NO324905B1

NO324905B1 - Paratyroid hormonpreparat, medisinglass inneholdende nevnte preparat samt et sett som inneholder nevnte preparat eller medisinglass.

Info

Publication number: NO324905B1
Application number: NO19962634A
Authority: NO
Inventors: Josephus Johannes Mar Holthuis; Albert Mekking; Alwinus Antonius Voetman
Original assignee: Allelix Biopharma
Priority date: 1993-12-23
Filing date: 1996-06-20
Publication date: 2007-12-27
Also published as: US5496801A; EP1880732A1; HUT74381A; AU681737B2; BR9408398A; HU9601721D0; NO962634D0; NO962634L; DE69435033D1; EP0735896A1; ATE374621T1; FI962593A0; FI962593A; PT735896E; LV11731A; CA2179207C; EP0735896B1; NZ277463A; CN1116897C; PL315158A1

Description

Oppfinnelsen angår farmasøytiske sammensetninger som inneholder paratyroid hormon (PTH). Mer spesifikt angår oppfinnelsen PTH formuleringer med forbedret lagringsstabilitet. Ytterligere vedrører oppfinnelsen medisinglass samt et sett som er nyttig for å formulere en injiserbar PTH oppløsning.

Paratyroid hormon er et utskilt, 84 aminosyreprodukt fra pattedyr paratyroid-kj eitelen som regulerer serumkalsiumnivåer gjennom virkning på forskjellig vev, inkludert ben. Studier hos mennesker med visse former for PTH har vist en anabol effekt på ben, og har foranlediget betydelig interesse ved bruk for behandling av osteoporose og beslektede benforstyrrelser.

Ved å anvende N-terminale 34 aminosyrer av for eksempel bovint og humant hormon, som ved alt som er publisert antas å være biologisk likeverdig med full-lengde hormonet, er det blitt vist hos mennesker at paratyroid hormon forbedrer benvekst særlig når den blir administrert på en periodemessig/pulsmessig måte ved subkutane og intravenøse veier. En svakt forskjellig form av PTH, human PTH (1-38) har vist tilsvarende resultater. På grunn av at den bare har vært tilgjengelig i den senere tid, har den rekombinante formen av full-lengde, humant hormon, dvs. human PTH (1-84), ennå ikke blitt studert i mennesker selv om studier i rotter indikerer en lik potenthet og i noen henseender noe forbedret effekt på benvekst.

PTH-preparater som er anvendt i disse studiene har blitt rekonstituert fra ferskt eller lyofilisert hormon, og innbefatter forskjellige former av transportør, eksipient og bærer. De fleste blir fremstilt i vannbaserte bærere slik som saltvann, eller vann surgjort typisk med eddiksyre for å oppløseliggjøre hormonet. Hoveddelen av de rapporterte formuleringene innbefatter også albumin som en bærer (se for eksempel Reeve et al, Br. Med. J., 1980,280:6228; Reeve et al, Lancet, 1976,1:1035; Reeve et al, Calcif Tissue Res, 1976,21:469; Hodsman et al, Bone Miner; 1990, 9(2):137; Tsai et al. J. Clin. Endocrinol Metab, 1989, 69(5):1024; Isaac et al. Horm Metab Res, 1980,12(9):487; Law et al, J. Clin Invest, 1983, 72(3): 1106; and Hulter, J. Clin Hypertens, 1986, 2(4):360). Andre rapporterte formuleringer har inkorporert en eksipient slik som mannitol, som enten er til stede med det lyofiliserte hormonet eller i rekonstitusjonsbæreren. Formuleringer som er representative for disse som blir benyttet i humane studier innbefatter et humant PTH (1-34) preparat bestående, etter rekonstituering, av mannitol, varmeinaktivert human serumalbumin, og kaproinsyre (en proteasehemmer) som absorpsjonsforøker (se Reeve et al, 1976, Calcif. Tissue Res., 21, Suppl., 469-477); et humant PTH (1-38) preparat rekonstituert i en saltbærer (se Hodsman et al, 1991, 14(1), 67-83); og et bovint PTH (1-34) preparat i vandig bærer pH-justert med eddiksyre og inneholdende albumin. Det er også et internationalt referanse preparat som for human PTH består av 100 ng hormon i ampull med 250 ug human serumalbumin og 1,25 mg laktose (1981), og for bovint PTH som består av 10 ug lyofilisert hormon i 0,01 M eddiksyre og 0,1 % w/v mannitol (se Martindale, The Extra Pharmacoepia, The Pharmaceutical Press, London, 29. opplag, 1989, på s. 1338).

