JP2006523723A - 医薬的に活性な化合物を調節して導入する方法 - Google Patents

医薬的に活性な化合物を調節して導入する方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、医薬的活性化合物の放出時間を延ばしそしてその毒性を低くする組成物および方法を提供する。その組成物が、親油性対イオンと共に結合される医薬的に受け入れ可能な水溶性溶媒との医薬的に活性な化合物を含み、注入可能な組成物を成形する。親油性対イオンが、C8乃至C22の飽和又は不飽和脂肪酸で良く、そして好ましくはC8乃至C18の飽和又は不飽和脂肪酸にて可能である。その化合物が、水溶性環境にて沈殿する。哺乳動物へ注入された時、少なくとも化合物の1部は、時間の経過に伴い活性化合物を沈殿しそして放出する。従って組成物が、哺乳動物への活性化合物の貯留薬剤をゆっくり放出するように生成する。そのため本発明により、15日以上までの期間、活性化合物の投与容量を調節できるようになる。多くの化合物が、本発明により投与でき、そしてチルミコシン、オキシテトラサイクリン、メトプロロル、フルオキセチン、ロキシチロマイシン、及びツビナフィンを含むがそれに限定されない。

Description

発明の分野
本発明は、医薬的に活性な化合物の放出時間を延長させ、そしてその毒性を減少させる方法および組成物に関する。
発明の背景
本発明の背景の以下の記載は、本発明を理解する読者へ支援するだけに提供されているが、本発明の先行技術の記載又は構成として認められない。
活性である持続期間を増大させ、又はその毒性効果を減少させる、注入された薬剤の放出期間を延長させることが、しばしば要望される。医薬活性生成物をより好ましくそして漸次放出することと対照的に、体内で容易に溶解する処方物（formulations)は、通常吸収が速く、利用可能な薬剤は突然バーストを起こすことがある。
放出期間を調節し、そして延長される医薬化合物を提供する種々の試みが行われたが、放出時間延長、最大安定性及び効力、毒性の減少、調製における最大の再生産性、および所望されないマトリックス物質により導入された好ましくない物理的、生物的、又は毒性的影響の除去を実現するなどの技術的に関連したあらゆる問題の克服には、成功しなかった。
オキシテトラサイクリンが、哺乳動物の種々の感染治療に広く用いられ、そして有効な抗生物質である。特に家畜の呼吸器系感染の治療及び防止に使用されている。繰り返し投与に関連する従来の手段では、コストが高くなる。
チルミコシン(tilmicosin)は、２個の3級アミンを伴うマクロライド系抗生物質である。長い組織半減期を有し、そして広範囲な細菌に対し有効であり、且つ家畜の呼吸器系疾患の治療に用いられる。高レベルのチルミコシン(tilmicosin)は、心臓に対し毒性があり、ネコ、ヤギ、ブタ及びウマなどの高感受性の動物種にチルミコシン(tilmicosin)の使用が、ほぼ全体の安全性のために回避されてきた。
商業的な製品としてのMicotil(商標)(Eli Lilly & Co.,Indianapolis,IN)は、2-リン酸塩の溶液であり、そして米国特許番号5,574,020に記載されている。この処方物（formulations)は家畜に有効であるが、抗生物質が急速に放出されることから、ネコやイヌを含む多くの動物種へ毒性を与える結果となる。
ひとつの観点において本発明は、医薬的に活性な化合物を哺乳動物へ投与する組成物を提供する。その組成物が、親油性対イオンと医薬的に活性な化合物との塩、そして注射可能な組成物を生成する条件にて相互に結合した医薬的に受け入れ可能な水溶性溶媒を含む。1の実施例において組成物が、水へ注入された時沈殿する。組成物が、哺乳動物へ注入された時、時間の経過に伴い医薬的に活性な化合物を放出する。
種々の実施例において本発明の組成物では、チルミコシン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、メトロプロロル、サルファメタザン、トリメトプリム、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、ジブカイン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、アセプロマジン、イトラコナゾール、テトラサイクリン、スルホンアミド、アミノグリコシド、フルオキセチン、ロキシロマイシン、タービナフイン、又は適切な溶解性と化学機能性を伴う医薬活性ないずれかの化合物があげられる。
親油性対イオンが、8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21又は22の炭素などの、8から22の間の何らかの特定炭素数の飽和又は不飽和脂肪酸にても可能である。1例において脂肪酸がC8-C18の脂肪酸で、そして別の例においてラウリン酸、リノレン酸、デカン酸、ミリスチン酸、又はオレイン酸などのC10-C18の脂肪酸である。他の親油性対イオンでは、たとえばセバシン酸などのジカルボン酸、親油性ポリカルボン酸などの重合酸化物、安息香酸などの芳香族酸が用いられる。
医薬的に受け入れ可能な担体は有機溶媒で良い。種々の例において溶媒が、ピロリドン、N-メチルピロリドン、ポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール(たとえば、安定剤の存在又は非存在でグリセロール・ホルマール(formal)中約10%にて)、グリセロール・ホルマール(formal)、イソソルバイド・ジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルフォオキサイド、テトラヒドロフルフリル・アルコール、トリアセチン、又は何らかの結合比でこれらを組み合わせたいずれかの溶媒、又は非毒性にて水溶性などの同様の受け入れ可能な特性を有すると見出された別の溶媒にて良い。
別の例において本発明の組成物が、室温にて水中へ注入された時沈殿するか、又は生理的(「in vivo」)環境にて沈殿する注射可能な組成物の生成条件の下で相互に結合した、ポリカルボン酸の対イオンと医薬的に活性な化合物との塩とそして医薬的に受け入れ可能な水溶性溶媒である。組成物が、哺乳動物へ注入された時、時間の経過に伴いて貯留した活性化合物の薬剤をゆっくり放出する形状で、そして上記時間の経過に伴い活性化合物を放出する。
「ポリカルボン酸」とは、少なくとも2個のカルボキシル基を含む分子の意味である。種々の例において、ポリカルボン酸が、ポリアスパラギン酸、ポリアクリル酸、セバシン酸、ドデカンジオイック酸、ポリセバシン酸、ポリ安息香酸、又はその組み合わせである。「ポリ」とは2以上の意味である。
1例において、医薬的に活性な化合物が、オキシテトラサイクリンであり、親油性対イオンが、ラウリン酸であり、そして医薬的に受け入れ可能な溶媒が、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、グリセロール・ホルマール(formal)、又はこれらの組み合わせである。
別の例において医薬的に活性な化合物が、チルミコシンであり、親油性対イオンがラウリン酸であり、そして医薬的に受け入れ可能な溶媒が、プロピレン・グリコール、ポリエチレン・グリコール、グリセロール・ホルマール(formal)、又はこれらの組み合わせである。さらに別の例において、その組成物が、水性環境へ導入されるか又は注入された時、時間の経過に伴い活性化合物を沈殿しそして放出する。さらにその化合物が、注入された時哺乳動物に貯留状の薬剤を形成し時間の経過に伴いてその化合物を放出する。本明細書に使用するように「約」とは、プラス又はマイナス10%の意味である。
別な観点において本発明は、チルミコシンのラウリン酸塩又はデカン酸塩の組成物及び医薬的に受け入れ可能な溶媒を提供する。チルミコシンのラウリン酸塩又はデカン酸塩の少なくとも1部分を溶媒に溶解し、そしてその組成物を水中で沈殿させる。1例において医薬的に受け入れ可能な溶媒が、約90%のグリセロール・ホルマール(formal)、および10%のプロピレン・グリコールを含む。
別の例において医薬的に受け入れ可能な溶媒が、N-メチルピロリドンを含む。1例においてラウリン酸又はデカン酸が、チルミコシンに対し約２モル等量存在し、別の例においては、約1.5モル等量から2.5モル等量以上存在する。「ジ(ラウリン)」酸の塩とは、チルミコシンに結合した２つのラウリン酸分子の意味である。「少なくとも1部分」とは、少なくとも10%の意味である。
種々その他の例において、溶媒中で溶解しそして水中で沈殿させた塩の少なくとも25%,又は35%又は50%、又は65%又は75%又は90%の意味である。試料を溶媒にて混合し、そして98度F±2度Fにてフィルターにかけた時、10%の塩しか0.22umフィルター上に残らないとき、塩が溶媒中で「溶解」する。組成物を水中で98度F±2度Fにて混合した後、少なくとも10%の組成物が0.22umフィルター上に保持された時、水中での「沈殿」である。
さらに本発明は、本発明の組成物及び処方物（formulations)を哺乳動物に投与する新規な方法を提供する。その方法が、前もって利用可能な形状にて提示されれば、治療された哺乳動物に毒性となる活性化合物を投与することを含む。従って本発明の処方物（formulations)及び方法では、前には安全を考慮することにより特定の哺乳動物へ広く使用できなかった化合物が、その哺乳動物へ投与できることになる。
さらに方法が、患者に化合物の放出時間の延長を可能にし、そして治療する患者に活性化合物の調節された投与量を提供する。本発明の方法により、たとえば1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、又は15日又はそれ以上である4乃至15日間、医薬的に活性な化合物を医薬的有効量にて治療される哺乳動物へ投与することができる。正確な時間が、特に医薬的に活性な化合物又は適用物に対し、操作可能により本発明を最適にする、幾つかの変化に依存している。種々の例において化合物が、注入後上記期間、治療された組織に医薬的に有効量で存在する。1例において医薬的に有効量が、1回の注入後に指示された日数間、その組織内に存在する。
他の観点において、本発明は哺乳動物へ医薬的に活性な化合物を投与する方法を提供する。その方法は本発明の組成物を調製し、そして哺乳動物へ組成物を注入することを含む。哺乳動物へ注入された時少なくとも組成物の1部が、時間の経過に伴い医薬的活性な化合物を沈殿しそして放出する。
別の観点において本発明は、哺乳動物に投与された医薬的に活性な化合物の放出時間を延長し、そして毒性を低下させる方法を提供する。その方法は、本発明の処方物の調製そして哺乳動物へその組成物の注入を含む。哺乳動物へ注入された後、少なくとも組成物の1部が、時間の経過に伴い医薬的な活性化合物を沈殿しそして放出し、これにより化合物の放出時間が延長される。従って本発明は、治療される哺乳動物へ活性化した化合物を調節した投与量にて提供できる。本発明は、上記の4乃至15日さらにそれ以上の期間、調節した活性化合物の投与量を提供可能である。
別の観点において本発明は、医薬的に活性な化合物を哺乳動物へ投与する、注射可能な処方物(formulation)の生成方法を提供する。その方法は、親油性対イオンと医薬的に活性な化合物との塩を生成することを含み、医薬的に受け入れ可能な水溶性溶媒を提供し、注射可能な処方物(formulation)の生成条件下にて、その塩と溶媒とを組み合わせ、ここで哺乳動物は注入された時その処方物(formulation)の少なくとも1部が、時間の経過に伴い医薬的に活性な化合物を沈殿しそして放出する。これらの方法は、組成物の製造に用いることができる。
別な観点において本発明は、医薬的に活性な化合物を哺乳動物へ投与する組成物を提供する。その組成物は、親油性対イオンと医薬的に活性な化合物との塩及び医薬的に受け入れ可能な溶媒を含み、注射可能な組成物を生成するよう相互に組み合わされる。溶媒中で溶解した親油性対イオンと医薬的に活性な化合物の少なくとも1部が、哺乳動物に注入された時in vivoにおいて沈殿しそして時間の経過に伴い活性な化合物を放出する。
従った本発明は、これまで利用できる処方物(formulation)より有意な利点を提供する。本発明が、特にイヌやネコなどの小動物へ毒性を低減するよう、医薬的に活性な化合物の放出を調節することができる。さらに本発明は、効率の良い方法にて家畜に化合物を投与できるという利点を提供し、これによりこれまでの薬剤投与方法を使用するよりも、所望される時間及び資源の投資が有意に少ない。医薬的に活性な化合物が、経過期間の延長に伴い、注入された時沈殿しそして活性化合物をゆっくり放出するという、安定で、注射可能な処方物(formulation)にて利用できる。
別の観点において本発明は、哺乳動物の治療方法を提供する。その方法は、哺乳動物へ本発明の組成物を注入することを含む。1例において組成物が、約100mg/mlから約600mg/mlのチルミコシン濃度を有し、そして約10mg/kgから約45mg(チルミコシン)/kg(哺乳動物の)の投与量にて注入される。1例において処方物(formulation)が、約300mg/mlのチルミコシン濃度を有す。種々の例における組成物が、約200mg/ml、300mg/ml、400mg/ml、又は500mg/mlのチルミコシン濃度を有す。さらに別の例における投与量が、約20mg/kg、30mg/kg、又は40mg/kgである。哺乳動物はイヌやネコでよく、ネコ属(Felis catus)の通常家ネコなどでよい。
別の例において本発明は、こうした治療の必要な哺乳動物の治療方法を提供する。この方法は、本明細書記載の方法による本発明の組成物を哺乳動物へ投与することを含む。1例において組成物が、チルミコシンとラウリン酸又はデカン酸との塩と医薬的に受け入れ可能な溶媒である。その方法が、ライム病、膿疱感染性皮膚炎、軟組織感染性、耳の感染性、および尿管の感染症などの種々の疾患や症状の治療に用いられる。
ライム病が、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、および家畜から起こる。ライム病が、細菌性スピロヘータ・ボレリア(たとえばBorrelia burgdorferi)にて引き起こされる。膿疱感染性皮膚炎(又は伝染性膿痂疹(orf))が、ヒツジから発症するパラポックス・ウイルスが原因の皮膚疾患である。臨床的特長は、ヒツジの乳房や乳首に発症する1又は複数の赤色病変である。軟組織の感染症が、Staphylococcus aureus(クラスター状のグラム陽性球菌)及びStaphylococcus pyogenes(鎖状のグラム陽性球菌)により極めて頻繁に引き起こされる。
別の観点において本発明は、哺乳動物の呼吸器系疾患の治療方法を提供する。その方法は、本明細書記載の方法により本発明の組成物を、哺乳動物に投与することを含む。種々の例において呼吸器系疾患が、気管支敗血症菌(Bordetella bronchisseptica)にて引き起こされる。この細菌が、グラム陰性の好気性球桿菌であり、そして多くの動物種の呼吸器系疾患に関係する主要な病原体である。
その細菌が、上部呼吸管に存在するが、気道疾患上部と低部の両方に関連する。その細菌が、種々の呼吸疾患の発症に関与している。たとえばイヌにおける細菌が、ケンネル咳(気管の気管支炎)、鼻炎、及びシニタス(sinitus)を引き起こす。ネコにおいて細菌は、気管支炎、化膿性気管支炎、およびリンパ節炎を引き起こす。ブタにおける細菌が、ブタに萎縮性鼻炎、及び肺炎を引き起こし、さらにラビットに「鼻づまり」及び化膿鼻炎に対する漿液など呼吸器系疾患を引き起こす。
モルモットにおける細菌が、化膿した耳炎の介在による漿液、壊死性気管炎、化膿性壊死性気管支炎を引き起こす。ラットにおける細菌が、急性から亜急性までの気管支炎、および萎縮性鼻炎を引き起こし、そして霊長類において呼吸器系疾患を引き起こす。細菌が、動物から動物への直接接触により、および空気伝染により感染していく。上記疾患という用語は、標準的な臨床的定義によると考えられる。
他の例において本発明の組成物及び方法が、マイコプラズマと関連した哺乳動物における呼吸器系疾患の治療に有効である。たとえばマイコプラズマ・ハイポニウモニアが、ブタ及びゲッシ動物の呼吸器系気管を結び付ける病原である。その微生物が、呼吸器系気道へ感染し、そして他の主要病原又は日和見的病原で引き起こされる重篤な呼吸器系疾患の開始物又は増殖物として認識される。マイコプラズマとの「関連性」とは、マイコプラズマの存在が、疾患の開始物又は促進物の意味である。
上記発明の概要が制限されることなく、そして本発明の他の特徴及び利点が、以下の好ましい例の詳細な説明から、そしてクレ−ムから明らかになろう。
発明の詳細な説明
本発明の組成物が、基本的機能を伴う医薬的に活性な化合物の塩を用いて調製することができる。これらは、種々の親油性酸、飽和又は不飽和脂肪酸、コール酸、ホスファチジン酸、セバチン酸やその他の酸などのジカルボン酸を用いて生成でき、そして医薬的に活性な化合物と組み合わされた時、得られた塩が水中で不溶であるが水溶性溶媒に溶解できるものである。「塩」とは、共有結合されないがイオン間の引力を介し化学的に結合される2の化合物の意味である。
1例において本発明の処方物（formulations)が、非水溶性である。塩における結合は、イオン結合と水素結合との組み合わせから生ずることができる。従ってたとえばチルミコシンの「ラウリル酸の塩」は、イオン引力を介しラウリル酸に結合したチルミコシンを指している。「水との混合性」とは、溶媒が2相に分離することなく水と何らかの比率にて混合できることの意味である。「水溶性」とは、溶媒が水溶液中で少なくともある程度有意なレベルの溶解性を有することの意味であり、たとえば、トリアセチンが約1:14の割合で水に溶解することから、水溶性溶媒と考えられる。
「親油性対イオン」とは、脂肪可溶性分子のイオン形状の意味である。親油性対イオンは脂肪酸でよいが、さらに別の脂肪可溶性分子でよい。対イオンが、対向する塩部位(salt member)での化学基の電荷と対向する少なくとも１の電荷を有し、これにより2分子間でイオン引力が生ずる。特に親油性対イオンの水/オクタノールの分配係数が変化する。1例において親油性対イオンが、100以上の水/オクタノールの分配係数を有す。別の例において係数が、50以上(たとえば安息香酸)、又は40以上、又は10以上である。
「注入可能な処方物（formulations)」又は「注入可能な組成物」とは、注射可能な処方物（formulations)又は組成物の意味であり、すなわちその組成物が、注射器に充填され、そして組成物中固体物質の存在により逆効果が生ずることなく、哺乳動物の皮下へ、腹腔内へ、又は筋肉内へ注射できることである。固体物質は、結晶体、塊状のガム物質、およびゲルを含むがそれに限定されない。「医薬的に活性な化合物」とは、治療される哺乳動物に医薬的効果をもたらす化学化合物の意味である。たとえばその効果は、細菌又は寄生虫の破壊、増殖の妨害又は予防、又は炎症を減少させることができ、あるいは治療された哺乳動物に他の医薬的や測定可能な効果である。
動詞「沈殿させる」とは、化合物が沈殿物又は固体を生成することの意味である。沈殿物は、Vitroにおいて、又は生体内(in vivo)の環境にて、室温で溶液中に生成される不溶性固体である。その沈殿物が、たとえば固体、結晶体、塊状のガム物質又はゲルなどの多くの処方物（formulations)を取ることができる。
「医薬的有効量」とは、治療される哺乳動物へ測定可能で、そして医学的に有意な効果を与える量を意味し、その結果、対象となる疾患を治癒するため停止させ又は防止させる方へ進行し、又は治療すべき症状の苦痛を軽減するか又は症状を防止することになる。「医薬的に受け入れ可能な溶媒」は、医薬的に活性な化合物の塩及び親油性対イオンを溶解する液体であり、そしてそれは、過剰な副作用の影響がなく(毒性、刺激、アレルギー応答など)ヒトおよび/又は動物への使用に適し、そして合理的な利点/リスクの比率に対応する。
本発明の組成物が、幾つかの利点を提供する。組成物が、高濃度の活性化合物を含む注射可能な組成物である。種々の例において医薬的に活性な化合物が、組成物内へ10乃至60%(w/v)の範囲にて充填可能である。しかし当業者は、この範囲が、医薬的に活性な化合物、選択された親油性対イオン、選択された溶媒、最終生成物の注入性、および特異的用途に必要なその他の関連物質の溶解性又は非溶解性に依存して広く変化できる。たとえば、医薬的に活性な化合物が、少なくとも20%,30%,40%,又は50%(w/v)の濃度にて注入でき、そして10%,又は5%、又は1%と低くても注入可能であり、そしてさらに有効な効果を提供する。
同様に活性化合物が、70%、80%、又は必要として求められる場合さらに高く注入することができる。外来性賦形剤又は担体は全く必要ない。組成物が容易にフィルターにかけられ、これにより製造工程を簡単にできる。処方物（formulations)から水を排除することが、処方物（formulations)に顕著な安定性を与え、そして微生物の増殖を阻害することになる。本明細書に記載の組成物の調製方法が、簡単で、そして本発明に基づいて投与すれば、医薬的に活性な化合物の中和化により注入部位で穏やかな反応となる。
本発明は、医薬的に活性な化合物の放出速度、及び放出時間の調節能力を提供する。その放出速度は、塩の作成に用いられる対イオンの親油性及び分子量を変えることにより調節できる。たとえば、チルミコシンのラウリン酸塩は、通常デカン酸塩よりゆっくりと放出される。加えて生成された処方物（formulations)の塩濃度が高くなれば、通常は放出速度が遅くなる。
たとえば、チルミコシンのデカンサン塩では、30%のチルミコシン・脂肪酸塩処方物（formulations)からよりも、60%のチルミコシン・脂肪酸塩処方物（formulations)からが、よりゆっくりと放出される。同様に本明細書記載のように、親油性対イオン、溶媒の選択、塩濃度などの他の変動およびその他により、活性化合物の放出時間を短くしたり又は長くしたりする所望の時間点で操作できる。
一般的にその塩が荷電した基のモル比によることが望ましい。しかし1方ではさらに半塩を使用することにより、それ以外に1:1の比率を変え不溶性塩をうまく創り出すことができる。医薬的に受付可能な溶媒は、水と混合可能な溶媒又は水溶性溶媒でよい。さらに水溶性溶媒及び/又は水と混合可能な溶媒とを混合し使用することができる。種々の水溶性溶媒により、特定用途の結果を最適にするように混合できることが、当業者には理解されよう。たとえば、ポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、およびグリセロール・ホルマール(formal)を、種々の比率にて混合し最適な溶媒を提供することができる。幾つかの例において、ほぼ均等な量での混合により、適切な溶媒が提供できる。
他の例において、親油性対イオンと医薬的に活性な化合物との塩を含む本発明の処方物（formulations)が、活性な化合物の初期投与量をより多く提供するように、非塩形状の活性化合物を組み合わせることができる。
何か特定理論との結びつけを要望することなく、その塩が、親油性対イオンと医薬的活性剤から生成され、そして非経口有機溶媒と組み合わされた時、注射可能な組成物を得ることができる。この処方物（formulations)が哺乳動物に注射された時、溶媒が注入部位から拡散され、生体の水溶性流体がその部位へ分散するため、その結果治療される哺乳動物の医薬的に活性な化合物を沈殿させると考えられる。沈殿物は、たとえば固体、結晶、塊状粘着物(gummy mass)又はゲルなどの多くの形状を取ることができる。
従って所望の時間経過に伴い医薬的に有効な量にて放出される活性化合物の濃度が存在することになる。沈殿物は、期間の経過に伴い化合物が放出される結果、哺乳動物において貯留薬剤(drug depot)として作用できる。放出時間が、少なくとも3日、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも７日、又は所望されれば少なくとも15日を含むか、又はそれより長い何らかの特定日数を得ることができる。「薬剤の貯留(drug depot)」とは、医薬的有効量の活性化合物を時間経過に伴いて放出するよう、治療される哺乳動物の体内へ医薬的に活性な化合物を濃縮し又は沈殿させる意味である。
脂肪酸の鎖長、特に脂肪酸の結合物質、そして処方物（formulations)における医薬的活性な化合物と親油性対イオンの塩とのパーセント、および医薬的に受け入れ可能な溶媒は、医薬的活性化合物の放出速度の全ての影響から選択されたことを示す。
従って医薬的活性な化合物の放出速度を、これら又は別の変動を操作することにより都合よくそして容易に管理できる。さらに処方物（formulations)では、オートクレーブにより滅菌中安定性を保持することが見出された。本発明は適切な溶解性と化学的機能性を有する多くの医薬的に活性な化合物へ適用することができる。従って本発明が、薬剤、薬物、滋養物、又はその他の所望の化合物など、哺乳動物へ投与するための医薬的に活性な化合物を、広範囲に適用できると考えられる。
明細書に提示された方法の幾つかの変更が、関与される医薬的に活性な化合物の特定の特徴付けに基づいて所望できる。以下の非限定の例が、本発明のさらなる応用を提示し、そしてその例の方法にのみ提供される。
オキシテトラサイクリン
Figure 2006523723
オキシテトラサイクリンが１個の3級アミン基を有し、そしてオキシテトラサイクリンの塩酸塩が、水中で容易に溶解する。1モルのオキシテトラサイクリンへ1モルの脂肪酸を加えると、水中での溶解性が低いがN-メチルピロリドン(NMP)中で修飾されないオキシテトラサイクリンより有意に溶解性のある塩が創り出されることが、見い出された。水がNMP処方物（formulations)に付加される時、その塩が沈殿する。
透析バグ(bag)(Pierce,Rockford,IL)中に処方物（formulations)を封入し、それを生理食塩水溶液の貯槽器に入れ、時間との関数として生理食塩水中の薬剤の量を測定し、オキシテトラサイクリンのin vitroにおける放出速度を決定することができる。本発明の処方物（formulations)を他のオキシテトラサイクリン処方物（formulations)と比較した。図1は、本発明のオキシテトラサイクリン処方物（formulations)が、遊離薬剤の放出速度より実質的に遅い速度で生理食塩水中へ放出されることを、示している。
本発明によるオキシテトラサイクリン組成物を、0.464グラムのオキシテトラサイクリン、および0.203グラムのラウリル酸を3mlのNMPへ加えることにより調製した。その混合液を60分間攪拌し、清浄な溶液が得られた。この溶液の1mlを透析バグ(bag)に封入し、そしてそのバグ(bag)を、150mlのリン酸緩衝液の生理食塩水中でpH7.4にて懸濁した。数滴量を種々の間隔にて取り出し、そしてオキシテトラサイクリン濃度を、分光光度計にて決定した。120時間以上オキシテトラサイクリンを、バグ(bag)から継続して分散させ、そしてその時点で、存在するオキシテトラサイクリンの約50%しか放出されなかったことを、図１において結果を示す。
メトプロロール
メトプロロールが、抗高血圧、抗口峡炎、及び抗不整脈惹起の薬剤であり、以下の構造である。
Figure 2006523723
そのコハク酸塩及び酒石酸塩が、幾つかの商標名にて市場から入手することができる。これら塩及びこの薬剤の基本形状が、水に高い溶解性がある。このメトプロロールの基本構成物を、商業的に入手できる酒石酸から標準的な方法にて調製した。メトプロロールのアミン基がラウリン酸で中和されると、得られた塩が水にあまり溶解しないが、医薬的に受け入れ可能な非水溶性溶媒に容易に溶解できる。
本発明によるメトプロロール組成物を、0.3224gramsのメトプロロール塩基と0.2661gramsのラウリル酸とを、2.415mlのNMPへ加え調製した。その混合物を30分間攪拌し、清浄な溶液が得られた。この溶液1mlを透析バグ(bag)に封入し、そしてそのバグを150mlのリン酸緩衝液の生理食塩水中で、pH 7.4にて懸濁した。数滴を種々の間隔にて取り出し、そして分光光度計でメトプロロール濃度を判定した。図２の結果は、48時間以上メトプロロールをバッグから継続して分散し、一方でメトプロロール塩基のコントロール溶液(1.124mlのNMP中で150mg溶解させることにより調製)が、急速に分散されることを示す。
実施例2A：チルミコシン
チルミコシンが、マクロアライド系(class)の抗生物質であり、以下に構造を示す。
Figure 2006523723
それが広範囲な細菌に有効であり、そして家畜の呼吸器系疾患の治療に用いられる。基本形状物が、水溶性溶液に穏やかに溶解するが、一方塩酸塩やリン酸塩は高い溶解性がある。レベルが高いとチルミコシンが心臓へ毒性があり、そのため静注にて投与されない。ネコ、ヤギ、ブタ、およびウマなどの感受性の高い動物種には、安全性の理由のためその使用が、ほぼ全体的に回避されてきた。
チルミコシン２個のアミン基が、幾つかの脂肪酸(たとえばデカン酸 C10、ラウリン酸 C12、ミスチリン酸 C14 、パルミチン酸 C16、ステアリン酸 C18、オレイン酸 C18、エライジン酸 C18、リノール酸 C18、およびエラシック酸 C22、セバチン酸、ドデカン酸など)のいずれかにて中和されると、得られた塩は水への溶解性が悪いが、医薬的に受け入れ可能な非水溶性溶媒に容易に溶解する。この塩の処方物（formulations)を、透析カセット(cassette)にて封入しそして生理食塩水中に入れ、チルミコシンの塩を沈殿させ、そしてそのチルミコシンをそのバグからゆっくりと放出する。放出速度は、脂肪酸の鎖長(図3)、溶媒(図4)、およびチルミコシンと脂肪酸塩との濃度(図5)の関数となる。
in vitroにおけるチルミコシン塩
チルミコシン10 grams(0.0115モル)と種々のカルボン酸0.0253モル(たとえばデカン酸 、ラウリン酸、リノール酸、又はミスチリン酸 C14などをそれぞれのアッセイにおいて)を、フラスコに入れ、N-メチルピロリドンと共に最終的に100mlの容量に生成し、そして60分間攪拌し清浄な溶液を得た。これら溶液の1ml滴量を、透析バグ内に封入しそしてそのバグを、リン酸緩衝生理食塩水150ml含み、フラスコ中pH7.4で懸濁した。その塩を、約1時間経過に伴いバグ中での沈殿を観察した。
数滴の生理食塩水を種々の間隔にて取り出し、そしてHPLCによりチルミコシンを判定した。図3におけるデカン酸(C-10)とラウリン酸(C-12)の塩を伴う結果では、バグより120時間以上継続して分散していることが示される。その酸の鎖長を長くすれば、チルミコシンの放出が遅くなる。チルミコシンのリン酸塩であるMicotil(商標)(Eli Lilly,Indianapolis,IN)が、容易に溶解しそして迅速にバグから分散する。
種々の溶媒中でのチルミコシン・ジ(デカン酸)
チルミコシン・ジ(デカン酸)塩の溶液を、種々の溶媒中で調製した。種々の溶媒中でチルミコシン10grams(0.0115モル)とデカン酸0.0253モルを組み合わせ、最終容量を100mlとした。In vitroにおける放出速度を、実施例1の透析バグの方法を用い測定した。その放出速度が溶媒と共に変化するが、その溶媒の全でが、図3に示される燐酸塩(Micotil(商標))にて観察された速度より有意に遅い放出速度となっていることを、図4の結果が示す。
チルミコシン放出濃度の影響
チルミコシンとジ(デカン酸)との塩の溶液を、NMP中でチルミコシン30grams(0.0345モル)又は60grams(0.0690モル)と2等量のデカン酸を組み合わせ、最終容量を100mlに調製した。In vitroにおける放出速度を、実施例1の透析の方法を用い測定し、そして図5におけるデータでは、開始濃度が高くなるとそれだけ放出速度が遅くなる事を示す。
in vivoにおけるチルミコシン
チルミコシンとデカン酸、ラウリン酸、およびミスチリン酸(すなわちそれぞれの酸の２等量にて)との処方物（formulations)を、N-メチルピロリドン100mg/mlにて処方し、そしてネコの首部の背面部に45又は75mg/kg(体重当り)の投与量にて皮下注射した。これまでのデータでは、25mg/kgのチルミコシンのリン酸塩の投与量が、ネコで致死量の可能性があることを示している。
そのネコが、薬剤の生物的利用性を明示し、注射後体温の異常降下および嗜眠状態を示した。C10より長鎖の脂肪酸との処方物（formulations)における毒性が、実質的に少ないことが見出され、これらの処方物（formulations)からの薬剤の放出が、有意に遅いことと実質的に一致する。その全てのネコが生存し且つ注射から３日後に正常に行動した。その結果を以下表1に概要を示す。
表１： 特定の時間間隔でのチルミコシンの血中レベル
N-メチルピロロリデン中でチルミコシンとデカン酸、ラウリン酸、又はミスチリン酸との塩の処方物（formulations)100mg/mlを、健康な9匹の成人ネコへ指示された投与量にて注射した。それぞれ個々のネコに6時間と2日間で得られた血液細胞及び血漿の濃度を、表1に示す。
Figure 2006523723
さらにチルミコシン塩を組織にて研究した。10%のプロピレン・グリコールのグリセロール・ホルマール(formal)中で、チルミコシンとジラウリル酸との塩100mg/mlにて、10%mg/kgの投与量で皮下注射にて投与し、そしてネコにおける生物的分散を判定した。
種々の動物組織及び血清に、特にネコの肝臓、腎臓及び肺の組織及び血清中で、本明細書に記載の方法が、チルミコシンの判定及び定量化のため開発された。本開示に関し、本明細書記載の方法の多くの変化が、本発明から逸脱することなく可能であることは理解されるであろう。
腎臓、肝臓、および肺の組織試料を、チルミコシン処方物（formulations)を10mg/kg(体重あたり）にて動物に注射し2,3,4,7,14及び21日後に採取した。その結果を図8,9及び10に提示する。腎臓がネコのマーカ組織であり、一方肝臓がウシ及びブタのマーカであることを見出した。両組織において約48時間にて到達するCmax(腎臓：13.8mcg/gm,肝臓：7.3mcg/gm)で、腎臓のレベルが肝臓におけるより一貫して高い。肺に対するCmaxが7.5mcg/gmであると見出され、そして投与量として注射されてから約48時間後に観察した。チルミコシンの検出可能なレベルが、21日間の研究を通し組織中に持続している。
98%の薬剤抽出効率が、1mcg/gmの組織濃度で得られた。ネコの種々の組織におけるチルミコシンの検出限度が、0.032mcg/gmであると判定した。ネコの血清へ95%の薬剤抽出効率が、栄養強化後0.15から6mcg/mlの濃度範囲にわたり得られた。検出の限度は、0.15から6mcg/mlまで直線的に延ばし0.16mcg/mlであると判定した。
組織試料の調製
組織試料を、紙タオル上でハサミ又は外科用メスにて細かく切って調製した。メタノール10mlを各試験管に加え、そしてその試料を10分乃至15分別々に均質化した。試料を1分間氷上にて超音波処理し、そして4℃で30分間10,000ypmにて遠心分離した。メタノール抽出物を、新しい遠心分離管内にてデカントし、そしてその試験管内にてメタノール10mＬと100mMのリン酸5.0mLで再懸濁した。試験管を旋回させ(vortexed)、そして4℃で30分間、10,000ypmにて遠心分離した。抽出物を新しい遠心分離管内にてデカントし、そして4℃で10分間、5000ypmにて遠心分離した。フラスコ内でメタノール抽出物に、水70mLを加え、そしてフラスコを旋回させ混合した。
抽出物のそれぞれのプールを、固相抽出C18Sep-Pak Plus(商標)(SPE)カートリッジ(Waters,Milford,MA)に充填し、そしてカートリッジからそのプールを引き出すよう真空マニホルド又は静流体ポンプ(hydrostatic pump)を用いた。試料を充填し終わると同時に、各SPEのカートリッジを10mLの水に、さらに10mLの25%のアセトニトリル/水を5mL/分以下の流速にて洗浄した。SPEカートリッジを装置から取り外しそして真空デシケータ・ジャー内で10分間、高真空 (26 in.Hg) 下で完全に乾燥させた。
分析物を、SPEカートリッジから5%の酢酸/メタノールにて溶離した。最初2.0mLの溶出物のみを種集した。容積測定フラスコを上下逆にしそして混合し、4℃にて１昼夜保存した。
溶離試料が0.22umのPVDFからろ過され、そしてSphereClone(商標)5umのフェニル・カラム(Phenomenex,Torrance,CA)上でHPLCにより分析した。
フルオキセチン
Figure 2006523723
フルオキセチンが、選択的なセロトニン再摂取阻害剤であり、ヒトの脅迫疾患などの精神的疾患の治療に広く用いられている。フルオキセチンが、イヌの攻撃的行動と分離不安、そしてネコの放尿行動の治療に有効である。フルオキセチンが、プロピレン・グリコール10%のグリセロール・ホルマール(formal)中でラウリル酸塩として100及び150mg/mlで、薬剤と脂肪酸との比を1:1にて生成した。
In vitroにおける放出速度を、実施例1記載の透析技術を用い、両方の処方物（formulations)を100mg/mLの濃度にて研究し、そしてその結果を図６に示す。プロピレン・グリコール10%のグリセロール・ホルマール(formal)中でフルオキセチン・ベースを、実験においてコントロールとして使用する。フルオキセチン・ベースの処方物（formulations)が約160時間放出されたが、一方1:1(薬剤：LA)ラウリル酸塩の処方物（formulations)が、700時間放出された。
フルオキセチンとラウリン酸との比を1:1.1とし、150mg/mLの濃度による脂肪酸塩の処方物（formulations)を、ネコに皮下注射にて20及び30mg/kg注入した。同時に2匹のネコに、1mg/kg/日にて28日間経口投与した。血清試料を42日通して採集し、C18カラムにてリン酸緩衝液中で35%のアセトニトリル、pH2.7を用いHPLCによりフルオキセチンを分析した。その結果が、単一の脂肪酸塩の処方物（formulations)を皮下注射により、42日間通し毎日経口投与量と比較可能な薬剤濃度とを提供した(図７)。
さらにフルオキセチンが、10%のプロピレン・グリコールのグリセロール中でリノール酸の塩として生成され、そして清浄な溶液がもたらされた。さらにこの処方物（formulations)は、水中で沈殿することが分かった。
ロキシロマイシン
ロキシロマイシンが、マクロライド系(class)における抗生物質であり、以下の構造物である。
Figure 2006523723
広範囲な細菌に有効であり、そして家畜の呼吸器系疾患の治療に用いられる。ロキシロマイシンのアミノ基を、プロピレン・グリコール10%のグリセロール・ホルマール(formal)中でリノール酸で中和し、そして清浄な溶液200mg/ml中で生成した。チルミコシンの場合と同様、溶液を水中へ加えると塩が沈殿した。
ツルビナフィン
ツルビナフィンは、抗菌性でありそして以下にその構造を示す。
Figure 2006523723
ツルビナフィンが、菌類のエルゴステロール生物合成における重要な酵素である、スクアレン・エポキシダーゼの特定阻害剤である。ツルビナフィンのアミン基を、プロピレン・グリコール10%のグリセロール・ホルマール(formal)中でリノール酸にて中和し、そして清浄な溶液中150mg/mlを生成した。得られた塩が水に高い溶解性を示し、溶液を水中に加えると沈殿した。
イヌの組織におけるチルミコシン-デカン酸塩のレベル
この例は、チルミコシンとデカン酸とを含む本発明の処方物（formulations)にて治療されたイヌにおいて、時間経過に伴う組織の濃度を示す。チルミコシン250gを、デカン酸104gとプロピレン・グリコール103.61gとを組み合わせ、25%のチルミコシン、〜2.1モル等量のデカン酸、および10%のプロピレン・グリコールを含む組成物に成るようにした。頭上(overhesd)攪拌器を用い組成物を攪拌し、そしてその重量がグリセロール・ホルマール(formal)と共に1,142.17ｇとなった。その混合物を清浄になるまで継続して攪拌し、均質な溶液を生成した。
組成物を、12匹のイヌ(6匹のハウンド(hounds)犬と6匹のビーグル(beagles)犬)へ15mg/kgの投与量にて皮下投与した。そのイヌを、2日、4日及び10日で犠牲にし、そして組織試料を、肺、肝臓、及び腎臓から採取した。チルミコシンの抽出方法がその組織に関し行われ、そして抽出された試料により、HPLC法を用いチルミコシンの存在が分析された。そのデータを以下表２に示す。
Figure 2006523723
本発明が、それを作成しそして使用する当業者に十分詳細に記載及び明示してきたが、種々の選択肢、修飾、および改良が、本発明の精神及び範囲から逸脱しないことが明らかであろう。
当業者は、本発明が対象物を実行するに十分適合し、そして言及された目的物及び利点と共にそこに固有の物を得る。ここにおける修飾及びその他の使用が、当業者に生ずることになる。これらの修飾が、本発明の精神の範囲内に包含し、そして請求項の範囲により定義される。
本発明の範囲及び精神から逸脱することなく本明細書に開示された本発明に対し、種々の置き換えおよび修飾を行うことができることは当業者にとって容易に明らかになるであろう。
本明細書に図式的に記載した全ての特許及び刊行物が、本発明が関係する当業者のレベルを明示する。
本明細書に図式的に記載された本発明が、本明細書に特に開示されていない何らかの要素又は要素類、制限又は種々の制限の無い状態にて行うことができる。用いられてきた用語及び表現が、説明する用語として使用され、制限されることなく、そして示されそして記載されたいずれか等しい特長又はその1部を除いてこうした用語及び表現の使用を意図するものでなく、種々の修飾が、本発明の請求の範囲内であることが認識される。従って、本発明が、好ましい実施の態様により特に開示され、開示された本明細書の概念の所望による特徴、修飾及び変化(variation)が、当業者により用いられたとしても、添付された請求の範囲により定義されたように本発明の範囲内であると考えられることは、理解すべきである。
加えて本発明の特長又は観点は、Msrkush groupsから見て記載された場合、さらに本発明が、これによりMarkushグループのいずれか個々のメンバー又はサブグループのメンバーから見て記載されていることを、当業者が認識することになる。たとえばXが、臭素、塩素、およびヨウ素から成る群から選択されるとして記載され、Xが臭素である請求項、Xが臭素と塩素である請求項が十分に記載されている。
他の実施の態様が以下の請求項に記載されている。
図1は、本発明により調製されたオキシテトラサイクリンが、遊離薬剤の速度より有意に遅い速度にて生理食塩水中に放出されることを示すグラフ図である。溶媒がDMSOであり、親油性対イオンが、ラウリン酸である。
図2は、本発明により調製されたメトプロロールが、遊離薬剤の速度より有意に遅い速度にて生理食塩水中に放出されることを示すグラフ図である。遊離酸及び溶媒が、ラウリル酸及びN-メチルピロリドンである。
図3は、医薬的に活性な化合物(チルミコシン)の放出速度が、選択される遊離酸の鎖長により影響されることを示すグラフ図である。溶媒はN-メチルピロリドンであり、親油性対イオンが、デカン酸及びラウリン酸である。
図4は、溶媒がチルミコシンのIn vitroにおける放出速度に影響することを示すグラフ図である。親油性対イオンは、ジ(デカン)酸、成形物中100mg/mlのチルミコシンである。略語は以下のようである、すなわちPEG = ポリエチレン・グリコール、THFA = テトラヒドロフルフリル・アルコール、DMA=ジメチルアセトアミド、ISO-DME=イソソルビット・ジメチルエーテル、DMSO = ジメチル・スルホオキシド、NMP = N-メチルピロリドンである。
図5は、医薬的に活性な化合物(チルミコシン)の放出速度が、脂肪酸塩の濃度の関数であることを示すグラフ図である。親油性対イオンがデカン酸である。
図6は、ラウリン酸脂肪酸塩の処方物（formulations)で、フルオキセチンのin vitroにおける放出速度を示すグラフ図である。
図７は、ネコにおける塩酸(HCl)フルオキセチン、およびフルオキセチン、ラウリン酸脂肪酸塩(FAS)のグラフ図である。
図8は、21日にわたるネコの肺組織のチルミコシン濃度のセミログ・プロットである。8匹のオスのネコと8匹のメスのネコが、用いられそして10mg/kg(全組織種に対する生体の重量あたり)にて投与された。
図9は、21日にわたるネコの腎臓組織のチルミコシン濃度のセミログ・プロットである。8匹のオスのネコと8匹のメスのネコが、用いられそして10mg/kg(全組織種に対する生体の重量あたり)にて投与された。
図10は、21日にわたるネコの肝臓組織のチルミコシン濃度のセミログ・プロットである。8匹のオスのネコと8匹のメスのネコが、用いられそして10mg/kg(全組織種に対する生体の重量あたり)にて投与された。

Claims (29)

  1. 親油性対イオンと医薬的に活性な化合物との塩および医薬的に受け入れ可能な溶媒を含む組成物を哺乳動物へ投与することを含み、ここで医薬的に活性な化合物と親油性対イオンとの塩が、水中へ注入された時に沈殿するという注射可能な組成物を生成するよう相互に組み合わされ、ここで哺乳動物へ注入された時その組成物が、時間の経過に伴い活性化合物を放出することを含む、哺乳動物の呼吸器系疾患の治療方法。
  2. 医薬的に受け入れ可能な溶媒が水と混合可能な溶媒である、請求項1記載の方法。
  3. 医薬的に活性な化合物が抗生物質である、請求項1記載の方法。
  4. 医薬的に活性な化合物が、チルミコシン、オキシテトラサイクリン、デオキシサイクリン、フルオキセチン、ロキシスロマイシン(roxithromycin)、タービナフイン、又はメトプロロルである請求項1記載の方法。
  5. 医薬的に活性な化合物が、トリメトプリム、ネオマイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、ジブカシン、ブピバカイン、ベンゾカイン、テトラカイン、アセプロマジン、イトラコナゾール、テトラサイクリン、スルホンアミド、およびアミノグリコシドから成る群から選択される請求項1記載の方法。
  6. 親油性対イオンがC10乃至C22の飽和又は不飽和脂肪酸である、請求項1記載の方法。
  7. 親油性対イオンがC10乃至C18の飽和又は不飽和脂肪酸である、請求項1記載の方法。
  8. 脂肪酸が、ラウリン酸、デカン酸、ミリスチン酸、オレイン酸、およびリノール酸から成る群から選択される請求項７記載の方法。
  9. 親油性対イオンがポリカルボン酸である、請求項1記載の方法。
  10. ポリカルボン酸が、セバチン酸、ポリセバチン酸、ドデカンジオイック酸、ポリアスパラギン酸、ポリアクリル酸、およびポリ安息香酸から成る群から選択される請求項1記載の方法。
  11. 医薬的に受け入れ可能な溶媒が、ピロリドン、N-メチルピロリドン、ポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、グリセロール・ホルマール(formal)、イソソルバイド・ジメチルエーテル、エタノール、ジメチルスルホキシド、トリアセチン、およびテトラヒドロフルフリル・アルコールの1又はその組み合わせから成る群から選択される請求項1記載の方法。
  12. 医薬的に受け入れ可能な溶媒が、安定剤の存在又は非存在のグリセロール・ホルマール(formal)中で10%のプロピレン・グリコールを含む請求項1記載の方法。
  13. 哺乳動物が、マイコプラズマと関連した呼吸器系疾患として治療される請求項1記載の方法。
  14. 医薬的に活性な化合物がオキシテトラサイクリンで、親油性対イオンがラウリン酸で、そして医薬的に受け入れ可能な溶媒が、1又は複数のポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、およびグリセロール・ホルマール(formal)から成る群から選択される請求項1記載の方法。
  15. 医薬的に活性な化合物がチルミコシンで、親油性対イオンがラウリン酸で、そして医薬的に受け入れ可能な溶媒が、1又は複数のポリエチレン・グリコール、プロピレン・グリコール、およびグリセロール・ホルマール(formal)から成る群から選択される請求項1記載の方法。
  16. 呼吸器系疾患がボルデテラ(Bordetella)属にて引き起こされる、請求項1記載の方法。
  17. 哺乳動物が、イヌ、ネコ、モルモット、ブタ、およびげっ歯動物から成る群から選択される請求項1記載の方法。
  18. 呼吸器系疾患が、ケンネル咳(kennel cough)であり、そして哺乳動物がイヌ又はネコである、請求項1記載の方法。
  19. チルミコシンのラウリン酸又はデカン酸の塩、及び医薬的に受け入れ可能な溶媒を、哺乳動物に投与することを含み、ここでラウリン酸又はデカン酸及びチルミコシンが、水中へ注入される時に沈殿するという、注射可能な組成物を生成するよう組み合わされ、ここで哺乳動物に注入された時その組成物が、時間経過に伴い活性化合物を放出することを含む、それを必要とする哺乳動物の治療方法。
  20. 医薬的に受け入れ可能な溶媒が、約90%のグリセロール・ホルマール(formal)と約10%のプロピレン・ グリコールを含む請求項19記載の方法。
  21. 医薬的に受け入れ可能な溶媒が、N-メチルピロリドンを含む請求項19記載の方法。
  22. 組成物が、注射により投与され、そして約100mg/mlのチルミコシン濃度を有し、そしてチルミコシン約10mg/kg(動物の体重あたり)の投与量にて注入される請求項19記載の方法。
  23. 哺乳動物がイヌ又はネコである、請求項22記載の方法。
  24. 組成物が、チルミコシンのデカン酸塩及び医薬的に受け入れ可能な溶媒を含み、そして
    ここでチルミコシンのデカン酸塩の少なくとも1部が、溶媒中で溶解される請求項19記載の方法。
  25. 医薬的に受け入れ可能な溶媒が、約90%のグリセロール・ホルマール(formal)および約10%のプロピレン・ グリコールを含む請求項24記載の方法。
  26. 医薬的に受け入れ可能な溶媒が、N-メチルピロリドンを含む請求項24記載の方法。
  27. 哺乳動物に、ボルデテラ(Bordetella)属にて引き起こされる呼吸器系疾患を治療する請求項19記載の方法。
  28. 哺乳動物に、マイコプラズマ(Mycoplasma)に関連した呼吸器系疾患を治療する請求項19記載の方法。
  29. 哺乳動物に、ライム病、膿疱感染性皮膚炎、軟組織感染性、耳の感染性、および尿管の感染性疾患から成る群から選択される疾患を治療する請求項19記載の方法。
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