| US20080076975A1 (en) * | 2005-01-25 | 2008-03-27 | Microchips, Inc. | Method and implantable device with reservoir array for pre-clinical in vivo testing |
| WO2006081279A2 (en) * | 2005-01-25 | 2006-08-03 | Microchips, Inc. | Control of drug release by transient modification of local microenvironments |
| KR100700869B1 (ko) | 2005-06-03 | 2007-03-29 | 재단법인 목암생명공학연구소 | Ｐｔｈ, 완충제 및 안정제를 포함하는 안정한 ｐｔｈ조성물 |
| JP2009515535A (ja) * | 2005-11-10 | 2009-04-16 | ボード オブ コントロール オブ ミシガン テクノロジカル ユニヴァーシティー | クロクマの副甲状腺ホルモン及びクロクマの副甲状腺ホルモンを使用する方法 |
| JP2009545320A (ja) * | 2006-08-04 | 2009-12-24 | ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション | 副甲状腺ホルモン（ｐｔｈ）のポリペプチド誘導体 |
| EP1961765A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-08-27 | Zealand Pharma A/S | Truncated PTH peptides with a cyclic conformation |
| MX353986B (es) | 2007-08-01 | 2017-11-06 | Massachusetts Gen Hospital | Metodos de analisis y seleccion usando receptores acoplados a proteina g y composiciones relacionadas. |
| WO2009019715A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-12 | Usv Limited | Novel orthogonal process for purification of recombinant human parathyroid hormone (rhpth) (1-34) |
| JP2009091363A (ja) * | 2008-11-21 | 2009-04-30 | Asahi Kasei Pharma Kk | Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤 |
| EP2509996A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-10-17 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| MX358161B (es) | 2010-05-13 | 2018-08-06 | The General Hospital Corp Star | Analogos de hormona paratiroidea y usos para los mismos. |
| EA028572B1 (ru) * | 2011-03-10 | 2017-12-29 | Ксерис Фармасьютикалс, Инк. | Стабильная композиция для парентеральной инъекции и способы ее получения и использования |
| KR20150116467A (ko) * | 2011-06-07 | 2015-10-15 | 아사히 가세이 파마 가부시키가이샤 | 고순도 ｐｔｈ 함유 동결 건조 제제 및 그의 제조 방법 |
| JP2016512839A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-09 | シヴィダ・ユーエス・インコーポレイテッドＰｓｉｖｉｄａ Ｕｓ， Ｉｎｃ． | 治療物質の送達のための生体内分解性ケイ素系組成物 |
| CN103301058A (zh) * | 2013-06-17 | 2013-09-18 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种特立帕肽注射用组合物及其制备方法和制剂 |
| KR20210038618A (ko) * | 2018-07-30 | 2021-04-07 | 샤이어-엔피에스 파마슈티칼즈, 인크. | 재조합 인간 부갑상선 호르몬의 개선된 안정성을 위한 제형 |
| CN110917150A (zh) * | 2019-12-31 | 2020-03-27 | 北京博康健基因科技有限公司 | 一种pth冻干制剂及其制备方法 |
| KR20220160676A (ko) * | 2020-03-30 | 2022-12-06 | 쓰촨 루저우 부창 바이오-파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 인간 부갑상선 호르몬(pth)의 제형 및 그 제조 방법 |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3768177A (en) * | 1972-08-02 | 1973-10-30 | R Thomas | Educational device |
| US4105602A (en) * | 1975-02-10 | 1978-08-08 | Armour Pharmaceutical Company | Synthesis of peptides with parathyroid hormone activity |
| US4016314A (en) * | 1975-06-26 | 1977-04-05 | Hallco Inc. | Embroidered fruit bowl wall hanging and kit for making same |
| US4199060A (en) * | 1978-07-20 | 1980-04-22 | Howard Hardware Products, Inc. | Lock installation kit |
| US4424278A (en) * | 1981-11-16 | 1984-01-03 | Research Corporation | Cancer detection procedure using an acyl carrier protein |
| JPS61267528A (ja) * | 1984-11-26 | 1986-11-27 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 吸収促進剤を含有するカルシトニン経鼻剤 |
| US4812311A (en) * | 1984-12-21 | 1989-03-14 | The Procter & Gamble Company | Kit for use in the treatment of osteoporosis |
| IL78342A (en) * | 1985-04-04 | 1991-06-10 | Gen Hospital Corp | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof |
| JPS6360940A (ja) * | 1986-09-01 | 1988-03-17 | Toyo Jozo Co Ltd | 白内障の予防または治療剤 |
| US4833125A (en) * | 1986-12-05 | 1989-05-23 | The General Hospital Corporation | Method of increasing bone mass |
| US5059587A (en) * | 1987-08-03 | 1991-10-22 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
| US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
| DE3935738A1 (de) * | 1989-10-27 | 1991-05-08 | Forssmann Wolf Georg | Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) als aktiven wirkstoff |
| GB9020544D0 (en) * | 1990-09-20 | 1990-10-31 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| JP3090353B2 (ja) * | 1991-09-17 | 2000-09-18 | 旭化成工業株式会社 | パラチロイドホルモン類含有経鼻投与用乳剤 |