Der er i W09106564 beskrevet et PTH (1-37) fragment, uten at det er antydet noe om stabile fullengde PTH sammensetninger.

Det er videre i JP63060940 beskrevet en formulering omfattende PTH (1-34) og en stabilisator. Det er verken foreslått eller beskrevet stabile fullengde PTH sammensetninger.

Videre er det fra EP302772 kun vist formuleringer inneholdende PTH(l-34), uten at det er antydet noe om stabile fullengde PTH sammensetninger.

Kommersiell utnyttelse av paratyroid hormon krever utvikling av en formulering som er akseptabel på bakgrunn av lagringsstabilitet og enkelhet ved fremstilling og rekonstituering. På grunn av at det er et protein og således mye mer labilt enn de tradisjonelt lavmolekylvektsmedikamentene, innebærer formuleringen av paratyroid hormon utfordringer som ikke man vanligvis møter innenfor den farmasøytiske industrien. I motsetning til andre proteiner som har blitt formulert med hell, er PTH særlig sensitiv overfor oksidasjon, og krever videre at dens N-terminale sekvens forblir intakt for å bevare bioaktivitet.

Det er et mål med foreliggende oppfinnelse å skaffe til veie et farmasøytisk nyttig PTH-preparat, særlig et som omfatter, som aktiv ingrediens, full-lengde formen av human

PTH.

Et farmasøytisk aksepterbart PTH-preparat er nå tilveiebragt. Et første aspekt ved

foreliggende oppfinnelse vedrører et paratyroid hormonpreparat kjennetegnet ved at det omfatter en medisinsk nyttig mengde paratyroid hormon (1-84), en polyoleksipient som ko-lyofiliserer med hormonet for å gi en amorf kake, et ikke-flyktig bufringsmiddel i en mengde som er tilstrekkelig til å justere pH av preparatet til innenfor et fysiologisk aksepterbart pH-område, hvori nevnte pH område er fra 3.5 til 7.5 og vann. I en

foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen er hormonet i preparatet humant paratyroid hormon, eksipienten er mannitol og bufringsmiddelet er en citratkilde.

Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører et medisinglass kjennetegnet ved at det inneholder paratyroid hormonpreparatet ifølge det første aspekt av oppfinnelsen.

Et tredje aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører et sett som er nyttig for å formulere en injiserbar PTH-oppløsning, kjennetegnet ved at det omfatter minst et første medisinglass ifølge det andre aspektet ved foreliggende oppfinnelse, minst et andre medisinglass inneholdende sterilt vann for rekonstituering av preparatet, og et instruksjonsark for fremstilling av en formulering derfra.

Et fjerde aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører et sett som er nyttig for å formulere en injiserbar PTH-oppløsning, kjennetegnet ved at nevnte sett omfatter et paratyroid hormonpreparat ifølge det første, andre eller tredje aspekt av oppfinnelsen, og separat inneholdende sterilt vann for rekonstitusjon av nevnte preparat til en injiserbar oppløsning, og et instruksjonsark for fremstilling av en formulering derfra.

Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet i større detalj med referanse til de etterfølgende tegningene, der: Figurene 1 og 2 viser effekt av lagring ved 4°C og 37°C på stabilitet av PTH preparatene bufret ved pH 4 og pH 6, der stabiliteten blir vist ved bioaktivitetsanalyse (Fig. 1) og ved SDS-PAGE analyse (Fig. 2).

Oppfinnelsen angår paratyroid hormonpreparater som utviser lagringsstabilitet på bakgrunn av hormonsammensetning og aktivitet.

Som aktiv bestanddel innbefatter preparatet full-lengde, 84 aminosyreformen av paratyroid hormon, oppnådd enten rekombinant, ved peptidsyntese eller ved ekstraksjon fra for eksempel human fluid. I denne beskrivelsen blir den humane formen av PTH forkortet til hPTH (1-84), som har aminosyresekvensen som er rapportert av Kimura et al, Biochem Biophys Res Comm, 114(2):493.

