KR20150116467A - 고순도 ｐｔｈ 함유 동결 건조 제제 및 그의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
고순도 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제 및 그의 제조 방법을 제공한다. 또한, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 순도 확인 등을 하기 위한 PTH 유연 물질의 검사 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 제조 공정 중에 생성되는 PTH 유연 물질의 존재가 확인되었다. 또한, 상기 PTH 유연 물질의 생성이, PTH 펩티드 함유 용액 등의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제함으로써 현저히 방지·저감되는 것을 발견했다.
본 발명에 있어서, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 제조 공정 중에 생성되는 PTH 유연 물질의 존재가 확인되었다. 또한, 상기 PTH 유연 물질의 생성이, PTH 펩티드 함유 용액 등의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제함으로써 현저히 방지·저감되는 것을 발견했다.
Description
본 발명은 PTH(부갑상선 호르몬) 또는 그 생리학적 활성 동등물(이하, 「PTH 펩티드」라고 총칭함)을 유효 성분으로서 함유하는 동결 건조 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 검사 내지 품질의 보증 방법에 관한 것이다.
부갑상선 호르몬은, 칼시토닌류나 비타민 D류와 함께, 혈중 칼슘 농도의 조절에 관여하는 호르몬이다. 따라서, PTH 펩티드는, 부갑상선 기능 저하증의 진단약으로서 이용되고 있다. 또한, 부갑상선 호르몬은, 생체 내에서, 신장에서의 활성형 비타민 D3 생성을 증가시킴으로써, 장관에서의 칼슘 흡수를 촉진하는 작용을 갖는 것도 알려져 있다(비특허문헌 1). 또한, 골다공증 환자에 대하여 일주일에 1회의 빈도로 26주간의 투여 기간에 걸쳐 1회의 투여당 100 또는 200 단위의 PTH를 피하 투여함으로써, 상기 골다공증 환자의 해면골의 골밀도를 증가시키며 또한 피질골의 골밀도를 감소시키지 않는 골다공증의 치료 방법이 개시되어 있다(특허문헌 7).
일반적으로, 미량의 PTH 펩티드를 용시 용해형 동결 건조 제제로서 제제화하는 경우, 만니톨 등의 당류 혹은 젤라틴 등의 고분자 물질을 안정화제로서 배합하는 방법이 이용되고 있다(특허문헌 1, 특허문헌 2). 또한, 단당류 또는 이당류 및 염화나트륨을 함유하는 것을 특징으로 하는 동결 건조 의약 조성물도 알려져 있다(특허문헌 3).
또한, 상기와 같은 동결 건조 제제를 무균성적으로 제조하여 의약품으로 하는 경우, 통상의 의약품 제조 시설은, HEPA 필터를 통과시킨 일정한 풍속을 갖는 무균의 공기의 흐름에 의해 무균 환경을 실현한 에어리어를 이용한다. 즉, 상기 무균 환경하의 의약품 제조 시설 내에서, 전형적으로는, 유효 성분 함유 용액의 조제 공정에 계속되는 상기 용액의 무균 여과∼용기에의 충전 공정, 충전 용기의 동결 건조고에의 반입 공정, 및 동결 건조 공정으로부터 용기(바이알 등)의 밀봉 공정으로 이루어지는 제조 과정이 실시된다.
비특허문헌 1: Current Osteoporosis Reports, Vol.6, 12-16, 2008
비특허문헌 2: Journal of pharmaceutical sciences, vol.98, no.12, p4485-4500, 2009
비특허문헌 3: ADVANCES IN ENZYMOLOGY, 32, 221-296, 1969
비특허문헌 4: J. Biol. Chem., vol.266, 2831-2835, 1991
비특허문헌 5: M. Takei et al., Peptide Chemistry 1980, 187-192, 1981
의약품의 유효 성분은, 원료 물질로부터의 화학 합성, 생물 유래 물질의 단리·정제, 혹은 유전자 공학적 생산과 생성물의 단리·정제 등에 의해 취득된다. 일반적으로, 유전자 재조합법을 포함하여 어떠한 제법의 경우에도, 원료 자체의 순도, 반응의 불완전성, 단리·정제 과정에서의 분해 등에 의해, 제조되는 의약 유효 성분으로서 100%의 순도를 얻는 것은 곤란한 경우가 많다. 한편, 진단약이나 치료약이 불순물을 허용량 이상으로 포함하고 있는 경우, 상기 진단이나 치료에 바람직하지 않은 영향을 미칠 가능성을 부정할 수는 없기 때문에, 여전히 안전하고 유효한 의약을 제조하기 위한 중요한 인자 중 하나가 고순도의 생성물을 얻는 것이라는 점에는 변함이 없다. 특히, PTH 펩티드를 함유하는 제제를 골다공증의 치료/예방을 위해 투여하는 경우, 그 투여 기간이 장기간에 걸친 경우도 있을 수 있기 때문에, PTH 펩티드를 함유하는 제제는 특히 고순도일 필요가 있을 것이다.
그러나, 상기한 바와 같은 전형적 제조 과정에 의해 본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제를 공업적으로 제조하고자 하면, 상기 유효 성분(PTH 펩티드)의 화학 구조가 변화된 물질(이하, 「PTH 유연 물질」이라고 함)을 포함한 제제가 제조되어 버리는 것을 알게 되었다. 특히 제조 스케일이 커지면, 생산 수량의 증가에 따라 상기 PTH 유연 물질의 생성량이 실질적으로 허용할 수 없는 정도로까지 증가하는 것조차 우려된다는 문제에 직면했다. 또한, 상기 PTH 유연 물질의 생성량은 항상 일정하지 않고, 제조 장소나 시기, 시간 등의 차이에 의해서도 변화되는 것이었는데, 상기 PTH 유연 물질이 생성되어 버리는 원인도 특정되어 있지 않았기 때문에, 그 생성량을 관리할 수 없다는 현실적으로 중대한 문제에도 직면했다.
그리고, 본 발명은, 고순도, 즉 PTH 유연 물질의 함량을 허용할 수 있는 정도까지 낮은 레벨인 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제를 제공하는 것을 과제로 한다. 또한 본 발명은, 상기 고순도 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다. 또한, 본 발명의 다른 과제는, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 순도를 확인하는 등의 목적을 위한 PTH 유연 물질의 검사 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 제조 스케일이 커져, 생산 수량의 증가에 따라 PTH 유연 물질의 생성량이 실질적으로 허용할 수 없는 정도로까지 증가하는 것이 우려되기에 이르러, 상기 PTH 유연 물질을 단리하여 캐릭터라이제이션(characterization)하는 것에 성공했다. 또한, 상기 PTH 유연 물질의 생성이, PTH 펩티드 함유 용액 등의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제함으로써 현저히 방지·저감되는 것을 발견했다.
또한, 이론에 구속되는 것은 아니지만, 상기에서 캐릭터라이제이션된 PTH 유연 물질의 구조적 특징, 및 상기 유연 물질의 생성이 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제함으로써 방지·저감된 사실로부터, 이들 PTH 유연 물질의 생성이, 의약품 제조 시설 내 공기 환경 내에 존재하는 산화능을 갖는 물질에 기인하는 것으로 추정되었다. 확실히, 의약품 제조 시설의 공기 환경은, 높은 청정도(그레이드 A 등)인 것 외에, 자주, 산화능을 갖는 기체성 물질을 포함하는 경우가 있다. 즉, 의약품 제조 시설은, 보다 철저한 무균 환경을 실현하기 위해 포름알데히드나 오존 등의 멸균제에 의해 훈증 소독되는 경우가 있다. 그리고, 상기 훈증 소독의 잔류물로서 포름알데히드나 오존과 같은 산화능을 갖는 기체를 함유하는 경우가 있을 수 있는 것에도 생각이 미친 것이다. 다시 말하면, 훈증 소독의 유무에 상관없이 오존은 대기 중에도 0.001∼0.02 ppm, 장소나 시간, 계절에 따라서는 약 0.02∼0.1 ppm의 농도로 존재하고 있다.
그런데, 본 발명자들은, 본 발명에서 밝혀진 PTH 유연 물질의 생성이, 오존을 함유하는 공기에 대하여 PTH 펩티드를 접촉시킴으로써 재현되는 것도 확인했다.
따라서 본 발명은 이하의 국면 및 적합한 실시양태를 포함한다.
[1] 고순도의 PTH 펩티드를 유효 성분으로서 함유하는 동결 건조 제제로서, 단 고순도란, 상기 제제 중의 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대한 적어도 1종의 PTH 유연 물질의 양이 1.0% 이하이고, 및/또는 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대한 전체 PTH 유연 물질량이 5.0% 이하인 것을 적어도 의미하고, 상기 동결 건조 제제는, 동결 건조 전의 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제한 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조되는, 상기 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[2] 상기 PTH 유연 물질이,
1) 유연 물질 1:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 64 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (1-a)∼(1-c)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(1-a) Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys(서열 번호: 1)의 질량수+16 Da,
(1-b) His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg(서열 번호: 2)의 질량수+16 Da, 및
(1-c) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+4 Da;
2) 유연 물질 2:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 36 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (2-a)∼(2-c)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(2-a) Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys(서열 번호: 1)의 질량수+16 Da,
(2-b) His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg(서열 번호: 2)의 질량수+16 Da, 및
(2-c) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+4 Da;
3) 유연 물질 3:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 32 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (3-a)∼(3-b)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(3-a) Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys(서열 번호: 1)의 질량수+16 Da, 및
(3-b) His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg(서열 번호: 2)의 질량수+16 Da;
4) 유연 물질 4:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 48 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (4-a)∼(4-b)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(4-a) Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys(서열 번호: 1)의 질량수+16 Da, 및
(4-b) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+4 Da;
5) 유연 물질 5:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 48 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (5-a)∼(5-b)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(5-a) His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg(서열 번호: 2)의 질량수+16 Da, 및
(5-b) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+4 Da;
6) 유연 물질 6:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 20 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (6-a)∼(6-b)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(6-a) His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg(서열 번호: 2)의 질량수+16 Da, 및
(6-b) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+4 Da;
7) 유연 물질 7:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 16 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (7-a)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(7-a) Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys(서열 번호: 1)의 질량수+16 Da;
8) 유연 물질 8:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 16 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (8-a)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(8-a) His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg(서열 번호: 2)의 질량수+16 Da;
9) 유연 물질 9:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 32 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (9-a)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(9-a) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+4 Da;
10) 유연 물질 10:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 16 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (10-a)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(10-a) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+16 Da; 또는
11) 유연 물질 11:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 4 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (11-a)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(11-a) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+4 Da,
중의 적어도 1종 이상인, [1]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[3] 상기 PTH 유연 물질이,
1) 유연 물질 1':
인간 PTH(1-34)의 8 위치 및 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로, 그리고 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 하기 구조식 (a)로 표시되는 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물,
2) 유연 물질 2':
인간 PTH(1-34)의 8 위치 및 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로, 그리고 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 하기 구조식 (b)로 표시되는 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물,
3) 유연 물질 3':
인간 PTH(1-34)의 8 위치 및 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
4) 유연 물질 4':
인간 PTH(1-34)의 8 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로, 그리고 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 상기 구조식 (a)로 표시되는 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
5) 유연 물질 5':
인간 PTH(1-34)의 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로, 그리고 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 상기 구조식 (a)로 표시되는 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
6) 유연 물질 6':
인간 PTH(1-34)의 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로, 그리고 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 상기 구조식 (b)로 표시되는 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
7) 유연 물질 7':
인간 PTH(1-34)의 8 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
8) 유연 물질 8':
인간 PTH(1-34)의 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
9) 유연 물질 9':
인간 PTH(1-34)의 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 상기 구조식 (a)로 표시되는 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
10) 유연 물질 10':
인간 PTH(1-34)의 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 하기 구조식 (c-1) 또는 (c-2)로 표시되는 트립토판 일산화물 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
11) 유연 물질 11':
인간 PTH(1-34)의 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 상기 구조식 (b)로 표시되는 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물,
중의 적어도 1종 이상인, [1]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[4] 상기 고순도가, 제제 중의 적어도 1종 이상의 상기 유연 물질 1 내지 11의 양이 상기 제제 중의 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대하여 1.0% 이하이고, 및/또는 상기 유연 물질 1 내지 11의 합계량이 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대하여 5.0% 이하인 것을 의미하는, [2]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[5] 상기 고순도가, 제제 중의 적어도 1종 이상의 상기 유연 물질 1' 내지 11'의 양이 상기 제제 중의 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대하여 1.0% 이하이고, 및/또는 상기 유연 물질 1' 내지 11'의 합계량이 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대하여 5.0% 이하인 것을 의미하는, [3]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[6] 상기 PTH 펩티드가 인간 PTH(1-34)인, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[7] PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제가 유리제 바이알에 수용된 제제인, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[8] 동결 건조 전의 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출의 억제가, PTH 펩티드 함유 용액 조제 공정, 무균 여과 공정, 약액 충전 공정, 및 동결 건조 수단에의 반입 공정 중 어느 하나 이상의 공정에서 행해지는 것을 특징으로 하는, [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[9] 동결 건조 후의 바이알 밀봉 공정에서도 동결 건조물이 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 노출되는 것을 억제하는 것을 더 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, [8]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[10] 동결 건조 전의 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출의 억제가, 동결 건조 수단에의 반입 공정에서 행해지는 것을 특징으로 하는, [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[11] 상기 노출의 억제가, 의약품 제조 시설 내 공기가 동결 건조 수단 내에 유입되는 것을 억제하는 수단이 강구된 동결 건조고(庫)를 이용함으로써 행해지는 것을 특징으로 하는, [10]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[12] 상기 동결 건조 수단이, 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액을 수용하는 용기를 상기 수단에 반출입할 때에 개방되는 작은 문 부분에 생기는 개구부에 구비된 용이하게 개폐 가능한 보조 문을 갖는 동결 건조고이고, 이에 따라 상기 반입 공정에서, 상기 보조 문을 용기 반입시에만 개방하고 또한 반입 후에는 신속히 폐쇄함으로써 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제하는 것을 특징으로 하는, [11]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[13] 상기 동결 건조 수단이, 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액을 수용하는 용기를 상기 수단에 반출입할 때에 개방되는 작은 문 부분에 생기는 개구부를 갖는 동결 건조고이고, 의약품 제조 시설 내 공기가 동결 건조 수단 내에 유입되는 것을 억제하는 수단이, 유동 공기의 흐름을 상기 개구부로부터 고 내를 향하지 않는 방향으로 바꾸는 정풍(整風) 커버인, [11]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[14] 상기 반입 공정이, 동결 건조 수단 내를 불활성 가스로 치환함으로써 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제하는 것을 특징으로 하는, [10]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[15] 상기 동결 건조 수단이, 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액을 수용하는 용기를 상기 수단에 반출입할 때에 개방되는 작은 문 부분에 생기는 개구부에 구비된 용이하게 개폐 가능한 보조 문을 갖는 동결 건조고이고, 이에 따라 상기 반입 공정에서, 상기 보조 문을 용기 반입시에만 개방하고 반입 후에는 신속히 폐쇄하는 것, 및 동결 건조 수단 내를 불활성 가스로 치환하는 것에 의해 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제하는 것을 특징으로 하는, [10]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[16] 상기 동결 건조 수단이, 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액을 수용하는 용기를 상기 수단에 반출입할 때에 개방되는 작은 문 부분에 생기는 개구부를 가지며, 상기 개구부에 정풍 커버를 더 구비하는 동결 건조고이고, 이에 따라 상기 반입 공정에서, 상기 정풍 커버가 유동 공기의 흐름을 고 내를 향하지 않는 방향으로 바꾸는 것, 및 동결 건조 수단 내를 불활성 가스로 치환하는 것에 의해 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제하는 것을 특징으로 하는, [10]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[17] 상기 반입 공정이 3시간 이상에 걸친 상기 공정인, [10] 내지 [16] 중 어느 하나에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[18] PTH 펩티드 함유 용액 조제 공정의 개시부터 동결 건조 수단에의 반입 공정의 종료까지가 3시간 이상에 걸치고, 그 사이의 1 이상의 공정에서 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출이 억제되는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, [8] 내지 [17] 중 어느 하나에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[19] 상기 불활성 가스가 질소 가스인, [14] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[20] 고순도의 PTH 펩티드를 유효 성분으로서 함유하는 동결 건조 제제로서, 상기 동결 건조 제제는, 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액을 동결 건조 수단에 반입할 때에 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대하여 노출되는 것을 억제한 것을 특징으로 하는 방법으로 제조되고, 단 상기 고순도란 상기 제제 중의 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대한 적어도 1종의 PTH 유연 물질의 양이 1.0% 이하이고, 및/또는 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대한 전체 PTH 유연 물질량이 5.0% 이하인 것을 적어도 의미하고, 상기 반입 공정은 3시간 이상에 걸친 공정이며, 또한 상기 공기 환경은 HEPA 필터를 통과한 청정한 공기가 위에서 아래쪽을 향해 일방향의 기류로서 유지되고 있는 환경이고, 상기 HEPA 필터 직하 20 cm 위치의 기류가 0.2∼1.0 m/s의 유속 기류인, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[21] PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 제조 방법으로서, PTH 펩티드 함유 용액 조제 공정의 개시부터 동결 건조 수단에의 반입 공정 종료 사이의 1 이상의 공정에서 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제하는 것을 특징으로 하는 방법.