| WO1993011785A1 (en) * | 1991-12-09 | 1993-06-24 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Stabilized parathyroid hormone composition |
| SK74594A3 (en) * | 1991-12-17 | 1995-01-12 | Procter & Gamble Pharma | Treatment for treating of osteoporosis |
| IT1255723B (it) * | 1992-10-09 | 1995-11-13 | Uso di paratormone,suoi frammenti biologicamente attivi e peptidi correlati, per la preparazione di composizioni farmaceutiche utili nella prevenzione e terapia dell'aborto e del parto pretermine ed in generale per il trattamento della gestazione |
-
1993
- 1993-12-23 US US08/172,206 patent/US5496801A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-16 PT PT95903732T patent/PT735896E/pt unknown
- 1994-12-16 EP EP07019169A patent/EP1880732A1/en not_active Withdrawn
- 1994-12-16 BR BR9408398A patent/BR9408398A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-16 AU AU12698/95A patent/AU681737B2/en not_active Expired
- 1994-12-16 PL PL94315158A patent/PL315158A1/xx unknown
- 1994-12-16 WO PCT/CA1994/000693 patent/WO1995017207A1/en active IP Right Grant
- 1994-12-16 NZ NZ277463A patent/NZ277463A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-16 EP EP95903732A patent/EP0735896B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 HU HU9601721A patent/HUT74381A/hu unknown
- 1994-12-16 DE DE69435033T patent/DE69435033T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 DK DK95903732T patent/DK0735896T3/da active
- 1994-12-16 ES ES95903732T patent/ES2293637T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 AT AT95903732T patent/ATE374621T1/de active
- 1994-12-16 KR KR1019960703288A patent/KR100398461B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1994-12-16 CA CA002179207A patent/CA2179207C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 JP JP7517064A patent/JP3065662B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 CN CN94194608A patent/CN1116897C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-16 SK SK828-96A patent/SK82896A3/sk unknown
- 1994-12-16 CZ CZ961842A patent/CZ184296A3/cs unknown
-
1996
- 1996-06-20 NO NO19962634A patent/NO324905B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-06-20 FI FI962593A patent/FI120291B/fi not_active IP Right Cessation
- 1996-07-19 LV LVP-96-283A patent/LV11731B/en unknown
-
1998
- 1998-10-08 HK HK98111127A patent/HK1010336A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1880732A1 (en) | 2008-01-23 |
| EP0735896B1 (en) | 2007-10-03 |
| DE69435033T2 (de) | 2008-05-29 |
| PT735896E (pt) | 2007-12-07 |
| ATE374621T1 (de) | 2007-10-15 |
| DE69435033D1 (de) | 2007-11-15 |
| DK0735896T3 (da) | 2008-02-04 |
| ES2293637T3 (es) | 2008-03-16 |
| LV11731B (en) | 1997-08-20 |
| HU9601721D0 (en) | 1996-08-28 |
| CA2179207A1 (en) | 1995-06-29 |
| CN1116897C (zh) | 2003-08-06 |
| WO1995017207A1 (en) | 1995-06-29 |
| NO324905B1 (no) | 2007-12-27 |
| LV11731A (lv) | 1997-04-20 |
| NO962634D0 (no) | 1996-06-20 |
| NO962634L (no) | 1996-06-20 |
| FI962593A (fi) | 1996-08-19 |
| KR100398461B1 (ko) | 2004-03-20 |
| BR9408398A (pt) | 1997-08-12 |
| AU681737B2 (en) | 1997-09-04 |
| CZ184296A3 (en) | 1997-01-15 |
| HK1010336A1 (en) | 1999-06-17 |
| JP3065662B2 (ja) | 2000-07-17 |
| CA2179207C (en) | 2000-11-14 |
| CN1142772A (zh) | 1997-02-12 |
| FI962593A0 (fi) | 1996-06-20 |
| NZ277463A (en) | 1997-03-24 |
| JPH09506869A (ja) | 1997-07-08 |
| US5496801A (en) | 1996-03-05 |
| EP0735896A1 (en) | 1996-10-09 |
| AU1269895A (en) | 1995-07-10 |
| PL315158A1 (en) | 1996-10-14 |
| FI120291B (fi) | 2009-09-15 |
| SK82896A3 (en) | 1997-01-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT74381A (en) | Parathyroid hormone formulation and process for producing them | |
| US7144861B2 (en) | Stabilized teriparatide solutions | |
| JP4405666B2 (ja) | 安定化テリパラチド溶液剤 | |
| US20050032698A1 (en) | Stabilized formulation of parathyroid hormone | |
| MXPA00005655A (en) | Stabilized teriparatide solutions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: ASTRA AB., SE |
|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal |