CN102370616A - 一种利福平纳米混悬剂及其制备方法 - Google Patents

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聂丽娜
刘爱玲
刘桂兰
孙俊
王伟颖
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Abstract

本发明涉及一种利福平纳米混悬剂及制备方法,本发明所述纳米混悬剂可饮水给药,并且原液稀释后可均匀分散于水中,保持稳定的悬浮状态,拥有给药方便、减少浪费、确保剂量、药物的溶出速率高、药物的饱和溶解度增加。使得利福平在治疗禽大肠杆菌、沙门氏菌、鸭浆膜炎等疾病时能够充分的发挥药物作用。

Description

一种利福平纳米混悬剂及其制备方法
技术领域
本发明属于兽用药物领域,尤其涉及一种治疗禽大肠杆菌、沙门氏菌、鸭浆膜炎等疾病的利福平纳米混悬剂的制备方法。
背景技术
利福平,又名甲哌利复霉素,甲哌力复霉素,力复平。由利福霉素SV半合成的衍生物,利福平为超广谱抗菌药,易溶于氯仿、甲醇,微溶于乙醇、丙酮或乙醚,难溶于水。室温下、对热均稳定,遇光易变质。其分子结构式如下:
Figure BSA00000231238800011
利福平的抗菌机理为特异性地与细菌依赖的RNA多聚酶β亚单位结合,阻止mRNA合成,使DNA和蛋白质的合成停止而达到杀菌作用。在治疗剂量时,仅抑制细菌的RNA多聚酶,对人和动物细胞内的RNA多聚酶无影响,故对人和动物安全。利福平对繁殖期和静止期的细菌均有作用,且能透入细胞内,对胞内菌也有强大的杀灭作用,属全效杀菌药。利福平抗菌谱广,对革兰氏阳性(G+)菌和革兰氏阴性(G-)菌均有很强的杀灭作用。可杀灭多种G+球菌和G-球菌,如金黄色葡萄球菌等,对G-杆菌如大肠杆菌等也有抑制作用,尤其对结核杆菌及麻风杆菌有强大的杀灭作用,高浓度利福平对衣原体和某些病毒也有作用,利福平对许多G+菌的MIC<0.1μg/mL(血清浓度),而对许多G-菌,MIC介于8~32μg/mL,MIC差异并不是因为利福平对G+菌和G-菌RNA多聚酶的抑制程度不同,而是由于其渗透G+菌外膜比渗透G-菌外膜更容易所致。
利福平的给药途径有多种,本品口服吸收良好,空腹口服,0.45-0.6g,2~3小时血浓度达峰值(分别为15和23mg/L),利福平有效血浓度维持12小时。吸收后迅速分布于组织器官和体液中,血清蛋白结合率75~80%·t1/2为5.2小时。利福平大部分自胆汁排出,可由肠道再吸收形成肝肠循环,以致长时间维持较高的血液浓度。同时利福平脂溶性高,穿透力强,可广泛分布到全身各组织,包括奶、骨、脑脊液、渗出液、腹水、软组织等,尤其在肺、肝、胆汁、尿液中的浓度较高,利福平也可进入巨噬细胞,以杀死胞内感染菌。
兽医临床上,因其具有超高效广谱杀菌、体内分布广(可分布到细胞内)等优点,除用于防治结核杆菌、麻风杆菌感染外,也适合用于防治对其他抗生素耐药难治的细菌感染及胞内菌感染。药敏实验结果显示,利福平对猪、家禽大肠杆菌、鸭疫李氏杆菌等有较好的抑制作用。国内将利福平用于畜禽大肠杆菌病、鸭传染性浆膜炎的防治取得了非常理想的临床效果。
利福平在临床上虽有诸多优点,由于其属于难溶药物,不但难溶于水,而且难溶于有机溶剂,使得其运用非常受限。利福平大多作为预混剂拌料给药,由于禽类采食习惯的特殊性,拌料给药方式不仅不方便,而且还有药物浪费严重、给药剂量不准等缺点。正是如此,近年来利福平混悬液越来越受到人们的青睐,但利福平水混悬液存在易氧化,效价损失严重的特点,在生产储存过程中不稳定。使用有机溶剂做成的利福平混悬液,虽相对稳定,但存在成本高,同时对机体有一定的刺激性作用,在治疗大肠杆菌、沙门氏菌等疾病时,可引起的肠道粘膜受损或出血,应用起来更是危害较大。本发明所述的利福平纳米混悬液,其溶剂主要为纯化水,不但生产成本较低,对机体无任何刺激性作用,更是由于新型稳定剂和抗氧化剂的引入,使得利福平水混悬液即使在长期储存中也能保持良好的稳定性、不降解、不变色、无结晶、易混悬等诸多优点,同时由于利福平水混悬液为纳米级别,混悬体系更稳定,即使药物原液在稀释后也可稳定、均匀的悬浮于水中,不但不会堵塞饮水器,而且给药剂量准确,使用方便,见效快。此外纳米混悬剂还有以下优点:
(1)增加了药物的溶出速率;
(2)增加了药物的饱和溶解度;
(3)纳米混悬剂的药物粒子对体内的黏膜组织具有黏附性,延长了药物在体内的滞留时间,提高了药物的生物利用度;
发明内容
本发明目的在于提供一种利福平纳米混悬剂及其制备方法,以解决其方便给药,减少浪费和保证剂量的问题。
本发明一方面涉及提供利福平纳米混悬剂的组方,其中主药为利福平;药用辅料包括润湿剂、表面活性剂、助悬剂、反絮凝剂、稳定剂和抗氧化剂。
所述的主药利福平用量为3~30%(W/V)。
所述药用辅料中的润湿剂包括但不限于乙醇、丙三醇、丙二醇中的一种或组合,用量为1~10%(V/V)。
所述药用辅料中的表面活性剂包括但不限于月桂醇硫酸钠、十二烷基磺酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯等的一种或组合,用量为0.01~0.1%(W/V)。
所述药用辅料中的助悬剂包括但不限于甘油、山梨醇、海藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等的一种或组合,用量为0.1~10%(W/V)。
所述药用辅料中的反絮凝剂包括但不限于枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐,用量为1~2.5%(W/V)。
所述药用辅料中的稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K15),用量为1.0%~5.0%(W/V);抗氧化剂为二氧化硫脲,用量为0.1%~3.0%(W/V)。