[22] 동결 건조 후의 바이알 밀봉 공정에서도 동결 건조물이 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 노출되는 것을 억제하는 것을 더 포함하는, [21]에 기재된 방법.
[23] 동결 건조 수단에의 반입 공정에서 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제하는 것을 특징으로 하는, [21] 또는 [22]에 기재된 방법.
[24] 상기 노출의 억제가, 의약품 제조 시설 내 공기가 동결 건조 수단 내에 유입되는 것을 억제하는 수단이 강구된 동결 건조고를 이용하는 것을 특징으로 하는, [23]에 기재된 방법.
[25] 동결 건조 수단에의 반입 공정이 3시간 이상에 걸친 상기 공정인, [23] 또는 [24]에 기재된 방법.
[26] 상기 동결 건조 수단이, 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액을 수용하는 용기를 반출입할 때에 개방되는 작은 문 부분에 생기는 개구부에 구비된 용이하게 개폐 가능한 보조 문을 갖는 동결 건조고이고, 이에 따라 상기 반입 공정에서, 상기 보조 문을 용기 반입시에만 개방하고 반입 후에는 신속히 폐쇄함으로써 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제하는, [24] 또는 [25]에 기재된 방법.
[27] 상기 동결 건조 수단이, 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액을 수용하는 용기를 상기 수단에 반출입할 때에 개방되는 작은 문 부분에 생기는 개구부를 갖는 동결 건조고이고, 의약품 제조 시설 내 공기가 동결 건조 수단 내에 유입되는 것을 억제하는 수단이, 유동 공기의 흐름을 상기 개구부로부터 고 내를 향하지 않는 방향으로 바꾸는 정풍 커버인, [24] 또는 [25]에 기재된 방법.
[28] 동결 건조 수단 내를 불활성 가스로 치환함으로써 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제하는 것을 특징으로 하는, [23] 또는 [25]에 기재된 방법.
[29] 상기 동결 건조 수단이, 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액을 수용하는 용기를 반출입할 때에 개방되는 작은 문 부분에 생기는 개구부에 구비된 용이하게 개폐 가능한 보조 문을 갖는 동결 건조고이고, 이에 따라 상기 반입 공정에서, 상기 보조 문을 용액 용기 반입시에만 개방하고 반입 후에 신속히 폐쇄하는 것, 및 동결 건조 수단 내를 불활성 가스로 치환하는 것에 의해 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제하는 것을 특징으로 하는, [23] 또는 [25]에 기재된 방법.
[30] 상기 동결 건조 수단이, 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액을 수용하는 용기를 상기 수단에 반출입할 때에 개방되는 작은 문 부분에 생기는 개구부를 가지며, 상기 개구부에 정풍 커버를 더 구비하는 동결 건조고이고, 이에 따라 상기 반입 공정에서, 상기 정풍 커버가 유동 공기의 흐름을 고 내를 향하지 않는 방향으로 바꾸는 것, 및 동결 건조 수단 내를 불활성 가스로 치환하는 것에 의해 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제하는 것을 특징으로 하는, [23] 또는 [25]에 기재된 방법.
[31] 상기 불활성 가스가 질소인, [28] 내지 [30] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[32] 상기 PTH 펩티드 함유 용액을 수용하는 용기가 유리제 바이알인, [21] 내지 [31] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[33] 상기 PTH가 인간 PTH(1-34)인, [21] 내지 [32] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[34] 의약품 제조 시설 내 공기 환경이, 1) 그레이드 A의 공기이고, 2) 입경 0.3 ㎛의 입자를 99.97% 이상의 효율로 포착하는 성능을 갖는 HEPA 필터를 통과한 청정한 공기가 위에서 아래쪽을 향해 일방향의 기류로서 유지되고 있으며, 또한, 3) 함유 오존 농도가 0.001∼0.1 ppm의 공기 환경인, [21] 내지 [33] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[35] 의약품 제조 시설 내 공기 환경이, 함유 포름알데히드 농도 0.1 ppm 이하의 공기 환경인, [21] 내지 [34] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[36] PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제 중의 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대한 적어도 1종의 PTH 유연 물질의 양을 1.0% 이하로 하고, 및/또는 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대한 전체 PTH 유연 물질량을 5.0% 이하로 하기 위한, [21] 내지 [35] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[37] 상기 [2]에 기재된 PTH 유연 물질 1 내지 11의 생성을 억제하기 위한, [21] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[38] 상기 [3]에 기재된 PTH 유연 물질 1' 내지 11'의 생성을 억제하기 위한, [21] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[39] 상기 [21] 내지 [38] 중 어느 하나에 기재된 방법에 의해 제조된, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[40] 고순도의 PTH 펩티드를 유효 성분으로서 함유하는 동결 건조 제제의 제조 방법으로서, 상기 제조 방법은, 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액을 동결 건조 수단에 반입할 때에 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대하여 노출되는 것을 억제한 것을 특징으로 하는 방법이고, 단 상기 고순도란, 상기 제제 중의 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대한 적어도 1종의 PTH 유연 물질의 양이 1.0% 이하이고, 및/또는 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대한 전체 PTH 유연 물질량이 5.0% 이하인 것을 적어도 의미하고, 상기 반입 공정은 3시간 이상에 걸친 공정이며, 또한 상기 공기 환경은 HEPA 필터를 통과한 청정한 공기가 위에서 아래쪽을 향해 일방향의 기류로서 유지되고 있는 환경이고, 상기 HEPA 필터 직하 20 cm 위치의 기류가 0.2∼1.0 m/s의 유속 기류인, 상기 제조 방법.
또한 본 발명은, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 의약품으로서의 적합성의 보증 및 법령의 준수를 위해 중요한 검사 방법을 의도한다. 상기 검사 방법은, 상기 PTH 유연 물질 중 어느 하나 이상, 또는 그 모든 존재 확인, 및/또는 존재량을 정량하는 것을 특징으로 한다. 상기 국면 및 적합한 실시양태로서 이하의 것을 포함한다.
[41] PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 검사 방법으로서, 상기 방법은, 상기 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제 중에서의 [2]에 기재된 PTH 유연 물질 1 내지 11 중 적어도 1종 이상의 존재를 확인, 및/또는 존재량을 정량하는 것을 특징으로 하는 방법.
[42] PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 검사 방법으로서, 상기 방법은, 상기 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제 중에서의 [3]에 기재된 PTH 유연 물질 1' 내지 11' 중 적어도 1종 이상의 존재를 확인, 및/또는 존재량을 정량하는 것을 특징으로 하는 방법.
[43] 상기 PTH 유연 물질의 정량이, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제에 유래하는 시료를 고속 액체 크로마토그래피하여 자외부 흡수를 측정했을 때의 크로마토그램 상에서의 상기 PTH 유연 물질에 상당하는 피크의 면적을 계산하는 것을 포함하는, [41] 또는 [42]에 기재된 방법.
[44] PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제에 유래하는 시료를 고속 액체 크로마토그래피하여 자외부 흡수를 측정했을 때의 크로마토그램 상에서의 상기 PTH 유연 물질에 상당하는 피크의 면적과, 동일 크로마토그램 상에서의 PTH 펩티드에 상당하는 피크 면적 혹은 PTH 펩티드의 피크 면적과 그것 이외에 검출된 모든 PTH 유연 물질의 피크 면적의 합을 비교함으로써 상기 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제 중의 PTH 펩티드의 순도를 산출하는 것을 포함하는, [43]에 기재된 방법.
[45] 상기 크로마토그램 상에서 상기 PTH 유연 물질 중 어느 2종 이상이 1 또는 2 이상의 단일 피크로서 검출되는 크로마토그래피 조건을 적용한 경우에 있어서, 상기 피크의 면적과, 동일 크로마토그램 상에서의 PTH 펩티드에 상당하는 피크 면적 혹은 PTH 펩티드의 피크 면적과 그것 이외에 검출된 모든 PTH 유연 물질의 피크 면적의 합을 비교함으로써 상기 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제 중의 PTH 펩티드의 순도를 산출하는 것을 포함하는, [44]에 기재된 방법.
[46] PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제 중의 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대한 적어도 1종의 PTH 유연 물질의 양이 1.0% 이하, 및/또는 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대한 전체 PTH 유연 물질량이 5.0% 이하인 것을 보증하기 위한, [41] 내지 [45] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[47] 고속 액체 크로마토그래피 질량 분석계를 이용하여 상기 PTH 유연 물질의 질량수를 검출하는 것을 더 포함하는, [41] 내지 [46] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[48] 상기 크로마토그램 상에서 단일 피크를 부여하는 물질을 분취하고, 상기 물질을 트립신 소화하여 발생하는 프래그먼트의 질량수를 동정하는 것을 더 포함하는, [41] 내지 [47] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[49] 상기 [41] 내지 [48] 중 어느 하나에 기재된 검사 방법을 실시하는 공정을 포함하는, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제를 포함하는 의약품의 제조 방법.
또한, 본 발명의 적합한 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제로서 이하의 국면도 의도된다.
[50] PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제로서, 적어도 1 이상의 PTH 유연 물질이 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대하여 1.0% 이하이고, 및/또는 전체 PTH 유연 물질량이 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대하여 5.0% 이하인 것을 특징으로 하는 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[51] PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제로서, 각각의 PTH 유연 물질 모두가 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대하여 1.0% 이하이고, 및/또는 전체 PTH 유연 물질량이 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대하여 5.0% 이하인 것을 특징으로 하는 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[52] PTH 유연 물질이 상기 [2]에 기재된 유연 물질인, [50] 또는 [51]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[53] PTH 유연 물질이 상기 [3]에 기재된 유연 물질인, [50] 또는 [51]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[54] PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대한 유연 물질량이 적어도 하기의 관계:
유연 물질 1의 양이 0.04% 이하;
유연 물질 3과 유연 물질 4의 합계량이 0.11% 이하;
유연 물질 5의 양이 0.26% 이하;
유연 물질 7의 양이 0.33% 이하;
유연 물질 8의 양이 0.21∼1.00%로부터 임의로 선택되는 백분율 이하; 및
유연 물질 9의 양이 0.68% 이하
에 있는, [52]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[55] PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대한 유연 물질량이 적어도 하기의 관계:
유연 물질 1'의 양이 0.04% 이하;
유연 물질 3'와 유연 물질 4'의 합계량이 0.11% 이하;
유연 물질 5'의 양이 0.26% 이하;
유연 물질 7'의 양이 0.33% 이하;
유연 물질 8'의 양이 0.21∼1.00%로부터 임의로 선택되는 백분율 이하; 및
유연 물질 9'의 양이 0.68% 이하
에 있는, [53]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[56] 유연 물질 1의 양, 유연 물질 2의 양, 유연 물질 3과 유연 물질 4의 합계량, 유연 물질 5의 양, 유연 물질 6의 양, 유연 물질 7의 양, 유연 물질 8의 양, 유연 물질 9의 양, 유연 물질 10 및 유연 물질 11의 합계량 모두가 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대하여 1.0% 이하인, [52]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[57] 유연 물질 1'의 양, 유연 물질 2'의 양, 유연 물질 3'와 유연 물질 4'의 합계량, 유연 물질 5'의 양, 유연 물질 6'의 양, 유연 물질 7'의 양, 유연 물질 8'의 양, 유연 물질 9'의 양, 유연 물질 10' 및 유연 물질 11'의 합계량 모두가 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대하여 1.0% 이하인, [53]에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[58] PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제가, 마개를 갖는 유리 용기에 충전된 제제인, [50] 내지 [57] 중 어느 하나에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[59] PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제가 유리제 바이알 제제인, [50] 내지 [58] 중 어느 하나에 기재된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
[60] PTH 펩티드가 인간 PTH(1-34)인, [50] 내지 [59] 중 어느 하나에 기재된 PTH 함유 동결 건조 제제.
본 발명에 의해 고순도 PTH 함유 동결 건조 제제가 제공된다. 즉, 본 발명에 있어서 PTH 함유 동결 건조 제제 중에서 생성되어 있는 것이 확인되고, 캐릭터라이제이션된 PTH 유연 물질의, 의약품 제조시에서의 바람직하지 않은 생성이 방지·저감된다. 또한, 상기 PTH 유연 물질을 정량함으로써, 간편, 신속, 또한 확실하게 PTH 함유 동결 건조 제제의 품질을 확인·검증하면서, 의약품으로서 적격인 상기 제제를 제조할 수 있다.
도 1은 실시예 및 비교예로서 제조한 PTH 펩티드 동결 건조 제제의 원료로서 이용한 PTH 펩티드를 시료로 하여 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)하고, 자외부(214 nm) 흡수를 측정했을 때의 크로마토그램을 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 흡수 강도를 나타낸다. 약 20∼21분 전후로 나타난 큰 피크는 인간 PTH(1-34)이다. "6(원으로 둘러싸인 숫자)"은 유연 물질 7(유연 물질 7')에, "7(원으로 둘러싸인 숫자)"은 유연 물질 8(유연 물질 8')에 대응한다.
도 2는 실시예 1로서 제조한 PTH 펩티드 동결 건조 제제를 시료로 하여 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)하고, 자외부(214 nm) 흡수를 측정했을 때의 크로마토그램을 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 흡수 강도를 나타낸다. 21.157분(유지 시간)에 나타난 큰 피크는 인간 PTH(1-34)이다. "1(원으로 둘러싸인 숫자)"은 유연 물질 1(유연 물질 1')에, "2(원으로 둘러싸인 숫자)"는 유연 물질 2(유연 물질 2')에, "3(원으로 둘러싸인 숫자)"은 유연 물질 3과 유연 물질 4의 혼합물(유연 물질 3'와 유연 물질 4'의 혼합물)에, "4(원으로 둘러싸인 숫자)"는 유연 물질 5(유연 물질 5')에, "6(원으로 둘러싸인 숫자)"은 유연 물질 7(유연 물질 7')에, "7(원으로 둘러싸인 숫자)"은 유연 물질 8(유연 물질 8')에, "8(원으로 둘러싸인 숫자)"은 유연 물질 9(유연 물질 9')에, "9(원으로 둘러싸인 숫자)"는 유연 물질 10과 유연 물질 11의 혼합물(유연 물질 10'와 유연 물질 11'의 혼합물)에 대응한다.
도 3은 비교예 1로서 제조한 PTH 펩티드 동결 건조 제제를 시료로 하여 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)하고, 자외부(214 nm) 흡수를 측정했을 때의 크로마토그램을 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 흡수 강도를 나타낸다. 20.279분(유지 시간)에 나타난 큰 피크는 인간 PTH(1-34)이다. "5(원으로 둘러싸인 숫자)"는 유연 물질 6(유연 물질 6')에, 그 밖의 원으로 둘러싸인 숫자의 의미는 도 2와 동일하다.
도 4는 시험예 2로서 오존에 노출된 PTH 펩티드 동결 건조 제제를 시료로 하여 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)하고, 자외부(214 nm) 흡수를 측정했을 때의 크로마토그램을 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 흡수 강도를 나타낸다. 22.670분(유지 시간)에 나타난 큰 피크는 인간 PTH(1-34)이다. 원으로 둘러싸인 숫자의 의미는 도 2와 동일하다.
도 5는 메티오닌 산화체의 구조를 도시한다.
도 6은 트립토판 변화체의 구조를 도시한다.
도 7은 유연 물질 1의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 8은 유연 물질 2의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 9는 유연 물질 3과 유연 물질 4의 혼합물의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 10은 유연 물질 5의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 11은 유연 물질 6의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 12는 유연 물질 7의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 13은 유연 물질 8의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 14는 유연 물질 9의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 15는 유연 물질 10과 11의 혼합물의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 16은 본 발명의 적합한 동결 건조 수단의 일례를 도시한 모식도이다.
도 17은 본 발명의 적합한 동결 건조 수단의 일례를 도시한 모식도이다.
도 2는 실시예 1로서 제조한 PTH 펩티드 동결 건조 제제를 시료로 하여 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)하고, 자외부(214 nm) 흡수를 측정했을 때의 크로마토그램을 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 흡수 강도를 나타낸다. 21.157분(유지 시간)에 나타난 큰 피크는 인간 PTH(1-34)이다. "1(원으로 둘러싸인 숫자)"은 유연 물질 1(유연 물질 1')에, "2(원으로 둘러싸인 숫자)"는 유연 물질 2(유연 물질 2')에, "3(원으로 둘러싸인 숫자)"은 유연 물질 3과 유연 물질 4의 혼합물(유연 물질 3'와 유연 물질 4'의 혼합물)에, "4(원으로 둘러싸인 숫자)"는 유연 물질 5(유연 물질 5')에, "6(원으로 둘러싸인 숫자)"은 유연 물질 7(유연 물질 7')에, "7(원으로 둘러싸인 숫자)"은 유연 물질 8(유연 물질 8')에, "8(원으로 둘러싸인 숫자)"은 유연 물질 9(유연 물질 9')에, "9(원으로 둘러싸인 숫자)"는 유연 물질 10과 유연 물질 11의 혼합물(유연 물질 10'와 유연 물질 11'의 혼합물)에 대응한다.
도 3은 비교예 1로서 제조한 PTH 펩티드 동결 건조 제제를 시료로 하여 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)하고, 자외부(214 nm) 흡수를 측정했을 때의 크로마토그램을 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 흡수 강도를 나타낸다. 20.279분(유지 시간)에 나타난 큰 피크는 인간 PTH(1-34)이다. "5(원으로 둘러싸인 숫자)"는 유연 물질 6(유연 물질 6')에, 그 밖의 원으로 둘러싸인 숫자의 의미는 도 2와 동일하다.
도 4는 시험예 2로서 오존에 노출된 PTH 펩티드 동결 건조 제제를 시료로 하여 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)하고, 자외부(214 nm) 흡수를 측정했을 때의 크로마토그램을 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 흡수 강도를 나타낸다. 22.670분(유지 시간)에 나타난 큰 피크는 인간 PTH(1-34)이다. 원으로 둘러싸인 숫자의 의미는 도 2와 동일하다.
도 5는 메티오닌 산화체의 구조를 도시한다.
도 6은 트립토판 변화체의 구조를 도시한다.
도 7은 유연 물질 1의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 8은 유연 물질 2의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 9는 유연 물질 3과 유연 물질 4의 혼합물의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 10은 유연 물질 5의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 11은 유연 물질 6의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 12는 유연 물질 7의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 13은 유연 물질 8의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 14는 유연 물질 9의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 15는 유연 물질 10과 11의 혼합물의 고속 액체 크로마토그래피-질량 분석(LC/MS)의 결과를 도시한다. 횡축은 시간(분)을, 종축은 검출 강도를 나타낸다.
도 16은 본 발명의 적합한 동결 건조 수단의 일례를 도시한 모식도이다.
도 17은 본 발명의 적합한 동결 건조 수단의 일례를 도시한 모식도이다.
본 발명에 관해 구체적으로 설명한다.
(1) PTH 펩티드
본 발명에 있어서 「PTH 펩티드」의 용어는, 천연형의 PTH 및 그 생리학적 활성 동등물의 총칭으로서 사용한다. PTH의 생리학적 활성은 혈청 칼슘 상승 작용을 갖는 것으로서 특징지어진다. 적합한 PTH 펩티드는, 천연형 PTH 또는 그 부분 펩티드류를 포함하고, 분자량 약 4,000 내지 10,000의 펩티드류여도 좋다. 단 PTH 펩티드는, 모든 구성 아미노산 잔기가 천연체와 비교하여 화학 수식되어 있지 않은 것으로, 후술하는 (2) PTH 유연 물질을 포함하지 않는 것이다. 부분 펩티드의 구체예로는, 34∼84개의 아미노산 서열을 갖는 인간 PTH(1-34), 인간 PTH(1-35), 인간 PTH(1-36), 인간 PTH(1-37), 인간 PTH(1-38), 인간 PTH(1-84) 등을 들 수 있다. 즉, 인간 PTH(1-34)란, 천연형의 인간 PTH의 아미노산 번호 1∼34에 대응하는 상기 천연형 서열의 부분 펩티드이다. 적합하게는, 인간 PTH(1-34), 인간 PTH(1-84)가 바람직하고, 특히 바람직하게는 인간 PTH(1-34)이다. 인간-PTH(1-34)의 아미노산 서열은 이하와 같다:
또한, 본 발명의 PTH 펩티드는, 1종 또는 2종 이상의 휘발성 유기산과 형성한 염으로서 존재해도 좋다. 휘발성 유기산으로는, 트리플루오로초산, 포름산, 초산 등이 예시되고, 바람직하게는 초산을 들 수 있지만, 이것에 한정되지 않는다. 프리체의 PTH 펩티드와 휘발성 유기산이 염을 형성할 때의 양자의 비율도, 가능한 염을 형성하는 한 특별히 한정되지 않는다. 예컨대, 인간-PTH(1-34)는, 그 분자 중에 9분자의 염기성 아미노산 잔기와 4분자의 산성 아미노산 잔기를 갖기 때문에, 이들 분자 내에서의 염 형성을 고려하면, 염기성 아미노산 5잔기를 초산의 화학 당량으로 할 수 있다. 예컨대, 초산량에 초산 중량×100(%)/인간-PTH(1-34)의 펩티드 중량으로 나타내는 초산 함량을 이용하면, 하나의 이론으로서, 프리체인 인간-PTH(1-34)에 대한 초산의 화학 당량은 약 7.3%(중량%)가 된다. 본원 명세서에 있어서, 프리체인 인간-PTH(1-34)는 「테리파라티드」라고 칭해지고, 또한 테리파라티드의 초산염은 「테리파라티드 초산염」이라고 칭해지는 경우도 있다. 테리파라티드 초산염에서의 초산 함량은, 테리파라티드와 초산이 염을 형성하는 한 특별히 한정되지 않고, 예컨대, 상기한 이론 화학 당량인 7.3% 이상이어도 좋고, 경우에 따라서는 0%를 초과하면 1% 미만이어도 지장이 없다. 전형적으로는, 테리파라티드 초산염에서의 초산 함량으로서, 1∼7%, 바람직하게는 2∼6%가 예시될 수 있다.
단, 본 발명의 PTH 펩티드가 프리체인지 그의 염인지에 상관없이, 본 발명의 제제 중의 PTH 펩티드량, 각 PTH 유연 물질량, PTH 유연 물질 혼합물량 및 전체 PTH 유연 물질은 HPLC 시험으로 정량될 수 있고, 또한 그 경우의 PTH 펩티드나 PTH 유연 물질은 전부 프리체량으로서 정량되는 것에 유의해야 한다.
(2) PTH 유연 물질
본 발명에서의 「PTH 유연 물질」은, 광의로는, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제 유래의 시료를 HPLC했을 때에, 상기 크로마토그램 상에서 유효 성분인 PTH 펩티드와는 상이한 피크로서 검출되는 것으로서 정의된다. 따라서, 상기 크로마토그램 상에서 원래의 PTH 펩티드와 상이한 하나의 피크로서 검출되면, 그 피크 내에서 2 이상의 별개의 화학 물질이 혼재되어 있는 경우에도, 상기 피크에 포함되는 모든 화학 물질을 통합하여 하나의 「PTH 유연 물질」로 간주해도 좋다. 즉, 일반적인 동결 건조 제제의 순도 확인이나 측정의 목적에 있어서는, HPLC의 크로마토그램 상에서 단일 피크로서 검출 가능한 복수의 화학 물질의 혼합물도 포괄적으로 「유연 물질」이라고 하는 경우가 있으며, 또한 그와 같은 혼합물로 이루어지는 단일 피크를 편의상 하나의 「유연 물질」로 간주하여 순도 확인이나 순도 계산 등을 하는 것이 널리 행해지고 있기 때문에, 본 발명에 있어서도 주어진 조건하의 HPLC에서 단일 피크로서 검출되는 복수의 화학 물질의 혼합물을 포괄적으로 1종의 「PTH 유연 물질」로 간주해도 무방하다.
본 발명에 있어서, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 제조 중에 생성되는 것이 발견된 PTH 유연 물질은, 이하의 표 1과 같이 캐릭터라이제이션되었다.
상기한 표 1에 있어서, T1∼T3은, 각 유연 물질을 트립신 소화했을 때에 발생하는 대표적인 프래그먼트이고, 인간 PTH(1-34) 서열의 아미노산 번호에 기초하여 기재하면 하기와 같다.
또한, 표 1에 있어서 피변화 아미노산의 번호는, 대응하는 인간 PTH(1-34) 서열의 아미노산 번호로서 표기되어 있고, 본 명세서에 있어서 특별한 언급이 없는 경우에는 동일한 표기이다.
또한, 표 1의 추정 구조에 있어서, 인간 PTH(1-34)-Met8[O]-Met18[O]-Trp23[이산화](유연 물질 1')란, 인간 PTH(1-34)의 8 위치 및 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 각각 메티오닌 설폭시드 잔기이고, 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 이하의 구조식 (a)로 표시되는 잔기(Trp23 산화 (a) 잔기)이고, 그 밖의 구조는 원래의 PTH 펩티드와 동일한 PTH 유연 물질을 의미한다.
또한, 인간 PTH(1-34)-Met8[O]-Met18[O]-Trp23[이산화-포름산 탈리](유연 물질 2')란, 인간 PTH(1-34)의 8 위치 및 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 각각 메티오닌 설폭시드 잔기이고, 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 이하의 구조식 (b)로 표시되는 잔기(Trp23 산화 (b) 잔기)이고, 그 밖의 구조는 원래의 PTH 펩티드와 동일한 PTH 유연 물질을 의미한다.
마찬가지로, 인간 PTH(1-34)-Met8[O]-Met18[O](유연 물질 3')란, 인간 PTH(1-34)의 8 위치 및 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 각각 메티오닌 설폭시드 잔기이고, 그 밖의 구조는 원래의 PTH 펩티드와 동일한 PTH 유연 물질을 의미한다. 또한, 인간 PTH(1-34)-Met8[O]-Trp23[이산화](유연 물질 4')란, 인간 PTH(1-34)의 8 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기이고, 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 Trp23 산화 (a) 잔기이고, 그 밖의 구조는 원래의 PTH 펩티드와 동일한 PTH 유연 물질을 의미한다. 또, HPLC 조건에 따라서는, 유연 물질 3'와 유연 물질 4'가 단일 피크로서 검출되기 쉽고, 그 경우, 상기한 대로 상기 유연 물질 3'와 유연 물질 4'의 혼합물로서 PTH 유연 물질을 정의해도 좋다.
인간 PTH(1-34)-Met18[O]-Trp23[이산화](유연 물질 5')란, 인간 PTH(1-34)의 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기이고, 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 Trp23 산화 (a) 잔기이고, 그 밖의 구조는 원래의 PTH 펩티드와 동일한 PTH 유연 물질을 의미한다.
인간 PTH(1-34)-Met18[O]-Trp23[이산화-포름산 탈리](유연 물질 6')란, 인간 PTH(1-34)의 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기이고, 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 Trp23 산화 (b) 잔기이고, 그 밖의 구조는 원래의 PTH 펩티드와 동일한 PTH 유연 물질을 의미한다.
인간 PTH(1-34)-Met8[O](유연 물질 7')란, 인간 PTH(1-34)의 8 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기이고, 그 밖의 구조는 원래의 PTH 펩티드와 동일한 PTH 유연 물질을 의미한다.
인간 PTH(1-34)-Met18[O](유연 물질 8')란, 인간 PTH(1-34)의 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기이고, 그 밖의 구조는 원래의 PTH 펩티드와 동일한 PTH 유연 물질을 의미한다.
인간 PTH(1-34)-Trp23[이산화](유연 물질 9')란, 인간 PTH(1-34)의 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 Trp23 산화 (a) 잔기이고, 그 밖의 구조는 원래의 PTH 펩티드와 동일한 PTH 유연 물질을 의미한다.
인간 PTH(1-34)-Trp23[일산화](유연 물질 10')란, 인간 PTH(1-34)의 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 이하의 구조식 (c)-1 또는 (c)-2로 표시되는 잔기(Trp23 산화 (c) 잔기)이고, 그 밖의 구조는 원래의 PTH 펩티드와 동일한 PTH 유연 물질을 의미한다.
인간 PTH(1-34)-Trp23[이산화-포름산 탈리](유연 물질 11')란, 인간 PTH(1-34)의 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 Trp23 산화 (b) 잔기이고, 그 밖의 구조는 원래의 PTH 펩티드와 동일한 PTH 유연 물질을 의미한다. 또, HPLC 조건에 따라서는, 유연 물질 10'와 유연 물질 11'가 단일 피크로서 검출되기 쉽고, 그 경우, 상기한 대로 상기 유연 물질 10'와 유연 물질 11'의 혼합물로서 PTH 유연 물질을 정의할 수 있다.
상기한 유연 물질 1' 내지 11'에서는, 모두 메티오닌이나 트립토판이 산화되어 생기는 변성 아미노산 잔기가 도입되도록 PTH 펩티드가 변화되어 있다. 따라서, 본 발명의 PTH 유연 물질의 생성이, 산화능을 갖는 물질과 PTH 펩티드의 접촉에 의해 개시되는 것으로 추론하는 것은 합리적이라고 생각된다. 즉, 본 명세서에 있어서 「산화능을 갖는 물질」이란, PTH 펩티드의 구성 아미노산, 특히 메티오닌이나 트립토판을 산화시킬 능력을 갖는 물질을 의미한다. 특히, 상기한 바와 같이 의약품 제조 시설 내의 공기에는 오존이나 포름알데히드 등의 산화성 기체 분자가 존재하는 경우가 있는 것을 감안하여, 본 명세서에서의 「산화능을 갖는 물질」로는, 그와 같은 의약품 제조 시설 내 공기에 함유되는 경우가 있는, 메티오닌이나 트립토판을 산화시킬 수 있는 물질이 흥미롭다.
또, 상기로부터 명백한 바와 같이, 유효 성분으로서 함유되는 PTH 펩티드가 인간 PTH(1-34) 이외인 경우에도, 상기와 같은 PTH 유연 물질의 정의를 적용할 수 있다. 예컨대, 인간 PTH(1-84)를 유효 성분으로서 이용한 경우, 대응하는 유연 물질 1'도 인간 PTH(1-84)-Met8[O]-Met18[O]-Trp23[이산화]로 표기될 수 있고, 그 경우, 인간 PTH(1-84)의 8 위치 및 18 위치 메티오닌 잔기가 각각 메티오닌 설폭시드 잔기이고, 23 위치 트립토판 잔기가 Trp23 산화 (a) 잔기이고, 그 밖의 구조는 인간 PTH(1-84)와 동일한 PTH 유연 물질을 지정할 수 있다.
(3) PTH 유연 물질의 검출과 정량
PTH 함유 동결 건조 제제 중의 PTH 유연 물질은, 상기 제제를 적당한 용매(염화벤잘코늄을 포함하는 인산 완충액 등)에 용해시켜 시료를 제작하고, 상기 시료를, 예컨대 하기 조건하의 HPLC를 실시함으로써, 검출 또는 정량할 수 있다.
<HPLC의 조건>
a) 검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 214 nm)
b) 컬럼: 내경 4.6 mm, 길이 150 mm의 스테인리스관에 3.5 ㎛의 액체 크로마토그래피용 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전(Agilent Technologies사 제조의 Zorbax 300SB-C18, 또는 동등품)
c) 컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
d) 이동상:
이동상 A: 무수 황산나트륨 28.4 g을 물 900 mL에 녹이고, 인산을 첨가하여 pH 2.3으로 조정한 후, 물을 첨가하여 1000 mL로 한다. 이 액 900 mL에 아세토니트릴 100 mL를 첨가한다.
이동상 B: 무수 황산나트륨 28.4 g을 물 900 mL에 녹이고, 인산을 첨가하여 pH 2.3으로 조정한 후, 물을 첨가하여 1000 mL로 한다. 이 액 500 mL에 아세토니트릴 500 mL를 첨가한다.
e) 이동상의 송액: 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 표 2와 같이 변경하여 농도 구배 제어한다.
f) 유량: 매분 1.0 mL
g) 검출 시간: 시료 용액 주입 후 45분간. 단 용매 피크 뒤부터로 한다.
본 발명의 PTH 펩티드 및 PTH 유연 물질은 자외부 영역에서 실질적인 흡광도를 갖기 때문에, 그 검출 및 정량에는 자외부 흡수를 모니터하는 것이 유리하다. 측정 파장은, PTH 펩티드 및 PTH 유연 물질의 검출이 가능하면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 210∼360 nm, 바람직하게는 210∼280 nm, 보다 바람직하게는 210∼254 nm 범위의 1 이상의 파장을 선택하면 된다. 적합한 파장의 일례는 214 nm이다. 상기 자외 흡수의 측정치에 기초하여 크로마토그램을 작성하는 것이 가능하다.
상기한 HPLC를 실시하여 얻어지는 크로마토그램에 기초한 각 PTH의 유연 물질량 및 PTH 펩티드량은, 상기 크로마토그램 상의 각각의 피크 면적을 (예컨대, 자동 적분법에 의해) 산출함으로써 구할 수 있다. 그리고, 상기 산출치에 기초하여, 하기의 식 1 및 2에 의해, 각각, 각 PTH 유연 물질량(%) 및 전체 PTH 유연 물질량(%)을 정량 및 비교할 수 있다. 또, 식 중의 「총 피크 면적」이란, 상기 크로마토그램 상의 PTH 펩티드의 피크 면적과 그것 이외에 검출된 모든 PTH 유연 물질의 피크 면적을 더함으로써 구해지는 값이다. 따라서, 상기 「총 피크 면적」은, 「PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합」에 상당한다. 또한, 본 발명에 있어서 특별히 언급이 없는 경우, 「%」는 하기 식의 의미를 갖는다.
<식 1>
각 PTH 유연 물질량(%)=(각 유연 물질의 피크 면적/총 피크 면적)×100
<식 2>
전체 PTH 유연 물질량(%)=(각 유연 물질의 피크 면적의 총합/총 피크 면적)×100
또, 상기한 조건하에서 HPLC를 실시한 경우에, 상기한 바와 같이 인간-PTH(1-34)로부터 생성되는 유연 물질 3과 4(유연 물질 3'와 4')는 단일 피크로서 용출되어 나오지만, 그 경우에는 상기 단일 피크를 하나의 유연 물질로 간주해도 제제의 순도 확인 내지 측정용으로 제공할 때에는 결과에 영향을 미치지 않기 때문에, 상기 유연 물질 3과 4(유연 물질 3'와 4')의 혼합 피크를 하나의 유연 물질로 간주해도 좋다. 유연 물질 10과 11(유연 물질 10'와 11')에 대해서도 마찬가지이다.
하기의 표 3에, 인간 PTH(1-34)를 함유하는 동결 건조 제제에 유래하는 시료에 대하여 상기한 조건하에서 HPLC를 실시한 경우의 전형적인 측정예를 나타낸다. 또, 표 중에서 「대략적인 상대 유지 시간」으로 표기한 것은, 상대 유지 시간도 사용하는 컬럼이나 이동상 유량에 따라 변화되는 경우가 있기 때문인데, 그 경우에도, 상기 상대 유지 시간을 기준으로 하면서 크로마토그램의 패턴에 기초하여 각 유연 물질을 동정, 정량할 수 있다.
(4) PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제
본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제란 PTH 펩티드를 유효 성분으로서 함유하는 동결 건조 제제를 의미한다.
본 발명의 PTH 함유 동결 건조 제제의 일양태는, 상기 제제 중의 어느 PTH 유연 물질량이 「PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합」에 대하여 1.0% 이하이고, 및/또는 상기 제제 중의 전체 PTH 유연 물질량도 「PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합」에 대하여 5.0% 이하인 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제이다.
또한, 본 발명의 PTH 함유 동결 건조 제제의 다른 양태는, 상기 제제 중의 각각의 PTH 유연 물질량이 어느 것이나 「PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합」에 대하여 1.0% 이하이고, 및/또는 상기 제제 중의 전체 PTH 유연 물질량도 「PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합」에 대하여 5.0% 이하인 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제이다. 또, 「1.0% 이하」 및 「5.0% 이하」라고 할 때에는, PTH 유연 물질이 본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제 중에 전혀 포함되지 않는 경우도, 혹은 상기 % 이하로 포함되는 경우도 있는 것을 의미한다.
바람직하게는, 본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제 중에 있어서, 적어도 1 이상의 PTH 유연 물질이 「PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합」에 대하여 1.0%를 초과하여 포함되지 않고, 보다 바람직하게는 모든 PTH 유연 물질이 「PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합」에 대하여 1.0%를 초과하여 포함되지 않는다. 또한, 상기한 바와 같이, 2 이상의 유연 물질이 크로마토그램 상에서 단일 피크를 부여한 경우에, 상기 단일 피크를 하나의 유연 물질로 간주하고, 그 간주한 유연 물질이 「PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합」에 대하여 1.0%를 초과하여 포함되지 않는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 상기 제제 중의 각각의 PTH 유연 물질량이 바람직하게는 「1.0% 이하」이지만, 0.9% 이하, 0.8% 이하, 0.7% 이하, 0.6% 이하여도 바람직하다. 또한, 전체 PTH 유연 물질량이 바람직하게는 「5.0% 이하」이지만, 4.5% 이하, 4.0% 이하, 3.5% 이하, 3.0% 이하여도 바람직하다.
또한, 하기의 표 4로서도 본 발명의 적합한 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제를 예시할 수 있다(한편, 표 중의 「PTH류 총량」은, 「PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합」을 의미함).
본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제에 관해 더욱 설명하면, 본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제는 각종 첨가제를 함유할 수 있다. 첨가제로서 예컨대, 당류, 아미노산, 또는 염화나트륨 등을 들 수 있다. 첨가제로서 당류를 이용하는 경우에는, 당류로서, 만니톨, 글루코오스, 소르비톨, 이노시톨, 수크로오스, 말토오스, 락토오스, 트레할로오스를 PTH 펩티드 1 중량에 대하여 1 중량 이상(바람직하게는 50∼1000 중량) 첨가하는 것이 바람직하다. 첨가제로서 당류 및 염화나트륨을 이용하는 경우에는, 당류 1 중량에 대하여 1/1000∼1/5 중량(바람직하게는 1/100∼1/10 중량)의 염화나트륨을 첨가하는 것이 바람직하다.
(5) PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 용기
본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제에 이용하는 용기는 특별히 한정되지 않지만, 상기 제제는 마개를 갖는 유리 용기에 충전된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제인 것이 바람직하다. 마개의 재질은 특별히 한정되지 않지만 고무제가 바람직하다. 마개가 세정, 멸균, 및/또는 건조되어 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 마개를 갖는 유리 용기에 충전된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제란, 예컨대, 고무 마개를 갖는 유리제 바이알에 충전된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제(유리제 바이알 제제), 고무 마개를 갖는 유리제 바이알에 충전된 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제와 용해용 수용액이 무균 충전된 앰플을 포함하는 키트 제제, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제와 용해용 수용액이 무균 충전된 프리필드 시린지를 포함하는 키트 제제, 유리제 더블 챔버 제제(1개의 시린지에 2실이 존재하고, 1실에 PTH 함유 동결 건조품, 다른 1실에 용해용 수용액이 포함됨)이다. 본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제로는 유리제 바이알 제제가 가장 바람직하다. 고무 마개의 소재로는 염소화부틸 고무, 노멀부틸 고무, 부타디엔 고무, 이소프렌 고무, 실리콘 고무, 엘라스토머 등을 들 수 있다. 유리로는 붕규산 유리가 바람직하다.
(6) PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 제조
동결 건조 제제는, 그 용도에 따라, 전형적으로는 이하의 공정의 전부 또는 어느 것을 포함하는 과정에 의해 제조된다. 특별히 주기(注記)되지 않는 한, 본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제도 이하의 공정에 준하여 제조할 수 있다. 즉, 본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 제조 스킴은, 적어도 이하에 설명하는 유효 성분 함유 용액 조제 공정과 동결 건조 공정을 포함하고, 통상은 유효 성분 함유 용액 조제 공정, 반입 공정, 및 동결 건조 공정을 포함하고, 바람직하게는 유효 성분 함유 용액 조제 공정, 무균 여과·약액 충전 공정, 반입 공정, 동결 건조 공정, 및 포장 공정을 포함한다.
1) 유효 성분 용액 조제 공정
본 공정은 유효 성분의 원약(原藥)과 필요에 따라 각종 첨가제를 용매(예: 주사용수(注射用水))에 용해시키는 공정이다. 또한 필요에 따라 용해액의 pH 조정이나 용해액의 액량 조정 등을 행해도 좋다. 상기 공정의 소요 시간은, 공업 생산적으로 허용되는 시간 내이면 특별히 한정되지 않지만, 경우에 따라 0.5∼5시간, 통상은 1∼3시간 정도이다.
본 발명의 PTH 펩티드를 유효 성분으로 하는 경우에는, PTH 펩티드의 원약을 예비 용해시켜 두고, 그것을 각종 첨가제를 용해시킨 용매에 첨가하는 것이 바람직하다. 각종 첨가제로서, 부형제, 안정화제, 용해 보조제, 산화 방지제, 무통화제, 등장화제, pH 조정제, 방부제를 예시할 수 있다.
2) 무균 여과·약액 충전 공정
본 공정은, 상기한 공정에서 조제한 유효 성분 함유 용액을 무균 여과하는 것, 및 상기 무균 여과한 액(약액)을 이하에 설명하는 동결 건조 공정의 실시에 알맞은 용기에 충전하는 것을 포함한다.
전형적인 본 공정에서의 무균 여과는 필터를 이용하여 행해진다. 무균 여과용의 필터는 각종 시판품이 이용 가능하다. 필터의 구멍 직경은 0.2 ㎛ 이하 또는 0.22 ㎛ 이하가 바람직하다. 또한 무균 여과를 실시하는 구체적인 장치 등도 당업자에게 주지이다. 이와 같이 하여 무균 여과함으로써, 의약품으로서 이용되는 동결 건조 제제를 제조하기 위한 약액을 조제할 수 있다.
전형적인 본 공정에서의 약액 충전도 또한 당업자에게 주지이다. 통상은, 유효 성분의 용해액을 무균 여과한 후의 약액이, 직접, 개개의 용기에 충전된다. 혹은, 일단, 다량의 용해액을 한번에 무균 여과해 두고, 그로부터 이하의 공정에서 사용하는 데에 알맞은 용기에 나누어 주입해도 좋다. 이들 용기로는, 고무 마개 등으로 타전(打栓)하는 것이 가능한 유리제 바이알을 예시할 수 있다. 그와 같은 유리제 바이알을 사용하면, 유리제 바이알에 충전된 제제의 제조에 있어서 매우 적합하다.
본 공정의 소요 시간도, 공업 생산적으로 허용되는 시간 내이면 특별히 한정되지 않지만, 경우에 따라, 여과 공정으로서 0.5∼2시간, 통상은 0.5∼1시간, 충전 공정으로서 3∼10시간, 통상은 6∼10시간이다.
또, 본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제를 유리제 바이알에 충전된 제제로 하는 경우, 하나의 유리제 바이알에 대하여, 예컨대, PTH 펩티드를 함유한 무균 여과 후의 용액을 1 g(바람직하게는 0.3 g∼3 g, 더욱 바람직하게는 0.5 g∼0.6 g) 정도 충전할 수 있다.
3) 반입 공정
여기서 말하는 반입 공정은, 상기한 바와 같이 하여 준비된 충전 후의 용기를, 다음 공정에서 이용하는 동결 건조 수단까지 운반(반송)하여, 상기 수단 내에 반입·배치하는 일련의 공정을 의미한다.
또한, 동결 건조 제제의 제조에 있어서는, 이후의 공정에서 동결시킨 충전액을 진공에 의해 건조시키기 때문에, 상기 충전 용기의 마개를 개봉 또는 반개봉시켜 두는 것이 통상이다. 즉, 개봉이란 마개가 완전 개방되어 있는 것을 의미하고, 반개봉이란 마개가 개봉되어 있지는 않지만 폐쇄도 되어 있지 않은 상태를 의미하는데, 그와 같이 해 둠으로써 용기 중의 약액을 동결 후에 진공으로 건조시킬 수 있는 것이다. 예컨대, 제조되는 것이 유리제 바이알에 충전된 제제인 경우, 유리제 바이알에 무균 여과액(약액)을 충전한 후, 고무 마개로 충전이 완료된 바이알을 반타전함으로써 상기한 바와 같은 반개봉 상태로 할 수 있다. 그리고, 본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제를 유리제 바이알에 충전된 제제 등으로서 제조하는 경우에는, 그와 같이 하여 반타전하기 위한 공정도, 본 반입 공정에 포함시킨다.
동결 건조 수단은, 동결한 용액을 진공하에서 건조시킬 수 있는 수단이다. 공업 생산을 위한 상기 수단은, 용액을 동결하는 데에 충분한 냉각 기능도 구비하고 있는 것이 바람직하고, 또한 동결 건조를 촉진시키기 위해 상기 처리중에 피동결 건조물을 적절히 가온하는 기능을 구비하고 있는 것이 바람직하다. 또한, 공업 생산에 알맞은 전형적인 동결 건조 수단은, 피동결 건조물을 고 내에 반입하기 위한, 상기 수단의 전면의 거의 전체에 대응하는 큰 문(이하, 「큰 문」이라고도 함)을 갖는다. 전형적인 동결 건조 수단은 동결 건조고(「동결 건조기」라고도 함)이고, 많은 형태의 것이 시판되고 있다.
본 공정을 예시적으로 설명하면, 예컨대 제조하고자 하는 제제가 유리제 바이알에 충전된 제제인 경우, 상기 「2)」의 공정에서 얻어진 약액 충전 유리제 바이알을 반타전하고, 그것을 동결 건조 수단까지 반송하여, 상기 바이알의 각각을 순차로, 혹은 어느 수량 단위로 모아서 한꺼번에 동결 건조고에 반입하고, 배치하는 과정이 본 공정에 대응한다. 또, 여기서 바이알의 각각을 「순차 반입하는」 경우에 관해 주기하면, 의약품 제조 공장의 레이아웃에 따라서는, 상기한 약액 충전 공정에 의해 각각의 바이알에 약액이 차례차례 연속적으로 충전되고, 그 후 각 바이알은 순차로 반타전되어 동결 건조 수단까지 운반(반송)되는 경우가 있다. 그러나, 통상은, 상기 동결 건조 수단이 한번에 처리할 수 있는 수량의 바이알 전부가 동결 건조 수단 내에 반입되는 것을 기다리고 나서 다음 동결 건조 공정으로 이행하기 때문에, 상기한 바와 같이 하여 반송되어 온 각 바이알은 상기 한번에 처리할 수 있는 수량에 도달할 때까지 동결 건조 수단 내에 차례로 넣어져 가고(즉 「순차 반입」되고), 그리고 상기 수단 내에 배치되는 경우가 많다. 그리고, 그와 같이 「순차 반입」하는 경우에서의 본 발명의「반입 공정」이란, 어느 (선두의) 바이알에 대해 약액 충전 공정이 완료된 후부터 개시되고, 그리고 그 (선두의) 바이알과 함께(즉, 한번에) 동결 건조되는 마지막의 바이알이 동결 건조 수단 내에 반입·배치되기까지의 공정을 의미한다.
또한, 바이알을 「어느 수량 단위로 모아서 한꺼번에」 반입한다란, 예컨대, 동결 건조고 내에 배치할 때에는, 동결 건조고 내가 복수의 선반을 갖고 있어, 각 선반에 복수의 약액 충전 바이알을 모아두는 것이 가능한 경우가 있고, 또한, 경우에 따라 상기 선반은 약액 충전 바이알의 반입의 편의를 위해 상하 이동할 수 있는 것도 있는데, 그 경우에도, 역시 본 발명의 「반입 공정」이란, 어느 (선두의) 바이알에 대해 약액 충전 공정이 완료된 후부터 개시되고, 그리고 그 (선두의) 바이알과 함께 동결 건조되는 마지막의 바이알이 동결 건조 수단 내에 반입·배치되기까지의 공정을 의미한다. 어느쪽이든, 이 공정에서는, 약액 충전 바이알이 반타전된 상태로 이후의 동결 건조 공정의 개시 전까지 방치되고, 그리고 이하에 설명하는 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 노출될 수 있는 것이다.
본 공정의 소요 시간도, 공업 생산적으로 허용되는 시간 내이면 특별히 한정되지 않지만, 경우에 따라 3∼10시간, 통상은 6∼10시간 정도이다.
4) 동결 건조 공정
상기한 동결 건조 수단에 의해, 동결 상태의 피건조물로부터, 감압하에서 물을 승화시키는 공정이다. 유리제 바이알에 충전된 동결 건조 제제를 제조하는 경우, 감압중에는 상기 바이알을 개봉 또는 반개봉 상태로 하고(예컨대, 바이알을 반타전해 두고), 동결 건조의 종료시에 바이알 공극을 질소 치환한 후에 밀봉할 수 있다.
본 공정의 소요 시간은, 동결 건조 수단의 능력이나 피동결 건조물의 양 등에 따라 변하지만, 공업 생산적으로 허용되는 시간 내이면 되고, 통상은 24∼72시간 정도이다.
5) 밀폐 공정
유리제 바이알에 충전된 동결 건조 제제를 제조하는 경우에 포함시킬 수 있는 공정이다. 구체적으로는, 예컨대, 상기 「4)」의 공정에서 얻어진 동결 건조 처리 후의 유리제 바이알을 프레스 방식의 캡핑기 등에 의해 알루미늄 캡으로 밀폐하는 공정이다.
6) 포장 공정
제제에 대하여 라벨을 첨부하여 종이 상자 등에 포장하는 공정이다.
동결 건조 제제를 의약품으로서 제조하는 경우, 상기 제조 시설은 의약품 GMP에 적합한 시설일 것이 요구될 것이다. 상기 시설은, 상기에서 설명한 공정을 실시하기 위한, 약액 조제 설비, 무균 여과 설비 및 동결 건조 설비(수단)나, 이들에 덧붙여 주사용수 제조 설비, 바이알 충전·타전 설비, 캡핑기, 라벨러 등을 가질 수 있다.