Paratyroid hormon kan for eksempel være bovine eller porcine former av PTH (se Keutmann et al, Current Research on Calcium Regulating Hormones, Cooper, C.W.

(Ed.), 1987, University of Texas Press, Austin, s. 57-63).

De paratyroide hormonpreparatene i foreliggende oppfinnelse kan bli tilveiebrakt i en pulverform og inneholder ikke mer enn 2 vekt-% vann, som resultat av frysetørking av en steril, vandig hormonoppløsning fremstilt ved å blande det valgte paratyroidhormonet, et ikke-flyktig bufringsmiddel og en eksipient.

Eksipienten inkorporert i preparatet tjener som en kryobeskyttelse under frysetørkingsprosessen og også som et bulkmiddel for å forenkle doseringsformulering. Av de farmasøytisk aksepterbare eksipientene unngår foreliggende oppfinnelse sukker slik som laktose og maltose, og utnytter isteden en polyoleksipient som ko-lyofiliserer med hormonet for å gi en amorf kake. Ved å ha valgt eksipienten på denne basis, er kaken som er resultat av frysetørkingsprosessen av homogen kvalitet som er ønskelig for rask rekonstituering. En evaluering av kakeegenskapene til polyol-type eksipienter har åpenbart at mannitol er en spesielt foretrukket eksipient, ikke bare for dens evne til å gi en kvalitetskake, men også fordi mannitol selv gir noe stabilitet til PTH i oppløsningen.

Bufringsmidlet som er inkorporert i fremstilling av foreliggende oppfinnelse, i tillegg til at det er akseptabelt farmasøytisk, er nødvendigvis et ikke-flyktig bufringsmiddel, dvs. et som ikke blir flyktig under frysetørkingsprosessen i den grad at pH blir redusert med mer enn 0,4 pH enheter. Bufringsmidler som ble anvendt i de tidligere PTH-preparatene, slik som eddiksyre, ble funnet å flyktiggjøre seg ved forskjellige hastigheter under frysetørkingsprosessene, og førte ikke bare til et inkonsekvent produkt, men også til tap av bufringsmiddel, og således inkonsekvente pH-nivåer i det rekonstituerte produktet. De ikke-flyktige bufringsmidlene som er inkorporert i foreliggende preparater blir valgt fra de som har evnen til å bufre preparatet til en pH innenfor et fysiologisk aksepterbart område, hvor nevnte pH område er fra 3.5 til 7.5. En pH som er fysiologisk akseptabel er den som ikke forårsaker eller bare forårsaker minimalt pasientubehag når formuleringen blir administrert, og kan således variere avhengig av administreirngsmåte. Egnede ikke-flyktige buffere er således de farmasøytisk akseptable bufferne som kan bufre pH i preparatet innenfor dette målgitte området, og innbefatter fosfatbaserte buffere, og fortrinnsvis citratbaserte buffere slik som natriumcitrat/sitronsyre.

For å skaffe til veie lagringsstabile preparater av paratyroid hormon i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse, blir det valgte ikke-flyktige bufringsmidlet inkorporert og gir en endelig pH i området fra 3,5 til 6,5, og eksipienten blir inkorporert og gir en endelig konsentrasjon i området fra 3 til 7 %, f.eks. 4 til 6 % (w/v). Bufringsmidlet er mest å foretrekke en citratkilde slik som mononatriumcitrat/sitronsyre og eksipienten er 5 % mannitol (w/v).

PTH-preparatene i foreliggende oppfinnelse innbefatter PTH i en medisinsk effektiv mengde, et begrep som blir anvendt med referanse til mengder som er nyttige enten terapeutisk eller i medisinsk diagnose. Den spesielle mengden paratyroid hormon inkorporert i preparatet kan være forhåndsbestemt basert på type PTH valgt og på den tilsiktede sluttbruk av preparatet. Preparatene kan anvendes til terapeutiske formål, og særlig for behandling av osteoporose. Osteoporoseterapi medfører administrering av det rekonstituerte preparatet ved injeksjon, om ønskelig subkutan injeksjon, i enhetsdoser som reflekterer det foreskrevne behandlingssystemet, men er for human PTH (1-84), i området fra 25 ug PTH/ml av injisert oppløsning til 500 ug/ml av injisert oppløsning pr. pasient, der injeksjonsvolumene er ønskelig fra 0,3 til 1,3 ml. Renset og steril-filtrert PTH blir således ønskelig inkorporert med bufringsmiddel og eksipient for å danne en vandig oppløsning inneholdende PTH i et konsentrasjonsområde fra 25 ug/ml til 250 ug/ml, fortrinnsvis 50 ug/ml til 150 ug/ml.

I en mulig utførelsesform blir preparatene tilveiebrakt i en form som gir en enhetsdose på 50-150 ug human PTH (1-84) ved rekonstituering til ca. 1 ml (0,8-1,2 ml) av rekonstitusjonsbæreren, og medisinglassene blir således fylt med ca. 1 ml av det vandige PTH-preparatet for etterfølgende frysetørking.

I en foretrukken utførelsesform av oppfinnelsen omfatter PTH-preparatet som blir utsatt for frysetørking fra ca. 25 til 250 ug/ml human PTH (1-84), fra 3 til 7 vekt-% mannitol, og en citratkilde i en mengde som har evnen til å bufre preparatet innenfor området fra 3,5 til 6,5 ved rekonstitusjon i sterilt vann. I spesielle utførelsesformer av oppfinnelsen blir citratbufringsmidlet inkorporert i en mengde som er tilstrekkelig til å bufre pH til 6,0 + 0,4.

Med en gang preparatet blir oppnådd som en vandig oppløsning som inneholder de ønskelige mengder og konsentrasjoner av bufringsmidlet, eksipient og PTH, blir individuelle glass fylt med oppløsning til ønsket volum, og glassene blir deretter utsatt for kollektiv frysetørkingsprosess.

Slik det er konvensjonelt innenfor fagområdet med formulering, frysetørking eller lyofilisering, medfører prosessen en temperaturcykliseringsprosess som blir regulert nøyaktig for å sikre at tørkingen foregår jevnt og hovedsakelig til fullføring, dvs. til man som utbytte far et pulver som inneholder ikke mer enn 2 vekt-% vann, og fortrinnsvis ikke mer enn 1,5 vekt-% vann. En protokoll som er egnet for å oppnå foreliggende frysetørkede PTH-preparater medfører at man utsetter medisinglassene som er fylt med vandige PTH-preparater for en tørkeprosess som har minst to forskjellige tørketrinn, det første blir gjennomført for å drive ubundet vann fra det vandige preparatet uten å forårsake kollaps av kaken. Dette blir oppnådd ved først å avkjøle glassene som inneholder vandige PTH-preparater til en produkt-is temperatur som er lavere enn - 30°C, fortrinnsvis ca. -50°C, og deretter øke oppholdstiden til, og holde den ved ca. - 10°C under redusert trykk og ikke mer enn 350 ubar, f.eks. 260 ubar, inntil hovedsakelig alt ubundet vann er drevet av. Under de spesifiserte betingelser som er angitt i eksemplene er en tørketid på 16 timer passende. Den andre tørkesyklusen blir utformet for å frigjøre bundet vann fra kaken, mens man igjen unngår kollaps av kaken og anvender en temperatur under den som er skadelig for PTH bioaktivitet. Dette andre tørketrinnet kan bli oppnådd under ytterligere redusert trykk (<50 ubar) ved -10°C i 3 timer, deretter oppvarming til og holding ved 25°C inntil hovedsakelig alt (<2 %) av bundet vann er drevet av, f.eks. i minst 12 timer, men fortrinnsvis i 16 timer eller mer. Ved fullføring kan glassene bli forseglet, for eksempel ved automatisk tetting, og deretter fjernet fra frysetørkeren og påsatt et deksel.

PTH-preparatene i foreliggende oppfinnelse er fullstendige i den betydning at sluttbrukeren trenger å rekonstituere preparatet ene og alene i sterilt vann for å generere en administrerbar formulering. For dette formål og i overensstemmelse med et annet trekk av foreliggende oppfinnelse, blir det skaffet til veie et medisinsk nyttig sett som omfatter minst et glass som inneholder et frysetørket PTH-preparat fra oppfinnelsen, og minst et glass som inneholder sterilt vann for rekonstituering av preparatet, og et instruksjonsark som angir rekonstituering av frysetørket PTH. Settet kan videre omfatte en injeksjonsinnretning for administrering av den rekonstituerte formuleringen av sluttbrukeren. I en utførelsesform av oppfinnelsen er injeksjonsinnretningen en hypodermisk nål, for eksempel en 25 målstreksnål og en sprøyte som har evnen til å motta et oppløsningsvolum på ca. 0,5-5 ml, f.eks. 1 eller 2 ml. Alternativt kan settet omfatte et glass som inneholder flere doser PTH, og et ledsagende glass som inneholder nok sterilt vann til å rekonstituere mangedoseformuleringen.

Under bruk trekker sluttbrukeren vann fra det vannfylte glasset inn i i injeksjonsinnretningen, og overfører dette vannet til det PTH-fylte glasset og sørger for blanding og rekonstituering av det frysetørkede PTH-pulveret, om nødvendig ved å anvende en nål for å trekke og tømme blandingen inntil pulveret er synlig oppløst. Foreliggende PTH-preparat har imidlertid den fordel at blandingen er rask og blir fullstendig under blanding i løpet av et minutt og mer vanlig i løpet av 30 sekunder. Etter blanding injiserer sluttbrukeren PTH-formuleringen på den måte og mengde som er foreskrevet av legen. I det tilfelle der et mangedoseglass er tilveiebragt bør et bakteriostatisk middel bli inkorporert, og formuleringen som blir igjen etter administrering av hver dose kan bli avkjølt for etterfølgende bruk innenfor en tidsramme på flere dager.

I tillegg til den terapeutiske anvendelse kan foreliggende PTH-preparater bli formulert og administrert for å hjelpe til i medisinsk diagnose, og særlig i å hjelpe til ved å etablere diagnosen hypoparatyroidi og pseudohypoparatyoidi i hypokalsemiske pasienter. Unntatt for dosen av PTH, vil sammensetningen av PTH-preparatet forbli som beskrevet her for terapeutisk anvendelse. En intravenøs infusert, enkel dose av human PTH (1-84) eller PTH bioekvalent som er lik 200 internasjonale enheter av PTH aktivitet er passende for dette diagnostiske formål. Diagnosen blir deretter gjort ved å bestemme effekt av administrert PTH på urin cAMP nivåer, der cAMP forhøyelse er en indikasjon på hypoparatyroidi tilstand, heller enn dens pseudoform.

Eksempler

Vandige PTH-preparater ble først fremstilt for etterfølgende frysetørking ved å blande human PTH (1-84), som hormon; mannitol som eksipient; og en citratkilde som bufringsmiddel.

Som et førstetrinn ved generering av preparatene ble to vandige blandinger fremstilt fra en steril 20 % (w/v) mannitolinjiserbar oppløsning (British Pharmacopeia). Den 20 % mannitoloppløsningen ble blandet (1) med en vandig citronsyreløsning for å gi en første vandig blanding av 10 mM citronsyre og 5 % mannitol, og (2) med en vandig natriumcitrat monohydratoppløsning for å gi en andre vandig blanding av 10 mM citrat og 5 % mannitol. pH-justerte oppløsninger på 5 % mannitol ble deretter oppnådd ved miksing av blandingene, i passende volumer for å gi en 5 % mannitoloppløsning ved ca. pH 4 (± 0,2) oppløsning og en 5 % mannitoloppløsning ved ca. pH 6 (± 0,2).

5 % mannitoloppløsninger (pH 4 og pH 6) mottok deretter de målte mengdene av frysetørket human PTH (1-84), som ble mikrobiologisk fremstilt, renset og deretter steril-filtrert før den ble frysetørket. Målte mengder av PTH ble deretter tilsatt til pH 4 og pH 6 oppløsninger av 5 % mannitol, for å generere forrådsoppløsninger som, når de ble holdt i glass ved et volum på 1,1 ml, ga glass inneholdende PTH i følgende ug mengder: 100, 250, 500,1000 og 2500.

For frysetørking ble oppløsninger inneholdende PTH ved hver av de fremstilte konsentrasjonene aseptisk fylt enten med hånd eller ved hjelp av en automatisert dispenser i 1,1 ml volumer i 5 ml medisinglass (USP type I) og deretter fylt i brett i en sterilisert, nitrogenskylt frysetørker forhåndsavkjølt til -50°C. Etter fylling og en for-fryseperiode på 4 timer, ble frysetørkingskammeret tømt ved redusering av trykk til 0,26 mbar i en time. Den primære tørkesyklusen ble deretter implementert, og besto av gradvis oppvarming i løpet av 30 minutter fra -50°C til -10°C hvorved glassene ble holdt i 16 timer. Den andre tørkesyklusen ble deretter implementert, og besto av ytterligere oppvarming fra -10°C til 25°C og ytterligere redusert trykk på 0,05 mbar i løpet av 3 timer og deretter holding ved denne temperatur og trykk i 16 timer. På slutten av den andre tørkesyklusen ble kammeret renset med nitrogen og bragt til 0,85-0,95 bar. Brettet ble deretter hevet for å anbringe gummikorker i åpningene av glassene og glassbrettene ble fjernet og dekket med en aluminiumforsegling etter trykklikevekt.

Glass inneholdende frysetørkede PTH-preparater ved forskjellige konsentrasjoner og ved pH 4 eller pH 6 ble deretter lagret ved 4°C og 37°C for etterfølgende analyse ved forskjellige tidspunkter ved 1,2, 3, 6 og 9 måneder. Analyse av stabiliteten ble gjennomført ved rekonstituering av preparatene i glassene i 1,1 ml sterilt vann. Dette ble oppnådd ved å injisere vann gjennom gummikorken, deretter, etter at man tillater opp til ca. et minutt rekonstituering, fjerning av oppløsningen for analyse.

Resultatene av stabilitetsprøvene er rapportert under i sammenheng med forskjellige tester som blir benyttet for å evaluere preparatet: Bioaktivitet av PTH ble målt ved å anvende etablert rotte osteosarkomcelle (UMR 106)-basert analyse av PTH-stimulert adenylat cyclase-produksjon. Protokoller for denne PTH-analysen er rapportert av Rodan et al i J. Clin. Invest., 1983, 72:1511, og Rabbani et al i Endocrinol. 1988,123:2709. Etter opp til ni måneders lagring, ble det ikke observert noen signifikant nedgang i PTH bioaktivitet ved verken 4°C eller 37°C, ved en hvilken som helst PTH konsentrasjon, eller ved pH 4 eller pH 6. Figur 1 illustrerer med en linje for beste tilpasning mellom gjennomsnittsresultatet de analytiske resultatene for et PTH-preparat inneholdende en PTH-dose på 1.000 ug.

SDS- PAGE analyse av rekonstituerte PTH-preparater gjennomført på konvensjonell måte viste på tilsvarende måte ingen signifikant nedgang i renhet under lagring ved noen av pH-verdiene, temperatur og lagringstemperaturer som ble undersøkt, slik det er vist i Figur 2. Noe nedgang i renhet fremkom ved RP-HPLC analyse av den rekonstituerte formulering, men bare ved høyere 37°C lagringstemperatur (0,7 % nedgang i renhet pr. måned lagring), der 4°C lagring ikke viste noen signifikant renhetsnedgang ved revers fase-HPLC analyse. Stabilitet av intakt PTH fremkom også ved immunoanalyse (Allegro) å være konstant gjennom lagringsperioden ved alle konsentrasjoner, pH-verdier og temperaturer som ble evaluert.

Resterende fuktighet i PTH-preparatet ble bestemt ved standard Karl-Fischer teknikk og indikerte at vanninnholdet av alle frysetørkede preparatene forble under 2 vekt-%, og typisk ved ca. 1 vekt-%, under hele lagringsperioden.

pHved rekonstituering viste ingen signifikant pH-endring gjennom frysetørkingen og lagringsprosessen, og bekrefter at bufringsmidlet ikke hadde blitt flyktig under lyofilisering. Preparater bufret til pH 4 forble ved pH 4 ± 0,2, og de bufret til pH 6 forble ved pH 6 ± 0,4.

Hastighet og grad av oppløsning av frysetørkede preparater ble undersøkt. Alle satsene ble oppløst i 1,1 ml sterilt vann i løpet av et minutt ved romtemperatur. Maksimum oppløsningstid som ble observert var 0,5 minutter for pH 4 preparatene, og 0,4 minutter for pH 6 preparatene. Ingen partikler ble observert ved rekonstituering av frysetørket pulver ved noen pH og heller ikke ved noen lagringstemperatur.

Claims

1. Paratyroid hormonpreparat, karakterisert ved at det omfatter: en medisinsk nyttig mengde paratyroid hormon (1-84); en polyoleksipient som ko-lyofiliserer med hormonet for å gi en amorf kake; et ikke-flyktig bufringsmiddel i en mengde som er tilstrekkelig til å justere pH av preparatet til innenfor et fysiologisk aksepterbart pH-område, hvori nevnte pH område er fra 3.5 til 7.5; og vann.

2. Paratyroid hormonpreparat ifølge krav 1, karakterisert v e d at eksipienten er mannitol.

3. Paratyroid hormonpreparat ifølge krav 1 eller 2, karakterisert v e d at bufringsmiddelet er en citratkilde.

4. Paratyroid hormonpreparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at det er i form av et frysetørket pulver som ikke inneholder mer enn 2 vekt-% vann.

5. Paratyroid hormonpreparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at hormonet er human PTH (1-84).

6. Paratyroid hormonpreparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at det omfatter paratyroid hormonet (1-84) i en konsentrasjon i området fra 25 til 250 ug/ml; mannitol i en konsentrasjon i området fra 3 til 7 % (w/v); citratbuffer i en mengde som er tilstrekkelig til å justere pH i preparatet innenfor området fra pH 3,5 til pH 6,5; og vann.

7. Paratyroid hormonpreparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert ved at mannitol er til stede i en konsentrasjon i området fra 4 til 6 %.

8. Paratyroid hormonpreparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at bufringsmiddelet er til stede i en mengde som er tilstrekkelig til å justere pH i preparatet til pH 6 ± 0,4.

9. Medisinglass, karakterisert ved at det inneholder et paratyroid hormonpreparat ifølge kravene 1 til 8.

10. Sett som er nyttig for å formulere en injiserbar PTH-oppløsning, karakterisert ved at det omfatter minst et første medisinglass ifølge krav 9, minst et andre medisinglass inneholdende sterilt vann for rekonstituering av preparatet, og et instruksjonsark for fremstilling av en formulering derfra.

11. Sett ifølge krav 10, karakterisert ved at det videre omfatter en innretning for å injisere den rekonstituerte PTH-oppløsningen.

12. Paratyroid hormonpreparat ifølge krav 1, karakterisert v e d at det består av: en medisinsk nyttig mengde paratyroid hormon (1-84); en polyoleksipient som ko-lyofiliserer med hormonet for å gi en amorf kake; et ikke-flyktig bufringsmiddel i en mengde som er tilstrekkelig til å justere pH av preparatet til innenfor et fysiologisk aksepterbart pH-område; og vann.

13. Paratyroid hormonpreparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det består av paratyroid hormonet (1-84) i en konsentrasjon i området fra 25 til 250 ug/ml; mannitol i en konsentrasjon i området fra 3 til 7 % (w/v); citratbuffer i en mengde som er tilstrekkelig til å justere pH i preparatet innenfor området fra pH 3,5 til pH 6,5; og vann.

14. Paratyroid hormonpreparat ifølge krav 1, karakterisert v e d at polyoleksipienten og det ikke-volative bufringsmidlet er de eneste substansene lagt til for å gjøre sammensetningen stabil under lagring.

15. Paratyroid hormonpreparat ifølge krav 6, karakterisert v e d at D-mannitol og citratbuffer er de eneste substansene lagt til for å gjøre sammensetningen stabil under lagring.

16. Paratyroid hormonpreparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 5 og 12, karakterisert ved at PTH er tilstede i en konsentrasjon innenfor området fra 25 ug/mL til 2500 ug/1,1 mL.

17. Paratyroid hormonpreparat ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 5,12 og 16, karakterisert ved at nevnte preparat videre omfatter et bakteriostatisk middel.

18. Sett som er nyttig for å formulere en injiserbar PTH oppløsning, karakterisert ved at nevnte sett omfatter et paratyroid hormonpreparat som definert i et hvilket som helst av kravene 1 -17, og separat inneholdende sterilt vann for rekonstitusjon av nevnte preparat til en injiserbar oppløsning, og et instruksjonsark for fremstilling av en formulering derfra.