本发明另一方面涉及提供利福平纳米混悬剂的制作工艺,它包括如下步骤:
(1)先将反絮凝剂溶入少量纯化水中,再加入主药利福平、润湿剂、表面活性剂,搅拌得溶液A。
(2)取适量纯化水,以20%氢氧化钠溶液调节PH值为10.5~11.5之间,加入抗氧化剂,加热溶解后放置至室温,再加入稳定剂和助悬剂,搅拌溶解得溶液B。
(3)将溶液B倒入溶液A中,搅拌混匀后,用纯化水定溶至100%(V/V),得到溶液C。
(4)将溶液C通过高压均质机进行分散和微粉化,选择适宜的压强以保证药物的粒度和确保制剂温度不要过高。
(5)通过2次循环均质后得到纳米级利福平混悬液。
本发明所述的利福平纳米混悬剂可饮水给药,并且原液稀释后可均匀分散于水中,并保持稳定的悬浮状态,不但解决了方便给药、减少浪费、确保剂量的问题,而且还拥有了药物的溶出速率增加、药物的饱和溶解度增加、药物在体内的滞留时间延长,生物利用度提高、不堵塞饮水器等新的特性。使得利福平在治疗禽大肠杆菌、沙门氏菌、鸭浆膜炎等疾病时能够充分的发挥药物作用。
具体实施方式
实施例1:
利福平纳米混悬剂的组方:
组分              用量
利福平            3%(W/V)
乙醇              3%(V/V)
月桂醇硫酸钠      0.06%(W/V)
羧甲基纤维素钠    0.5%(W/V)
枸橼酸氢钠        2%(W/V)
聚乙烯吡咯烷酮    1.0%(W/V)
二氧化硫脲        0.1%(W/V)
纯化水            加至100%(V/V)
利福平纳米混悬剂的配制方法:
(1)先将枸橼酸氢钠溶入少量纯化水中,再加入利福平、乙醇和月桂醇硫酸钠,搅拌得溶液A。
(2)取适量纯化水,以20%氢氧化钠溶液调节PH值为10.5~11.5之间,加入二氧化硫脲,加热溶解后放置至室温,再加入聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠,搅拌溶解得溶液B。
(3)将溶液B倒入溶液A中,搅拌混匀后,用纯化水定溶至100%(V/V),得到溶液C。
(4)将溶液C通过高压均质机进行分散和微粉化,选择适宜的压强以保证药物的粒度和确保制剂温度不要过高。
(5)通过2次循环均质后得到纳米级利福平混悬液。
实施例2:
利福平纳米混悬剂的组方:
组分              用量
利福平            15%(W/V)
甘油              6%(V/V)
十二烷基磺酸钠    0.05%(W/V)
羧甲基纤维素钠    0.5%(W/V)
枸橼酸氢钠        2%(W/V)
聚乙烯吡咯烷酮    1.5%(W/V)
二氧化硫脲        0.5%(W/V)
纯化水            加至100%(V/V)
利福平纳米混悬剂的配制方法:
(1)先将枸橼酸氢钠溶入少量纯化水中,再加入利福平、甘油和十二烷基硫酸钠,搅拌得溶液A。
(2)取适量纯化水,以20%氢氧化钠溶液调节PH值为10.5~11.5之间,加入二氧化硫脲,加热溶解后放置至室温,再加入聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠,搅拌溶解得溶液B。
(3)将溶液B倒入溶液A中,搅拌混匀后,用纯化水定溶至100%(V/V),得到溶液C。
(4)将溶液C通过高压均质机进行分散和微粉化,选择适宜的压强以保证药物的粒度和确保制剂温度不要过高。
(5)通过2次循环均质后得到纳米级利福平混悬液。
实施例3:
利福平纳米混悬剂的组方:
组分              用量
利福平            30%(W/V)
乙醇              10%(V/V)
十二烷基硫酸钠    0.05%(W/V)
羧甲基纤维素钠    0.5%(W/V)
枸橼酸氢钠        2%(W/V)
聚乙烯吡咯烷酮    2.0%(W/V)
二氧化硫脲        0.2%(W/V)
纯化水            加至100%(V/V)
利福平纳米混悬剂的配制方法:
(1)先将枸橼酸氢钠溶入少量纯化水中,再加入利福平、乙醇和十二烷基硫酸钠,搅拌得溶液A。
(2)取适量纯化水,以20%氢氧化钠溶液调节PH值为10.5~11.5之间,加入二氧化硫脲,加热溶解后放置至室温,再加入聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素钠,搅拌溶解得溶液B。
(3)将溶液B倒入溶液A中,搅拌混匀后,用纯化水定溶至100%(V/V),得到溶液C。
(4)将溶液C通过高压均质机进行分散和微粉化,选择适宜的压强以保证药物的粒度和确保制剂温度不要过高。
(5)通过2次循环均质后得到纳米级利福平混悬液。
实施例4:
利福平纳米混悬剂的稳定性:
试验样品:利福平纳米混悬液。
强光影响试验:
试验条件:照度为4500Lx±500Lx的光照厨,避免自然光的影响。
试验过程:将利福平纳米混悬液在照度为4500Lx±500Lx条件下放置10天,分别于5天和10天时取样,主要考察含量的稳定性,与0天的检测检结果对比,试验结果如下表:
Figure BSA00000231238800061
加速试验
试验条件:202-3S型电热恒温干燥箱上海锦屏仪器仪表有限公司
实验过程:将利福平纳米混悬液在40±2℃、相对湿度75±5%(饱和氯化钠溶液)条件下放置6个月,于第0、1、2、3、6个月时取样,主要考察含量的稳定性,与0月的检测结果对比。
试验结果如下表:
Figure BSA00000231238800062
结论:对比光加速试验和温度加速结果,本发明所述的利福平纳米混悬液制剂稳定。

Claims (9)

1.一种利福平纳米混悬剂,其特征是:所述混悬剂包括利福平、润湿剂、表面活性剂、助悬剂、反絮凝剂、稳定剂、抗氧化剂,经微粉化制成的混悬剂。
2.根据权利要求1所述的一种利福平纳米混悬剂,其特征是混悬剂中各组分百分含量为:
利福平      3~30%(W/V)
润湿剂      1~10%(V/V)
表面活性剂  0.01~0.1%(W/V)
助悬剂      0.1~10%(W/V)
反絮凝剂    1.0~2.5%(W/V)
稳定剂      1.0~5.0%(W/V)
抗氧化剂    0.1~3.0%(W/V)
纯化水      加至100%(V)。
3.根据权利要求1或2所述的一种利福平纳米混悬剂,其特征是,润湿剂包括乙醇、丙三醇、丙二醇中的一种或组合。
4.根据权利要求1或2所述的一种利福平纳米混悬剂,其特征是,表面活性剂包括月桂醇硫酸钠、十二烷基磺酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯等的一种或组合。
5.根据权利要求1或2所述的一种利福平纳米混悬剂,其特征是,助悬剂包括甘油、山梨醇、海藻酸钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等的一种或组合。
6.根据权利要求1或2所述的一种利福平纳米混悬剂,其特征是,反絮凝剂包括枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐的一种或组合。
7.根据权利要求1或2所述的一种利福平纳米混悬剂,其特征是,稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K15)。
8.根据权利要求1或2所述的一种利福平纳米混悬剂,其特征是,抗氧化剂为二氧化硫脲。
9.一种利福平纳米混悬剂的制备方法:其特征在于:它包括以下步骤:
(1)先将反絮凝剂溶入少量纯化水中,再加入主药利福平、润湿剂、表面活性剂,搅拌得溶液A。
(2)取适量纯化水,以20%氢氧化钠溶液调节pH值为10.5~11.5之间,加入抗氧化剂,加热溶解后放置至室温,再加入稳定剂和助悬剂,搅拌溶解得溶液B。
(3)将溶液B倒入溶液A中,搅拌混匀后,用纯化水定溶至100%(V/V),得到溶液C。 
(4)将溶液C通过高压均质机进行分散和微粉化,选择适宜的压强以保证药物的粒度和确保制剂温度不要过高。
(5)通过2次循环均质后得到纳米级利福平混悬液。 
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