또한, 동결 건조 제제를 의약품으로서 제조하는 경우, 상기한 공정 1)∼6)의 전부, 혹은 적어도 무균 여과 공정의 종료∼동결 건조 공정의 개시에 이르기까지의 동안에는, 의약품 제조 시설 내 공기 환경하에서 행해져야 한다. 즉, 의약품 제조 시설의 공기 환경은, 단순한 외기 환경과는 상이하다. 구체적으로, 무균 주사제의 (의약품) 제조 시설 내 공기 환경에는, 「청정도가 높은 중요 구역(작업시 및 비작업시 모두, 공기 1 m3당 포함되는 입경 0.5 ㎛ 이상의 부유 미립자가 3,520개 이하인 것)」일 것이 요구된다. 이 공기의 품질은, 범용되고 있는 현행의 국내 및 국제적인 공기의 품질에 관한 기준에 따른 그레이드 A(클래스 100 또는 ISO5라고 칭해짐)에 상당한다.
본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제를 제조하는 시설 내의 공기 환경도, 적어도 상기한 무균 주사제 제조 시설 내의 공기 환경과 동등하거나, 보다 바람직하게는 입경 0.3 ㎛의 입자를 99.97% 이상의 효율로 포착하는 성능을 갖는 HEPA 필터를 통과한 청정한 공기가 위에서 아래쪽을 향해 일방향의 기류로서 유지되고 있는 환경으로 해야 한다. 기류의 풍속으로는 HEPA 필터 직하 20 cm의 위치에서 0.2∼1.0 m/s, 제조 작업을 하는 위치에서 0.1∼0.8 m/s의 유속이 있는 것이 바람직하고, HEPA 필터 직하 20 cm의 위치에서 0.4∼0.7 m/s, 제조 작업을 하는 위치에서 0.3∼0.5 m/s의 유속이 있는 것이 더욱 바람직하다.
또한, 의약품 제조 시설 내에서 한층 더 무균적인 공기 환경을 실현하기 위해, 통상은, 살균제로서 오존이나 포름알데히드, 혹은 과산화수소, 과초산, 이산화염소, 글루타르알데히드 등의 산화능을 갖는 화학 물질을 이용하여 공기 중에 부유하는 균이나, 기계·벽·바닥 등의 설비에 부착된 균의 멸균이 행해진다. 단, 포름알데히드에 의해 훈증 멸균한 후의 잔류 포름알데히드 농도는, 통상 0.1 ppm 이하, 바람직하게는 0.08 ppm 이하로 관리해야 한다. 또, 오존에 관해 말하면, 외기 중에도 통상, 하루 평균치로서 0.001∼0.02 ppm의 농도로 존재하고 있다. 또한, 장소나 시간, 계절에 따라서는 일시적으로 약 0.02∼0.1 ppm의 농도로 존재하는 경우도 있다.
본 발명의 일양태로서의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 제조 방법은, 상기한 의약품 제조 시설 내의 공기 환경하에서, PTH 펩티드(유효 성분) 함유 용액 조제 공정 개시시, 특히 약액 충전 공정의 종료시부터 상기 용액의 동결 건조 공정 개시까지(즉, 반입 공정) 실질적인 시간 경과가 요구되는 경우에는, 상기 경과 과정에서 PTH 펩티드 함유 용액이 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 노출되는 것을 억제함으로써 특징지어진다.
본 발명에 있어서 「의약품 제조 시설 내 공기 환경에 노출되는 것을 억제」나 「의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제」란, PTH 펩티드 원약, PTH 펩티드 함유 용액, PTH 펩티드 동결 건조 제제 중 적어도 1 이상을 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 전혀 접촉시키지 않는 것 외에, 그 접촉을 실질적으로(예컨대, 시간이나 접촉량을) 제한하는 것을 의미한다. 예컨대, 상기한 HEPA 필터를 통과한 청정한 공기가 위에서 아래쪽을 향해 일방향의 기류로서 유지(이하, 「유동 공기」라고 함)되고 있는 환경하의 경우, 상기 유동 공기와 접촉하는 시간이나 접촉하는 기류량을 억제하는 수단을 강구하는 것을 포함한다. 구체적으로는 이하의 것을 예시할 수 있다.
(A) PTH 펩티드 함유 용액이 유동 공기와 접촉하는 것을 억제하는 수단
상기한 바와 같이, 본 발명자들은, PTH 펩티드 함유 용액이 유동 공기와 접촉하는 것을 억제하는 수단을 강구함으로써, PTH 펩티드 함유 용액 중에서의 불순물(PTH 유연 물질)의 발생도 억제할 수 있는 것을 발견했다. 상기한 바와 같이 통상의 의약품 제조 시설에서는 상기 시설 내 공기의 기류가 유지되고 있기 때문에, 상기 기류로서 내리쏟아지는 경우가 있는 대량의 공기가 PTH 펩티드 함유 용액과 접촉하고, 그리고 상기 기류 내에 포함되는 산화능을 갖는 기체성 물질(오존 등)이 상기 용액 중의 PTH 펩티드와 반응하는 등의 원인에 의해 용액 중의 PTH 유연 물질이 증대된 것으로 추론할 수 있다.
그런데, 본 발명에서의 PTH 펩티드 함유 용액이 유동 공기와 접촉하는 것을 억제하는 수단은 특별히 한정되지 않고, 예컨대, PTH 펩티드 함유 용액 주변의 공기의 유동성이나 유동량을 억제하는 수단이나 PTH 펩티드 함유 용액 주변을 불활성화 가스로 치환하는 수단을 예시할 수 있다.
또한, PTH 펩티드 함유 용액이 유동 공기와 접촉하는 것을 억제하는 수단을 동결 건조고에의 반입 공정에서 강구하는 것이 유리한 것도 발견되었다.
상기한 양태를 비한정적 구체예에 기초하여 설명하면, 통상의 동결 건조고는, 동결 건조시켜야 할 용액을 충전한 용기를 반입하기 위한 문을 전면에 갖고 있고, 상기 문이 동결 건조고의 전면을 전부 덮을 수 있는 문(큰 문)인 경우가 많지만, 본 발명의 경우에는 상기 큰 문의 일부분에 있어서, 동결 건조고 내에 배치된 선반의 1단(그 위에 피동결 건조물 충전 용기가 실림)에 거의 대응하는 크기의 작은 문을 더 구비하고 있어, 상기 용기를 반출입할 때에는 용이하게 작은 문이 개폐 가능한 동결 건조고가 바람직하다.
더욱 적합하게는, 상기 작은 문을 갖는 동결 건조고가, 피동결 건조물 충전 용기를 동결 건조고 내에 반출입할 때에 개방되는 작은 문 부분에 생기는, 상기 반입을 위한 개구부(이하, 「작은 문 개구부」라고도 함)에 구비된 용이하게 개폐 가능한 보조 문을 갖고 있고, 상기 보조 문을 항상 개방하지 않고 상기 용기 반입시에만 개방하고 반입 후에 신속히 폐쇄하는 수단을 예시할 수 있다. 또한, 상기 보조 문은, 작은 문 개구부에 상당하는 영역 중에서, 상기 반입을 위해 필요한 부분만 개방되도록 2장∼5장으로 분할되어 구비되어 있고, 상기 용기의 반입시에 필요한 개소만 개방할 수 있는 보조 문이 바람직하고, 2장∼3장으로 분할되어 있는 것이 바람직하다. 용이하게 개폐 가능한 보조 문의 예로는, 힌지를 보조 문의 상부에 설치하여 작은 문 개구부에 설치한 보조 문이나, 좌우로 슬라이드하는 보조 문, 상하로 슬라이드하는 보조 문 등을 들 수 있다.
또한, PTH 펩티드 함유 용액 등이 유동 공기와 접촉하는 것을 억제하는 수단으로서, PTH 펩티드 함유 용액 조제 공정에서, PTH 펩티드를 용매에 용해시킨 후에, 그 조제용 설비(탱크 혹은 용기 등)를 폐쇄 밀봉하는 것, 혹은, 그 조제시에 그 조제 용기 내를 불활성 가스로 치환해 두는 것을 바람직하게 예시할 수 있다.
혹은, PTH 펩티드 함유 용액이 유동 공기와 접촉하는 것을 억제하는 수단으로서, 무균 여과·약액 충전 공정에서, 조제한 PTH 펩티드 함유 용액을 여과 멸균할 때에 조제 설비(탱크 혹은 용기 등) 내를 가압하여 무균 필터를 통과시켜 충전용 용기나 탱크에 송액하는 경우가 있는데, 그와 같은 경우에 가압용의 기체를 불활성 가스로 하는 것을 바람직하게 예시할 수 있다.
또한, PTH 펩티드 함유 용액이 유동 공기와 접촉하는 것을 억제하는 수단으로서, 무균 여과·약액 충전 공정에서, 약액 충전 설비(탱크 혹은 용기 등) 내의 공기를 미리 불활성 가스로 치환해 두는 것이나, PTH 펩티드 함유 용액을 충전하는 유리제 용기를 미리 불활성 가스로 치환해 두는 것을 바람직하게 예시할 수 있다.
혹은, PTH 펩티드 함유 용액이 유동 공기와 접촉하는 것을 억제하는 수단으로서, 무균 여과·약액 충전 공정에서, PTH 펩티드 함유 용액을 충전한 유리제 용기 내의 공극부(약액이 아닌 공기 부분)를 불활성 가스로 치환하는 것을 바람직하게 예시할 수 있다.
또한, 무균 여과·약액 충전 공정의 종료 후에, 개봉 또는 반개봉의 유리 용기에 충전된 PTH 펩티드 함유 용액을 동결 건조 수단에 반입하기까지의 사이에, 무균 여과·약액 충전 시설로부터 동결 건조고 부근까지 PTH 펩티드 함유 용액을 충전한 유리제 용기를 운반하는 경우가 있는데, 이러한 경우에 그 운반중의 환경을 불활성 가스의 기류하로 하는 것 등도 PTH 펩티드 함유 용액이 유동 공기와 접촉하는 것을 억제하는 수단으로서 바람직하게 예시할 수 있다.
혹은, PTH 펩티드 함유 용액이 유동 공기와 접촉하는 것을 억제하는 수단으로서, 동결 건조고의 작은 문 개구부로부터 동결 건조고 내에 유동 공기가 유입되는 것을 억제하기 위해, 상기 개구부로부터 고 내를 향하는 유동 공기의 흐름을 바꾸는 플랩이나 정풍 커버(도 17)를 설치할 수 있다. 상기 플랩이나 정풍 커버의 형상은 동결 건조기 및 작은 문 개구부의 사이즈에 따라 적절히 선택할 수 있고, 또한, 그 재질은 비닐제 시트나 금속, 수지제 등이어도 좋다. 또, 동결 건조고의 작은 문 개구부로부터 동결 건조고 내에 유동 공기가 유입되는 것을 억제한다란, PTH 펩티드 함유 용액과 유동 공기의 접촉이 실질적으로 억제되는 정도로 상기 유동 공기의 유입을 제어하는 것을 의미하고, 바람직하게는 작은 문 개구부로부터의 상기 유동 공기의 유입 속도가 0.2 m/s 이하, 더욱 바람직하게는 0.1 m/s 이하가, 특히 바람직하게는 0.0 m/s 이하가 되도록 제어될 수 있다. 상기 제어는, 적합하게는, 플랩이나 정풍 커버 등을 상기 작은 문 부근에 적절히 배치함으로써 행할 수 있다.
PTH 펩티드 함유 용액 주변을 불활성화 가스로 치환하는 수단은, 상술한 불활성화 가스에 의한 치환 수단 외에, 동결 건조 공정에서 이용되는 동결 건조고 내의 공기를 불활성화 가스로 치환하는 수단일 수 있고, 혹은, 동결 건조 공정에서 이용되는 동결 건조고 내에 PTH 펩티드 함유 용액 용기를 반입할 때에 반입구로부터 불활성화 가스를 동결 건조고 내에 유입시키는 수단이어도 좋다. 유입할 때의 불활성 가스의 유량은, 0.1∼5 Nm3/min이 바람직하고, 0.2∼3 Nm3/min이 더욱 바람직하고, 0.3∼1 Nm3/min이 특히 바람직하다. 상기 불활성화 가스로 치환할 때의 불활성화 가스로서 질소나 아르곤을 예시할 수 있고, 바람직하게는 질소를 예시할 수 있다.
(B) PTH 펩티드 함유 용액이 유동 공기와 접촉하는 것을 억제하는 수단을 강구하는 공정
상기 (A)의 「PTH 펩티드 함유 용액이 유동 공기와 접촉하는 것을 억제하는 수단」은, PTH 펩티드 함유 용액 조제 공정 개시시부터 상기 용액의 동결 건조 공정 개시까지에 포함되는 공정 전부 혹은 그 일부에서 강구할 수 있고, PTH 펩티드 함유 용액 조제 공정 개시시부터 강구하고 있어도 좋다. 본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 의약품으로서의 제조 방법이, PTH 펩티드 함유 용액 조제 공정, 동결 건조고에의 개봉 또는 반개봉의 유리 용기에 충전된 상기 용액의 반입 공정, 및 동결 건조 공정을 포함하는 경우, 상기 (A)의 수단은, 동결 건조고에의 개봉 또는 반개봉의 유리 용기에 충전된 상기 용액의 반입 공정의 일부 또는 전부에서 강구할 수 있다.
(C) PTH 펩티드 함유 용액이 유동 공기와 접촉하는 것을 억제하는 수단을 강구하는 공정의 시간
상기 (A)의 「PTH 펩티드 함유 용액이 유동 공기와 접촉하는 것을 억제하는 수단」을 강구하는 공정의 시간으로서, 하한으로서, 1시간 이상, 바람직하게는 3시간 이상, 더욱 바람직하게는 6시간 이상을 예시할 수 있고, 상한으로서, 20시간 이하, 바람직하게는 12시간 이하, 더욱 바람직하게는 10시간 이하, 가장 바람직하게는 9시간 이하이다. 상기 (A)의 수단을 강구하는 공정의 시간으로서, 예컨대, 1∼20시간, 바람직하게는 3∼12시간, 더욱 바람직하게는 6∼10시간, 가장 바람직하게는 6∼9시간을 들 수 있다.
(7) PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 사용
본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제는, 의약적 유효량의 PTH 펩티드를 함유할 수 있고, 예컨대, 용시에 적당한 용매로 상기 동결 건조 제제를 용해시켜 주사제로 하여, 골다공증 치료에 이용할 수 있다.
(8) PTH 펩티드 함유 용액에서의 PTH 유연 물질의 생성을 억제하는 방법
본 발명의 PTH 유연 물질의 생성을 억제하는 방법은, PTH 펩티드 원약, PTH 펩티드 함유 용액, PTH 펩티드 동결 건조 제제 중 적어도 1 이상과 산화능을 갖는 물질, 특히 상기 물질을 함유하는 공기의 접촉을 억제하는 수단을 강구하는 방법이다. 바람직하게는, PTH 펩티드 함유 용액과 접하는 공기를 불활성화 가스(바람직하게는 질소)로 치환하는 것을 수단으로 하는, PTH 유연 물질의 생성을 억제하는 방법을 예시할 수 있다. 더욱 바람직하게는, PTH 펩티드 함유 용액과 유동 공기의 접촉을 억제하는 수단 또는 PTH 펩티드 함유 용액과 접하는 공기를 불활성화 가스(바람직하게는 질소)로 치환하는 수단에 의한, 적어도 상기 유연 물질 1 내지 11 또는 유연 물질 1' 내지 11' 중 어느 1 이상의 PTH 유연 물질의 생성을 억제하는 방법을 예시할 수 있다.
이들 생성 억제 방법은, 상술한 바와 같은 의약품 제조 시설 내 공기 환경하의 동결 건조 제제 제조 시설에서 실시할 수 있다. 예컨대, PTH 펩티드 함유 용액 조제 공정 개시시부터 상기 용액의 동결 건조 공정 개시까지의 경과 시간이 소정 시간 이상이고, 상기 경과 과정에서 상기 용액을 유동 공기와 접촉하는 것을 억제하는 수단에 의해, 상기 용액에서의 이들의 생성을 억제 가능하다. 본 수단에 관한 바람직한 양태는, 대응하는 본 발명의 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 제조 방법의 바람직한 구체적 양태와 동일하다.
실시예
이하, 실시예, 참고예, 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 이들은 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
50 L 스테인리스 용기에 약 25℃의 주사용수 약 18 kg을 넣고, 거기에 칭량한 정제 백당 540 g 및 염화나트륨 27 g을 첨가하여 용해시키고, 계속해서 인간 PTH(1-34)를 초산염으로서 3541 mg(로트 A; 860 mg, 로트 B; 2591 mg, 로트 C; 90 mg) 첨가하여 용해시키고, 그 후, 주사용수를 첨가하여 27 kg으로 중량 보정하여 PTH 펩티드 함유 수용액을 얻었다. 얻어진 PTH 펩티드 함유 수용액을 질소 가압하면서 여과 필터를 이용하여 무균 여과하고, 미리 질소를 채운 스테인리스제의 50 L 충전용 탱크에 송액했다. 의약품 제조 시설 내의 그레이드 A(풍속이 약 0.2∼0.4 m/s)의 환경을 갖는 구역에서, 상기 무균 여과가 완료된 PTH 펩티드 함유 수용액을, 세정·건조한 바이알에 0.56 g 충전하고, 세정·건조한 고무 마개를 이용하여 반개봉 바이알을 얻고, 그 약 1000개씩을 스테인리스제의 트레이에 정렬시키고, 정렬 후의 트레이를 그레이드 A의 구역에서, 미리 질소로 채운 ULVAC 제조(형: DFB, 선반 면적: 24 m2) 동결 건조고의 앞까지 이송했다. 질소로 동결 건조고 내를 계속 퍼지하면서, 상기 동결 건조고의 작은 문이 개방되었을 때의 개구부에 설치한, 트레이의 폭에 맞춘 보조 문(도 16의 보조 문에 준하는 것을 시판되는 상기 동결 건조고에 직접 만들어 부착했음)을 개방하고, 트레이를 동결 건조고에 반입한 후, 신속히 보조 문을 폐쇄했다. 동일한 공정을 반복하여 반개봉 바이알을 약 9시간에 걸쳐 동결 건조고 내에 반입했다. PTH 함유 용액을 동결시켜 감압하에서 물을 승화시키는 진공 동결 건조를 행하고, 건조 종료 후 유리 바이알 안을 질소로 치환한 후에 고무 마개로 밀봉하고, 알루미늄 캡으로 밀폐하여 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제를 얻었다.
[실시예 2]
20 L 스테인리스 용기에 약 25℃의 주사용수 약 10 kg을 넣고, 거기에 칭량한 정제 백당 280 g 및 염화나트륨 14 g을 첨가하여 용해시키고, 다음으로 주사용수를 첨가하여 14 kg으로 중량 보정하여 첨가제 용액을 조제했다. 인간 PTH(1-34)를 초산염으로서 1780 mg(로트 D) 칭량하여, 상기한 첨가제 용액 13 kg에 용해시켜 PTH 펩티드 함유 수용액을 얻었다. 얻어진 PTH 펩티드 함유 수용액을 질소로 가압하면서 여과 필터를 이용하여 무균 여과하고, 미리 질소를 채운 50 L의 충전용 탱크에 송액했다. 의약품 제조 시설 내의 그레이드 A(풍속이 약 0.2∼0.4 m/s)의 환경을 갖는 구역에서, 상기 PTH 펩티드 함유 수용액을, 세정·건조한 유리 바이알에 0.56 g 충전하고, 세정·건조한 고무 마개를 이용하여 반개봉 바이알을 얻고, 그 약 1000개씩을 스테인리스제의 트레이에 정렬시키고, 정렬 후의 트레이를 그레이드 A의 구역에서, 미리 질소로 채운 ULVAC 제조(형: DFB, 선반 면적: 24 m2) 동결 건조고의 앞까지 이송했다. 질소로 동결 건조고 내를 계속 퍼지하면서, 상기 동결 건조고의 작은 문이 개방되었을 때의 개구부에 설치한, 트레이의 폭에 맞춘 보조 문(도 16의 보조 문에 준하는 것을 시판되는 상기 동결 건조고에 직접 만들어 부착했음)을 개방하고, 트레이를 동결 건조고에 반입한 후, 신속히 보조 문을 폐쇄했다. 동일한 공정을 반복하여, 반개봉 바이알을 약 6시간에 걸쳐 동결 건조고 내에 반입했다. PTH 펩티드 함유 용액을 동결시켜 감압하에서 물을 승화시키는 진공 동결 건조를 행하고, 건조 종료 후 유리 바이알 안을 질소로 치환한 후에 고무 마개로 밀봉하고, 알루미늄 캡으로 밀폐하여 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제를 얻었다.
[실시예 3]
30 L 스테인리스 용기에 약 25℃의 주사용수 약 19 kg을 넣고, 거기에 칭량한 정제 백당 460 g 및 염화나트륨 23 g을 첨가하여 용해시키고, 계속해서 주사용수를 첨가하여 23 kg으로 중량 보정하여 플라세보 용액을 조제했다. 인간 PTH(1-34)를 초산염으로서 2979 mg(로트 D) 칭량하고, 상기한 플라세보 용액 22 kg에 용해시켜 PTH 펩티드 함유 수용액을 얻었다. 얻어진 PTH 펩티드 함유 수용액을, 질소로 가압하면서 여과 필터를 이용하여 무균 여과하고, 미리 질소를 채운 스테인리스제의 충전용 탱크에 송액했다. 의약품 제조 시설 내의 그레이드 A(풍속이 약 0.2∼0.4 m/s)의 환경을 갖는 구역에서, 상기 PTH 펩티드 함유 수용액을, 세정·건조한 바이알에 0.56 g 충전하고, 세정·건조한 고무 마개를 이용하여 반개봉 바이알을 얻었다. 반개봉 바이알을 그레이드 A의 구역에 이송하고, 미리 질소로 채운 동결 건조고(ULVAC 제조(형: DFB, 선반 면적: 22 m2))로서, 또한 상기 동결 건조고의 작은 문의 개구부와는 반대의 방향으로 유동 공기의 흐름을 바꾸는 비닐제 시트(도 17의 정풍 커버에 준하는 것을 시판되는 동결 건조고에 직접 만들어 부착했음)를 이용하여 작은 문의 개구부로부터 동결 건조고 내에 기류가 들어가지 않도록 한 동결 건조고 내에, 모든 바이알을 약 6시간에 걸쳐 반입했다. 또, 상기 유동 공기의 흐름을 바꾸는 비닐제 시트도, 시판되는 상기 동결 건조고에 직접 만들어 부착한 것으로, 작은 문 개구부의 상부로부터 비스듬히 아래쪽을 향해 비닐 시트를 펴고, 위에서 아래를 향해 흐르는 유동 공기의 방향을 바꾸어 개구부로부터 유입되는 것을 막았다. PTH 펩티드 함유 용액을 동결시켜 감압하에서 물을 승화시키는 진공 동결 건조를 행하고, 건조 종료 후 바이알 안을 질소로 치환한 후에 고무 마개로 밀봉하고, 알루미늄 캡으로 밀폐하여 PTH 함유 동결 건조 제제를 얻었다.
[실시예 4]
50 L 스테인리스 용기에 약 25℃의 주사용수 약 18 kg을 넣고, 거기에 칭량한 정제 백당 540 g 및 염화나트륨 27 g을 첨가하여 용해시키고, 계속해서 인간 PTH(1-34)를 초산염으로서 3525 mg(로트 C; 1880 mg, 로트 E; 1645 mg) 첨가하여 용해시키고, 그 후, 주사용수를 첨가하여 27 kg으로 중량 보정하여 PTH 펩티드 함유 수용액을 얻었다. 얻어진 PTH 펩티드 함유 수용액을, 질소로 가압하면서 여과 필터를 이용하여 무균 여과하고, 미리 질소를 채운 스테인리스제의 50 L 충전용 탱크에 송액했다. 의약품 제조 시설 내의 그레이드 A(풍속이 약 0.2∼0.4 m/s)의 환경을 가지며, 포르말린의 농도를 0.08 ppm 이하로 한 구역에서, 상기 PTH 펩티드 함유 수용액을, 세정·건조한 바이알에 0.56 g 충전하고, 세정·건조한 고무 마개를 이용하여 반개봉 바이알을 얻고, 그 약 1000개씩을 스테인리스제의 트레이에 정렬시키고, 정렬 후의 트레이를 그레이드 A의 구역에서 미리 질소로 채운 ULVAC 제조(형: DFB, 선반 면적: 24 m2) 동결 건조고의 앞까지 이송했다. 질소로 동결 건조고 내를 계속 퍼지하면서, 상기 동결 건조고의 작은 문이 개방되었을 때의 개구부에 설치한, 트레이의 폭에 맞춘 보조 문(도 16의 보조 문에 준하는 것을 시판되는 상기 동결 건조고에 직접 만들어 부착했음)을 개방하고, 트레이를 동결 건조고에 반입한 후, 신속히 보조 문을 폐쇄했다. 동일한 공정을 반복하여, 반개봉 바이알을 약 8시간에 걸쳐 동결 건조고 내에 반입했다. PTH 펩티드 함유 용액을 동결시켜 감압하에서 물을 승화시키는 진공 동결 건조를 행하고, 건조 종료 후 유리 바이알 안을 질소로 치환한 후에 고무 마개로 밀봉하고, 알루미늄 캡으로 밀폐하여 PTH 함유 동결 건조 제제를 얻었다.
[실시예 5]
50 L 스테인리스 용기에 약 25℃의 주사용수 약 18 kg을 넣고, 거기에 칭량한 정제 백당 540 g 및 염화나트륨 27 g을 첨가하여 용해시키고, 계속해서 인간 PTH(1-34)를 초산염으로서 3566 mg(로트 H) 첨가하여 용해시키고, 그 후, 주사용수를 첨가하여 27 kg으로 중량 보정하여 PTH 펩티드 함유 수용액을 얻었다. 얻어진 PTH 펩티드 함유 수용액을, 질소로 가압하면서 여과 필터를 이용하여 무균 여과하고, 미리 질소를 채운 스테인리스제의 50 L 충전용 탱크에 송액했다. 의약품 제조 시설 내의 그레이드 A(풍속이 약 0.2∼0.4 m/s)의 환경을 가지며, 포르말린의 농도를 0.08 ppm 이하로 한 구역에서, 상기 PTH 펩티드 함유 수용액을, 세정·건조한 바이알에 0.56 g 충전하고, 세정·건조한 고무 마개를 이용하여 반개봉 바이알을 얻고, 그 약 1000개씩을 스테인리스제의 트레이에 정렬시키고, 정렬 후의 트레이를 그레이드 A의 구역에서 미리 질소로 채운 ULVAC 제조(형: DFB, 선반 면적: 24 m2) 동결 건조고의 앞까지 이송했다. 질소로 동결 건조고 내를 계속 퍼지하면서, 상기 동결 건조고의 작은 문이 개방되었을 때의 개구부에 설치한, 트레이의 폭에 맞춘 보조 문(도 16의 보조 문에 준하는 것을 시판되는 상기 동결 건조고에 직접 만들어 부착했음)을 개방하고, 트레이를 동결 건조고에 반입한 후, 신속히 보조 문을 폐쇄했다. 동일한 공정을 반복하여, 반개봉 바이알을 약 7시간에 걸쳐 동결 건조고 내에 반입했다. PTH 펩티드 함유 용액을 동결시켜 감압하에서 물을 승화시키는 진공 동결 건조를 행하고, 건조 종료 후 유리 바이알 안을 질소로 치환한 후에 고무 마개로 밀봉하고, 알루미늄 캡으로 밀폐하여 PTH 함유 동결 건조 제제를 얻었다.
[비교예 1]
10 L 스테인리스 용기에 약 25℃의 주사용수 약 5000 g을 넣고, 거기에 칭량한 정제 백당 120 g 및 염화나트륨 6 g을 첨가하여 용해시키고, 계속해서 인간 PTH(1-34)를 초산염으로서 909 mg(로트 F; 335 mg, 로트 G; 574 mg) 첨가하여 용해시키고, 그 후, 주사용수를 첨가하여 6000 g으로 중량 보정하여 PTH 펩티드 함유 수용액을 얻었다. 얻어진 PTH 펩티드 함유 수용액을 질소로 가압하면서 여과 필터를 이용하여 무균 여과하고, 스테인리스제의 충전용 탱크에 송액했다. 의약품 제조 시설 내의 그레이드 A(풍속이 약 0.2∼0.4 m/s)의 환경을 갖는 구역에서, 상기 PTH 펩티드 함유 수용액을, 세정·건조한 바이알에 0.56 g 충전하고, 세정·건조한 고무 마개를 이용하여 반개봉 바이알을 얻었다. 반개봉 바이알을 그레이드 A의 구역에 이송하고, 작은 문을 갖는 동결 건조기(ULVAC 제조(형: DFB, 선반 면적: 22 m2))에 전체 약 4시간에 걸쳐 순차 반입했다. PTH 펩티드 함유 용액을 동결시켜 감압하에서 물을 승화시키는 진공 동결 건조를 행하고, 건조 종료 후 바이알 안을 질소로 치환한 후에 고무 마개로 밀봉하고, 알루미늄 캡으로 밀폐하여 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제를 얻었다.
[비교예 2]
10 L 스테인리스 용기에 약 25℃의 주사용수 약 2000 g을 넣고, 거기에 칭량한 정제 백당 100 g 및 염화나트륨 5 g을 첨가하여 용해시키고, 계속해서 인간 PTH(1-34)를 초산염으로서 515 mg(로트 D) 첨가하여 용해시키고, 그 후, 주사용수를 첨가하여 4000 g으로 중량 보정하여 PTH 펩티드 함유 수용액을 얻었다. 얻어진 PTH 펩티드 함유 수용액을 질소로 가압하면서 여과 필터를 이용하여 무균 여과하고, 스테인리스제의 5 L 충전용 탱크에 송액했다. 의약품 제조 시설 내의 그레이드 A(풍속이 약 0.2∼0.4 m/s)의 환경을 갖는 구역에서, 상기 PTH 펩티드 함유 수용액을, 세정·건조한 바이알에 0.56 g 충전하고, 세정·건조한 고무 마개를 이용하여 반개봉 바이알을 얻었다. 반개봉 바이알을 그레이드 A의 구역에 이송하고, 작은 문을 갖는 동결 건조기(교와 진공 기술 제조(형: RL, 선반 면적: 9 m2))에 전체 약 3시간에 걸쳐 순차 반입했다. PTH 펩티드 함유 용액을 동결시켜 감압하에서 물을 승화시키는 진공 동결 건조를 행하고, 건조 종료 후 바이알 안을 질소로 치환한 후에 고무 마개로 밀봉하고, 알루미늄 캡으로 밀폐하여 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제를 얻었다.
[시험예 1]
PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 순도 및 유연 물질량을 평가하는 수법으로는, HPLC법에서의 면적 백분율법이 간편하다. 염화벤잘코늄 0.25 g을 칭량하고, 50 mM 황산 완충액(pH 2.3)을 첨가하여 50 mL로 한 것을 첨가액으로 한다. 실시예 및 비교예의 각각의 제제를 생리식염액 1 mL로 용해시키고, 또한 그 용해액과 첨가액을 9: 1의 비율로 혼합한 것을 시료 용액으로 한다. 시료 용액 100 μL에 대해, 이하에 나타내는 조건에서 HPLC에 의해 시험을 행했다. 또, 염화벤잘코늄은, 측정 대상의 펩티드가 분석 조작중에 기구 등에 흡착되는 것을 방지할 목적으로 사용했다.
<시험 조건>
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 214 nm)
컬럼: 내경 4.6 mm, 길이 150 mm의 스테인리스관에 3.5 ㎛의 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한다.
컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
이동상: 이동상 A: 무수 황산나트륨 28.4 g을 물 900 mL에 녹이고, 인산을 첨가하여 pH 2.3으로 조정한 후, 물을 첨가하여 1000 mL로 한다. 이 액 900 mL에 아세토니트릴 100 mL를 첨가한다.
이동상 B: 무수 황산나트륨 28.4 g을 물 900 mL에 녹이고, 인산을 첨가하여 pH 2.3으로 조정한 후, 물을 첨가하여 1000 mL로 한다. 이 액 500 mL에 아세토니트릴 500 mL를 첨가한다.
이동상의 송액: 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 다음과 같이 변경하여 농도 구배 제어한다.
주입 후의 시간:
유량: 매분 1.0 mL
시료 온도: 5℃ 부근의 일정 온도
검출 시간: 시료 용액 주입 후 45분간. 단 용매 피크 뒤부터로 한다.
계산 방법: 각 PTH의 유연 물질량과 이들의 총량은, 상기 조건하에서 액체 크로마토그래피 시험을 실시하여, 각각의 피크 면적을 자동 적분법에 의해 측정하고, 식 1 및 2를 이용하여 산출함으로써, 정량했다. 또, 총 피크 면적이란 상기 조건하에서 액체 크로마토그래피 시험을 실시하여 검출된 모든 피크의 면적의 총합이었다. 즉 총 피크 면적은 제제 중의 PTH 펩티드와 전체 PTH 유연 물질량의 총합을 나타내는 것이 된다.
식 1: 각 PTH 유연 물질량(%)=(각 유연 물질의 피크 면적/총 피크 면적)×100
식 2: 전체 PTH 유연 물질량(%)=(각 유연 물질의 피크 면적의 총합/총 피크 면적)×100
<결과>
실시예에서 이용한 인간-PTH(1-34)의 유연 물질량(원약)을 평가한 결과를 표 6에, HPLC의 차트를 도 1에 도시한다. 또한, 시험예에서 실시한 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제의 순도 및 유연 물질량을 평가한 결과를 표 7에 나타낸다. 또한, 실시예 1의 HPLC의 차트를 도 2에, 비교예 1의 HPLC의 차트를 도 3에 도시한다. 표 6 중의 각 유연 물질의 구조는 하기 시험예 2에 의한 추정에 의해 얻어졌다.
[시험예 2]
시험예 1에서 얻어진 각 유연 물질의 구조를 추정하는 것을 목적으로, 인간 PTH(1-34) 유연 물질을 생성, 분취하고, 또한, 분취물의 분석 시험을 실시했다.
(1) 각 유연 물질의 생성과 그 분취
정제 백당 4.00 g과 염화나트륨 0.20 g을 칭량하고, 주사용수를 첨가하여 용해시켜, 플라세보 용액으로 했다. 인간 PTH(1-34)를 정밀히 칭량하고, 플라세보액 100 mL를 첨가하여 용해시켜, 반응 원액으로 했다. 세로 40 cm×가로 90 cm×높이 100 cm의 유리문이 달린 선반 중에, 오존 발생 장치 및 오존을 순환시켜 농도를 균일하게 하는 송풍기(초기 풍속이 약 7.2 m/s)를 이용하여, 오존 농도계에 의해 오존 농도가 약 0.08 ppm이 되는 환경을 제작했다. 반응 원액을 용량 20 mL의 바이알에 약 15 mL씩 나누어 주입하고, 바이알에 교반자를 넣어 스터러로 교반하면서, 순도가 약 20%(즉, 인간 PTH(1-34) 유연 물질 총량이 80%)가 될 때까지, 약 0.08 ppm의 오존 분위기하에 노출(약 20시간)시켜 열화시켰다. 또, 순도의 확인은 시험예 1의 시험 조건에 따랐다. 열화시킨 용액을 동결 건조시키고, 적당량의 주사용수로 용해시킨 용액을, 강제 열화 용액으로 했다. 이 용액을 이용하여, 이하에 나타내는 조건에서 유연 물질의 분취를 행했다.
<시험 조건>
하기 조건 이외에는 시험예 1의 시험 조건과 동일했다.
<시험예 1과 상이했던 조건>
컬럼: 내경 9.4 mm, 길이 250 mm의 스테인리스관에 5 ㎛의 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한다.
유량: 매분 6.0 mL
또, 상기한 조건이 시험예 1과는 상이했음에도 불구하고, 크로마토그램의 패턴에 큰 차는 관찰되지 않았다.
상기한 크로마토그래피 조건하에서 9개의 유연 물질을 분취하고, 그것을 탈염·농축시키고, 또한 동결 건조시킨 것을 증류수 용해시켜, 각 유연 물질(미소화품(未消化品))을 얻었다. 시험예 1의 시험 조건에서, 각 유연 물질(미소화품)과 강제 열화 용액을 HPLC 분석하고, 강제 열화 용액의 인간 PTH(1-34)의 유지 시간을 1로 하여, 각 유연 물질(미소화품)의 상대 유지 시간을 산출했다.
<결과>
강제 열화 용액 중의 각 유연 물질의 상대 유지 시간과 거의 완전히 일치하고 있는 것을 확인했다. 상대 유지 시간의 결과를 표 8에, 강제 열화 용액의 크로마토그램을 도 4에 도시했다. 도 3과 도 4에서는 차지(charge)한 액의 조성이 상이하기 때문에 인간 PTH(1-34) 피크의 용출 시간이 미묘하게 상이하지만, 각 차트에서의 각 유연 물질의 용출 패턴 및 양률이 동일한 점에서 도 3과 도 4의 대응하는 유연 물질은 동일한 것으로 추찰되었다. 이들 결과로부터, 여기서의 오존 노출 시험은, 의약품 제조 시설 내의 공기 환경하에서 PTH 펩티드 함유 용액을 제조할 때에 유발되는 PTH 유연 물질의 생성 반응을 실질적으로 재현하는 시험인 것으로 생각되었다.
(2) 각 유연 물질의 구조 추정 분석
상기한 각 유연 물질(미소화품) 및 인간 PTH(1-34) 표준 물질을 트립신으로 소화하여, 유연 물질(소화품) 및 표준 용액(소화품)으로 했다. 이들 10개의 시료를 이하에 나타내는 조건에서 LC/MS/MS로 해석했다.
<LC/MS/MS 시험 조건>
검출기: 자외 흡광 광도계(측정 파장: 210 nm)
컬럼: 내경 1.5 mm, 길이 150 mm의 스테인리스관에 5 ㎛의 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한다.
컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
이동상: 이동상 A: 트리플루오로초산을 포함하는 수혼액(水混液)(1:1000)
이동상 B: 아세토니트릴
이동상의 송액: 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 다음과 같이 변경하여 농도 구배 제어한다.
주입 후의 시간:
유량: 매분 0.1 mL
시료 온도: 5℃ 부근의 일정 온도
검출 시간: 시료 용액 주입 후 45분간. 단 용매 피크 뒤부터로 한다.
이온화 모드: ES+
각 유연 물질(미소화품)을 이하에 나타내는 조건에서 LC/MS로 해석했다.
<LC/MS 시험 조건>
하기 조건 이외에는 LC/MS/MS의 시험 조건과 동일했다.
이동상의 송액: 이동상 A 및 이동상 B의 혼합비를 다음과 같이 변경하여 농도 구배 제어한다.
주입 후의 시간:
<결과>
시험예 2에 있어서 9개의 유연 물질을 구조 해석한 결과를 이하에 나타낸다.
<인간 PTH(1-34)>
표 11에 트립신 소화에 의해 발생하는 인간 PTH(1-34)의 예상 프래그먼트를 나타냈다.
표준 용액(소화품)의 LC/MS/MS에서 확인된 각 프래그먼트의 질량 측정 결과를 표 12에 나타냈다. 표준 용액(소화품)의 각 프래그먼트의 실측치를 이론 질량과 비교하여, 인간 PTH(1-34)에서는 추정 구조의 5개의 프래그먼트가 얻어진 것이 확인되었다.
<유연 물질 1>
표 8의 「유연 물질(미소화품)」의 열에서 상대 유지 시간=0.43을 나타내는 유연 물질을 유연 물질 1로 하고, 표 13에 유연 물질 1(소화품)의 LC/MS/MS에서의 질량 측정 결과를 나타냈다. 유연 물질 1(소화품)에서는 표준 용액(소화품)의 해당 프래그먼트의 실측치와 비교하여, T2에서 +16 Da, T3에서 +4 Da, T1에서 +16 Da의 질량 변화가 확인되었다.
질량 변화가 확인된 프래그먼트에 대해 MS/MS 해석을 행한 결과를 표 14에 나타냈다. 표준 용액(소화품)과 비교한 결과, T2에서는 Met18에서 +16 Da, T3에서는 Trp23에서 +4 Da, T1에서는 Met8에서 +16 Da의 질량 변화가 확인되었다.
또한 유연 물질 1(미소화품)의 LC/MS에서 얻어진 질량을, 인간 PTH(1-34)의 이론 질량 4115.1309와 비교한 결과를 표 15에 나타냈다. 유연 물질 1(미소화품)에서는, 이론 질량과 비교하여 +64 Da 및 +36 Da의 피크가 확인되고, 도 7에 도시한 바와 같이 피크의 크기로부터 +64 Da이 메인 피크인 것으로 생각되었다. 미소화품의 분자량은 약 4000 Da이지만, LC/MS에 있어서 실측치로는 다가 이온의 질량이 얻어지기 때문에, 다가 이온의 질량으로부터 미소화품의 질량을 계산하는 과정에서 ±1 Da 정도의 오차가 생길 것이 예상되었다. 구조 해석상, 오차가 생긴 것으로 추정된 질량차에 대해서는 ( ) 안에 보정한 값을 기재했다. 이후의 구조 해석에서도 마찬가지로 기재했다.
MS/MS 해석의 결과로부터, 인간 PTH(1-34)+36 Da=(Met18+16 Da)+(Trp23+4 Da)+(Met8+16 Da)으로 추정되었다. 또한, Trp에서의 +4 Da 변화체의 구조는 도 6의 b)이고, 그 전구체 a)의 질량 변화는 +32 Da인 것으로 예상되었다. 트립신 소화 등의 조작 과정에서 Trp23이 a)→b)로 변화된 것으로 가정하여, 유연 물질 1(미소화품)의 메인 피크는, 인간 PTH(1-34)+64 Da=(Met18+16 Da)+(Trp23+32 Da)+(Met8+16 Da)으로 추정되었다. 즉, 유연 물질 1은 인간-PTH(1-34)-Met8[O]-Met18[O]-Trp23[이산화]인 것으로 추정되었다.
<유연 물질 2>
표 8의 「유연 물질(미소화품)」의 열에서 상대 유지 시간=0.44를 나타내는 유연 물질을 유연 물질 2로 하고, 표 16에 유연 물질 2(소화품)의 LC/MS/MS에서의 질량 측정 결과를 나타냈다. 유연 물질 2(소화품)에서는 표준 용액(소화품)의 해당 프래그먼트의 실측치와 비교하여, T2에서 +16 Da, T3에서 +4 Da, T1에서 +16 Da의 질량 변화가 확인되었다.
질량 변화가 확인된 프래그먼트에 대해 MS/MS 해석을 행한 결과, 유연 물질 1과 동일하게, T2에서는 Met18에서 +16 Da, T3에서는 Trp23에서 +4 Da, T1에서는 Met8에서 +16 Da의 질량 변화가 확인되었다. 또한 유연 물질 2(미소화품)의 LC/MS에서 얻어진 질량을, 인간 PTH(1-34)의 이론 질량 4115.1309와 비교한 결과를 표 17에 나타냈다. 유연 물질 2(미소화품)에서는, 이론 질량과 비교하여 +24 Da 및 +92 Da의 피크가 확인되었지만, 도 8에 도시한 바와 같이 거의 피크 형상을 이루고 있지 않은 점이나, MS/MS 해석의 결과를 지지하는 질량이 얻어지지 않은 점에서, 확인된 이들 질량의 신뢰성은 낮은 것으로 생각되었다.
MS/MS 해석의 결과로부터, 유연 물질 2는 적어도, 인간 PTH(1-34)+36 Da=(Met18+16 Da)+(Trp23+4 Da)+(Met8+16 Da)의 질량 변화를 한 것으로 추정되었다. 즉, 유연 물질 2는 인간-PTH(1-34)-Met8[O]-Met18[O]-Trp23[이산화-포름산 탈리]인 것으로 추정되었다.
<유연 물질 3 및 4>
표 8의 「유연 물질(미소화품)」의 열에서 상대 유지 시간=0.46을 나타내는 피크는, 이하에 설명하는 바와 같이 유연 물질 3 및 4의 혼합물 유래의 것이었다. 표 18에 유연 물질 3 및 4의 혼합물(소화품)의 LC/MS/MS에서의 질량 측정 결과를 나타냈다. 유연 물질 3 및 4의 혼합물(소화품)에서는 표준 용액(소화품)의 해당 프래그먼트의 실측치와 비교하여, T2에서 +16 Da, T3에서 +4 Da, T1에서 +16 Da의 질량 변화가 확인되었다. 또한, 질량 변화를 수반하지 않는 T2 및 T3 프래그먼트도 확인되었다.
질량 변화가 확인된 프래그먼트에 대해 MS/MS 해석을 행한 결과, 유연 물질 1과 동일하게, T2에서는 Met18에서 +16 Da, T3에서는 Trp23에서 +4 Da, T1에서는 Met8에서 +16 Da의 질량 변화가 확인되었다. 또한 유연 물질 3 및 4의 혼합물(미소화품)의 LC/MS에서 얻어진 질량을, 인간 PTH(1-34)의 이론 질량 4115.1309와 비교한 결과를 표 19에 나타냈다. 유연 물질 3 및 4의 혼합물(미소화품)에서는, 이론 질량과 비교하여 +32 Da, +48 Da 및 +20 Da의 피크가 확인되고, 도 9에 도시한 바와 같이 피크의 크기로부터 +32 Da 및 +48 Da이 약 1:1의 비율로 메인 피크인 것으로 생각되었다.
유연 물질 3 및 4의 혼합물(소화품)의 LC/MS/MS 크로마토그램에서는, T2+16 Da:T2와 T3+4 Da:T3이 각각 약 1:1의 비율로 존재하고, T2+16 Da:T3+4 Da:T1+16 Da은 약 1:1:2의 비율로 존재하고 있었다. 따라서 MS/MS 해석의 결과로부터, 인간 PTH(1-34)+32 Da=(Met18+16 Da)+(Met8+16 Da), 인간 PTH(1-34)+20 Da=(Trp23+4 Da)+(Met8+16 Da)으로 추정되고, 후자에 관해서는 유연 물질 1과 동일하게 트립신 소화 등의 조작 과정에서 Trp23에서 a)→b)라는 변화가 일어난 것으로 가정하여, 인간 PTH(1-34)+48 Da=(Trp23+32 Da)+(Met8+16 Da)으로 추정되었다. 유연 물질 3 및 4는, 각각, 인간 PTH(1-34)+32 Da 및 인간 PTH(1-34)+48 Da으로 추정되었다. 즉, 표 8의 상대 유지 시간=0.46의 피크는, 인간-PTH(1-34)-Met8[O]-Met18[O]와 인간-PTH(1-34)-Met8[O]-Trp23[이산화]를 포함하는 혼합물의 피크인 것으로 추정되었다.
<유연 물질 5>
표 8의 「유연 물질(미소화품)」의 열에서 상대 유지 시간=0.49를 나타내는 유연 물질을 유연 물질 5로 하고, 표 20에 유연 물질 5(소화품)의 LC/MS/MS에서의 질량 측정 결과를 나타냈다. 유연 물질 5(소화품)에서는 표준 용액(소화품)의 해당 프래그먼트의 실측치와 비교하여, T2에서 +16 Da, T3에서 +4 Da의 질량 변화가 확인되었다.
질량 변화가 확인된 프래그먼트에 대해 MS/MS 해석을 행한 결과, 유연 물질 1과 동일하게, T2에서는 Met18에서 +16 Da, T3에서는 Trp23에서 +4 Da의 질량 변화가 확인되었다. 또한 유연 물질 5(미소화품)의 LC/MS에서 얻어진 질량을, 인간 PTH(1-34)의 이론 질량 4115.1309와 비교한 결과를 표 21에 나타냈다. 유연 물질 5(미소화품)에서는, 이론 질량과 비교하여 +48 Da 및 +20 Da의 피크가 확인되고, 도 10에 도시한 바와 같이 피크의 크기로부터 +48 Da이 메인 피크인 것으로 생각되었다.
MS/MS 해석의 결과로부터, 인간 PTH(1-34)+20 Da=(Met18+16 Da)+(Trp23+4 Da)으로 추정되었다. 유연 물질 1과 동일하게 트립신 소화 등의 조작 과정에서 Trp23에서 a)→b)라는 변화가 일어난 것으로 가정하여, 유연 물질 5(미소화품)의 메인 피크는, 인간 PTH(1-34)+48 Da=(Met18+16 Da)+(Trp23+32 Da)으로 추정되었다. 즉, 유연 물질 5는 인간-PTH(1-34)-Met18[O]-Trp23[이산화]로 추정되었다.
<유연 물질 6>
표 8의 「유연 물질(미소화품)」의 열에서 상대 유지 시간=0.51을 나타내는 유연 물질을 유연 물질 6으로 하고, 표 22에 유연 물질 6(소화품)의 LC/MS/MS에서의 질량 측정 결과를 나타냈다. 유연 물질 6(소화품)에서는 표준 용액(소화품)의 해당 프래그먼트의 실측치와 비교하여, T2에서 +16 Da, T3에서 +4 Da의 질량 변화가 확인되었다. 또한, 질량 변화를 수반하지 않는 T1 프래그먼트도 확인되었다.
질량 변화가 확인된 프래그먼트에 대해 MS/MS 해석을 행한 결과, 유연 물질 1과 동일하게, T2에서는 Met18에서 +16 Da, T3에서는 Trp23에서 +4 Da의 질량 변화가 확인되었다. 또한 유연 물질 6(미소화품)의 LC/MS에서 얻어진 질량을, 인간 PTH(1-34)의 이론 질량 4115.1309와 비교한 결과를 표 23에 나타냈다. 유연 물질 6(미소화품)에서는, 이론 질량과 비교하여 +20 Da의 피크가 확인되었다.
MS/MS 해석의 결과로부터, 유연 물질 6은, 인간 PTH(1-34)+20 Da=(Met18+16 Da)+(Trp23+4 Da)으로 추정되었다. 즉, 유연 물질 6은 인간-PTH(1-34)-Met18[O]-Trp23[이산화-포름산 탈리]로 추정되었다.
<유연 물질 7>
표 8의 「유연 물질(미소화품)」의 열에서 상대 유지 시간=0.55를 나타내는 유연 물질을 유연 물질 7로 하고, 표 24에 유연 물질 7(소화품)의 LC/MS/MS에서의 질량 측정 결과를 나타냈다. 유연 물질 7(소화품)에서는 표준 용액(소화품)의 해당 프래그먼트의 실측치와 비교하여, T1에서 +16 Da의 질량 변화가 확인되었다.
질량 변화가 확인된 프래그먼트에 대해 MS/MS 해석을 행한 결과, 유연 물질 1과 동일하게, T1에서는 Met8에서 +16 Da의 질량 변화가 확인되었다. 또한 유연 물질 7(미소화품)의 LC/MS에서 얻어진 질량을, 인간 PTH(1-34)의 이론 질량 4115.1309와 비교한 결과를 표 25에 나타냈다. 도 12에 도시한 바와 같이, 유연 물질 7(미소화품)에서는, 이론 질량과 비교하여 +16 Da의 피크가 확인되었다.
MS/MS 해석의 결과로부터, 유연 물질 7은, 인간 PTH(1-34)+16 Da=(Met8+16 Da)으로 추정되었다. 즉, 유연 물질 7은, 인간-PTH(1-34)-Met8[O]로 추정되었다.
<유연 물질 8>
표 8의 「유연 물질(미소화품)」의 열에서 상대 유지 시간=0.62를 나타내는 유연 물질을 유연 물질 8로 하고, 표 26에 유연 물질 8(소화품)의 LC/MS/MS에서의 질량 측정 결과를 나타냈다. 유연 물질 8(소화품)에서는 표준 용액(소화품)의 해당 프래그먼트의 실측치와 비교하여, T2에서 +16 Da의 질량 변화가 확인되었다.
질량 변화가 확인된 프래그먼트에 대해 MS/MS 해석을 행한 결과, 유연 물질 1과 동일하게, T2에서는 Met18에서 +16 Da의 질량 변화가 확인되었다. 또한 유연 물질 8(미소화품)의 LC/MS에서 얻어진 질량을, 인간 PTH(1-34)의 이론 질량 4115.1309와 비교한 결과를 표 27에 나타냈다. 도 13에 도시한 바와 같이, 유연 물질 8(미소화품)에서는, 이론 질량과 비교하여 +16 Da의 피크가 확인되었다.
MS/MS 해석의 결과로부터, 유연 물질 8은, 인간 PTH(1-34)+16 Da=(Met18+16 Da)으로 추정되었다. 즉, 유연 물질 8은, 인간-PTH(1-34)-Met18[O]로 추정되었다.
<유연 물질 9>
표 8의 「유연 물질(미소화품)」의 열에서 상대 유지 시간=0.65를 나타내는 유연 물질을 유연 물질 9로 하고, 표 28에 유연 물질 9(소화품)의 LC/MS/MS에서의 질량 측정 결과를 나타냈다. 유연 물질 9(소화품)에서는 표준 용액(소화품)의 해당 프래그먼트의 실측치와 비교하여, T3에서 +4 Da의 질량 변화가 확인되었다.
질량 변화가 확인된 프래그먼트에 대해 MS/MS 해석을 행한 결과, 유연 물질 1과 동일하게, T3에서는 Trp23에서 +4 Da의 질량 변화가 확인되었다. 또한 유연 물질 9(미소화품)의 LC/MS에서 얻어진 질량을, 인간 PTH(1-34)의 이론 질량 4115.1309와 비교한 결과를 표 29에 나타냈다. 유연 물질 9(미소화품)에서는, 이론 질량과 비교하여 +32 Da, +4 Da의 피크가 관찰되고, 도 14에 도시한 바와 같이 피크의 크기로부터 +32 Da이 메인 피크인 것으로 생각되었다.
MS/MS 해석의 결과로부터, 인간 PTH(1-34)+4 Da=(Trp23+4 Da)으로 추정되었다. 유연 물질 1과 동일하게 트립신 소화 등의 조작 과정에서 Trp23에서 a)→b)라는 변화가 일어난 것으로 가정하여, 유연 물질 9(미소화품)의 메인 피크는, 인간 PTH(1-34)+32 Da=(Trp23+32 Da)으로 추정되었다. 즉, 유연 물질 9는, 인간-PTH(1-34)-Trp23[이산화]로 추정되었다.
<유연 물질 10 및 11>
표 8의 「유연 물질(미소화품)」의 열에서 상대 유지 시간=0.70을 나타내는 피크는, 이하에 설명하는 바와 같이 유연 물질 10 및 11의 혼합물 유래의 것이었다. 표 30에 유연 물질 10 및 11의 혼합물(소화품)의 LC/MS/MS에서의 질량 측정 결과를 나타냈다. 유연 물질 10 및 11의 혼합물(소화품)에서는 표준 용액(소화품)의 해당 프래그먼트의 실측치와 비교하여, T3에서 +16 Da 및 +4 Da의 질량 변화를 개개의 프래그먼트로서 확인했다.
질량 변화가 확인된 프래그먼트에 대해 MS/MS 해석을 행한 결과를 표 31에 나타냈다. 표준 용액(소화품)과 비교한 결과, 한쪽의 T3에서는 Trp23에서 +16 Da의 질량 변화가 확인되었다. Trp에서의 +16 Da 변화체의 구조는 도 6의 c)인 것으로 예상되었다. 다른 한쪽의 T3에서는 피변화 아미노산을 특정할 수 있는 데이터가 얻어지지 않았지만, 유연 물질 1∼8의 해석 결과로부터 Trp23에서 +4 Da의 질량 변화를 한 것으로 추정되었다.
또한 유연 물질 10 및 11의 혼합물(미소화품)의 LC/MS에서 얻어진 질량을, 인간 PTH(1-34)의 이론 질량 4115.1309와 비교한 결과를 표 32에 나타냈다. 도 15에 도시한 바와 같이, 유연 물질 10 및 11의 혼합물(미소화품)에서는, 이론 질량과 비교하여 +16 Da, +4 Da의 피크가 관찰되었다.
MS/MS 해석의 결과로부터, 인간 PTH(1-34)+16 Da=(Trp23+16 Da), 인간 PTH(1-34)+4 Da=(Trp23+4 Da)으로 귀속되고, 표 8의 「유연 물질(미소화품)」의 열에서 상대 유지 시간=0.70을 나타내는 피크는, 유연 물질 10 및 11의 혼합물로 추정되었다. 즉, 유연 물질 10은 인간-PTH(1-34)-Trp23[일산화]로, 유연 물질 11은 인간-PTH(1-34)-Trp23[이산화-포름산 탈리]로 추정되었다.
<구조 해석 정리>
각 유연 물질의 상대 유지 시간 및 추정 구조 결과를 표 33에 나타냈다. 표 중의 메티오닌 잔기의 산화는 도 5에, 표 중의 a), b), c)는 도 6에 도시된다. 표 중의 각 유연 물질의 상대 유지 시간은 인간 PTH(1-34)의 유지 시간을 1로 한 경우의 상대적인 유지 시간을 나타낸다.
산업상 이용 가능성
본 발명에 의하면, 고순도 PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제가 제공되기 때문에, 본 발명은 의약품 제조업에서 이용할 수 있다.
1: 큰 문, 2: 작은 문, 3: 보조 문(개방된 상태), 4: 보조 문(폐쇄된 상태), 5: 정풍 커버
SEQUENCE LISTING
<110> Asahi Kasei Pharma Corporation
<120> High Purity PTH Peptide Containing Lyophilized Formulation
<130> X1110151
<160> 5
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Trypsin-digested fragment of hPTH(1-34)
<400> 1
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys
1 5 10
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Trypsin-digested fragment of hPTH(1-34)
<400> 2
His Leu Asn Ser Met Glu Arg
1 5
<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Trypsin-digested fragment of hPTH(1-34)
<400> 3
Val Glu Trp Leu Arg
1 5
<210> 4
<211> 34
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> hPTH(1-34)
<400> 4
Ser Val Ser Glu Ile Gln Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn
1 5 10 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gln Asp Val His
20 25 30
Asn Phe
<210> 5
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Trypsin-digested fragment of hPTH(1-34)
<400> 5
Leu Gln Asp Val His Asn Phe
1 5
Claims (20)
- 고순도의 PTH 펩티드를 유효 성분으로서 함유하는 동결 건조 제제로서, 단 고순도란, 상기 제제 중의 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연(類緣) 물질량의 합에 대한 적어도 1종의 PTH 유연 물질의 양이 1.0% 이하인 것, 또는 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대한 전체 PTH 유연 물질량이 5.0% 이하인 것, 또는 둘다를 의미하고, 상기 동결 건조 제제는, 동결 건조 전의 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제한 것을 특징으로 하는 방법에 의해 제조되는, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 PTH 유연 물질이,
1) 유연 물질 1:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 64 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (1-a)∼(1-c)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(1-a) Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys(서열 번호: 1)의 질량수+16 Da,
(1-b) His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg(서열 번호: 2)의 질량수+16 Da, 및
(1-c) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+4 Da;
2) 유연 물질 2:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 36 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (2-a)∼(2-c)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(2-a) Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys(서열 번호: 1)의 질량수+16 Da,
(2-b) His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg(서열 번호: 2)의 질량수+16 Da, 및
(2-c) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+4 Da;
3) 유연 물질 3:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 32 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (3-a)∼(3-b)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(3-a) Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys(서열 번호: 1)의 질량수+16 Da, 및
(3-b) His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg(서열 번호: 2)의 질량수+16 Da;
4) 유연 물질 4:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 48 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (4-a)∼(4-b)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(4-a) Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys(서열 번호: 1)의 질량수+16 Da, 및
(4-b) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+4 Da;
5) 유연 물질 5:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 48 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (5-a)∼(5-b)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(5-a) His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg(서열 번호: 2)의 질량수+16 Da, 및
(5-b) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+4 Da;
6) 유연 물질 6:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 20 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (6-a)∼(6-b)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(6-a) His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg(서열 번호: 2)의 질량수+16 Da, 및
(6-b) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+4 Da;
7) 유연 물질 7:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 16 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (7-a)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(7-a) Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys(서열 번호: 1)의 질량수+16 Da;
8) 유연 물질 8:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 16 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (8-a)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(8-a) His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg(서열 번호: 2)의 질량수+16 Da;
9) 유연 물질 9:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 32 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (9-a)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(9-a) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+4 Da;
10) 유연 물질 10:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 16 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (10-a)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(10-a) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+16 Da; 또는
11) 유연 물질 11:
제제에 함유된 PTH 펩티드의 질량수보다 4 Da 큰 질량수를 가지며, 또한 상기 유연 물질을 트립신 소화했을 때에, 이하의 (11-a)의 프래그먼트에 대응하는 소화물을 발생시키는 상기 PTH 펩티드의 산화물,
(11-a) Val-Glu-Trp-Leu-Arg(서열 번호: 3)의 질량수+4 Da,
중의 적어도 1종 이상인, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제. - 제1항에 있어서, 상기 PTH 유연 물질이,
1) 유연 물질 1':
인간 PTH(1-34)의 8 위치 및 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로, 그리고 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 하기 구조식 (a)로 표시되는 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물,
;
2) 유연 물질 2':
인간 PTH(1-34)의 8 위치 및 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로, 그리고 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 하기 구조식 (b)로 표시되는 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물,
;
3) 유연 물질 3':
인간 PTH(1-34)의 8 위치 및 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
4) 유연 물질 4':
인간 PTH(1-34)의 8 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로, 그리고 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 상기 구조식 (a)로 표시되는 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
5) 유연 물질 5':
인간 PTH(1-34)의 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로, 그리고 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 상기 구조식 (a)로 표시되는 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
6) 유연 물질 6':
인간 PTH(1-34)의 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로, 그리고 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 상기 구조식 (b)로 표시되는 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
7) 유연 물질 7':
인간 PTH(1-34)의 8 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
8) 유연 물질 8':
인간 PTH(1-34)의 18 위치 메티오닌에 대응하는 잔기가 메티오닌 설폭시드 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
9) 유연 물질 9':
인간 PTH(1-34)의 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 상기 구조식 (a)로 표시되는 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
10) 유연 물질 10':
인간 PTH(1-34)의 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 하기 구조식 (c-1) 또는 (c-2)로 표시되는 트립토판 일산화물 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물;
; 또는
11) 유연 물질 11':
인간 PTH(1-34)의 23 위치 트립토판에 대응하는 잔기가 상기 구조식 (b)로 표시되는 잔기로 변화된 상기 PTH 펩티드의 산화물,
중의 적어도 1종 이상인, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제. - 제2항에 있어서, 상기 고순도가, 제제 중의 적어도 1종 이상의 상기 유연 물질 1 내지 11의 양이 상기 제제 중의 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대하여 1.0% 이하인 것, 또는 상기 유연 물질 1 내지 11의 합계량이 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대하여 5.0% 이하인 것, 또는 둘다를 의미하는, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제3항에 있어서, 상기 고순도가, 제제 중의 적어도 1종 이상의 상기 유연 물질 1' 내지 11'의 양이 상기 제제 중의 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대하여 1.0% 이하인 것, 또는 상기 유연 물질 1' 내지 11'의 합계량이 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대하여 5.0% 이하인 것, 또는 둘다를 의미하는, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 PTH 펩티드가 인간 PTH(1-34)인, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제가 유리제 바이알에 수용된 제제인, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 동결 건조 전의 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출의 억제가, PTH 펩티드 함유 용액 조제 공정, 무균 여과 공정, 약액 충전 공정, 및 동결 건조 수단에의 반입 공정 중 어느 하나 이상의 공정에서 행해지는 것을 특징으로 하는, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제8항에 있어서, 동결 건조 후의 바이알 밀봉 공정에서도 동결 건조물이 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 노출되는 것을 억제하는 것을 더 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 동결 건조 전의 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출의 억제가, 동결 건조 수단에의 반입 공정에서 행해지는 것을 특징으로 하는, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제10항에 있어서, 상기 노출의 억제가, 의약품 제조 시설 내 공기가 동결 건조 수단 내에 유입되는 것을 억제하는 수단이 강구된 동결 건조고(庫)를 이용함으로써 행해지는 것을 특징으로 하는, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제11항에 있어서, 상기 동결 건조 수단이, 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액을 수용하는 용기를 상기 수단에 반출입할 때에 개방되는 작은 문 부분에 생기는 개구부에 구비된 용이하게 개폐 가능한 보조 문을 갖는 동결 건조고이고, 이에 따라 상기 반입 공정에서, 상기 보조 문을 용기 반입시에만 개방하고 또한 반입 후에는 신속히 폐쇄함으로써 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제하는 것을 특징으로 하는, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제11항에 있어서, 상기 동결 건조 수단이, 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액을 수용하는 용기를 상기 수단에 반출입할 때에 개방되는 작은 문 부분에 생기는 개구부를 갖는 동결 건조고이고, 의약품 제조 시설 내 공기가 동결 건조 수단 내에 유입되는 것을 억제하는 수단이, 유동 공기의 흐름을 상기 개구부로부터 고(庫) 내를 향하지 않는 방향으로 바꾸는 정풍(整風) 커버인, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제10항에 있어서, 상기 반입 공정이, 동결 건조 수단 내를 불활성 가스로 치환함으로써 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제하는 것을 특징으로 하는, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제10항에 있어서, 상기 동결 건조 수단이, 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액을 수용하는 용기를 상기 수단에 반출입할 때에 개방되는 작은 문 부분에 생기는 개구부에 구비된 용이하게 개폐 가능한 보조 문을 갖는 동결 건조고이고, 이에 따라 상기 반입 공정에서, 상기 보조 문을 용기 반입시에만 개방하고 반입 후에는 신속히 폐쇄하는 것, 및 동결 건조 수단 내를 불활성 가스로 치환하는 것에 의해 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제하는 것을 특징으로 하는, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제10항에 있어서, 상기 동결 건조 수단이, 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액을 수용하는 용기를 상기 수단에 반출입할 때에 개방되는 작은 문 부분에 생기는 개구부를 가지며, 상기 개구부에 정풍 커버를 더 구비하는 동결 건조고이고, 이에 따라 상기 반입 공정에서, 상기 정풍 커버가 유동 공기의 흐름을 고 내를 향하지 않는 방향으로 바꾸는 것, 및 동결 건조 수단 내를 불활성 가스로 치환하는 것에 의해 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출을 억제하는 것을 특징으로 하는, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제10항에 있어서, 상기 반입 공정이 3시간 이상에 걸친 공정인, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제8항에 있어서, PTH 펩티드 함유 용액 조제 공정의 개시부터 동결 건조 수단에의 반입 공정의 종료까지가 3시간 이상에 걸치고, 그 사이의 1 이상의 공정에서 PTH 펩티드 함유 용액의 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대한 노출이 억제되는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 제14항에 있어서, 상기 불활성 가스가 질소 가스인, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
- 고순도의 PTH 펩티드를 유효 성분으로서 함유하는 동결 건조 제제로서, 상기 동결 건조 제제는, 동결 건조 전 PTH 펩티드 함유 용액을 동결 건조 수단에 반입할 때에 의약품 제조 시설 내 공기 환경에 대하여 노출되는 것을 억제한 것을 특징으로 하는 방법으로 제조되고, 단 상기 고순도란 상기 제제 중의 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대한 적어도 1종의 PTH 유연 물질의 양이 1.0% 이하인 것, 또는 PTH 펩티드량과 전체 PTH 유연 물질량의 합에 대한 전체 PTH 유연 물질량이 5.0% 이하인 것, 또는 둘다를 의미하고, 상기 반입 공정은 3시간 이상에 걸친 공정이며, 또한 상기 공기 환경은 HEPA 필터를 통과한 청정한 공기가 위에서 아래쪽을 향해 일방향의 기류로서 유지되고 있는 환경이고, 상기 HEPA 필터 직하 20 cm 위치의 기류가 0.2∼1.0 m/s의 유속 기류인, PTH 펩티드 함유 동결 건조 제제.
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