BR102014031535A2

BR102014031535A2 - formulação farmacêutica e processo de obtenção de uma solução de uso oral contendo praziquantel e solução de uso oral contendo praziquantel assim obtida

Info

Publication number: BR102014031535A2
Application number: BR102014031535A
Authority: BR
Inventors: Paulo Sergio Machado
Original assignee: Farmabase Saúde Animal Ltda
Priority date: 2014-12-16
Filing date: 2014-12-16
Publication date: 2016-07-19
Also published as: BR102014031535A8

Abstract

formulação farmacêutica e processo de obtenção de uma solução de uso oral contendo praziquantel e solução de uso oral contendo praziquantel assim obtida. trata-se a presente patente de invenção, de uma formulação farmacêutica e processo de obtenção de uma solução de uso oral contendo praziquantel e produto assim obtido, pertencente a área técnica de fármacos, a qual contém o princípio ativo praziquantel, que é insolúvel em água, indicado para o tratamento ou controle de infestações por cestódeos e/ou trematódeos em aves e suínos. para o tratamento de animais de produção, o produto será posteriormente diluído em água de bebida, sendo que tal formulação garante que o princípio ativo praziquantel, que é praticamente insolúvel em água, não precipite ao ser diluído numa maior quantidade deste solvente universal. a proporção máxima recomendada para diluição do produto é de até 1 ml da formulação em 100 ml de água.a presente invenção apresenta uma formulação e solução que contêm de preferência de 1-15% de praziquantel (p/v) e dois solventes orgânicos capazes de dissolver o princípio ativo. são eles o propilenoglicol e o glicerol formal. contém ainda um tensoativo (poloxâmer), para reduzir a adesão do produto às paredes; um antiespumante (emulsão de simeticona); e dois conservantes atuando sinergicamente, o metilparabeno e o propilparabeno.

Description

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA E PROCESSO DE OBTENÇÃO DE UMA SOLUÇÃO DE USO ORAL CONTENDO PRAZIQUANTEL E SOLUÇÃO DE USO ORAL CONTENDO PRAZIQUANTEL ASSIM

OBTIDA

[1] Trata-se a presente patente de invenção, de uma formulação farmacêutica e processo de obtenção de uma solução de uso oral contendo praziquantel e produto assim obtido, pertencente a área técnica de fármacos, a qual contém o princípio ativo praziquantel, que é insolúvel em água, indicado para o tratamento ou controle de infestações por cestódeos e/ou trematódeos em aves e suínos. Para o tratamento de animais de produção, o produto será posteriormente diluído em água de bebida, sendo que tal formulação garante que o princípio ativo praziquantel, que é praticamente insolúvel em água, não precipite ao ser diluído numa maior quantidade deste solvente universal. A proporção máxima recomendada para diluição do produto é de até 1 mL da formulação em 100 mL de água.

FUNDAMENTOS DA TÉCNICA

[2] Praziquantel é um derivado racêmico da pirazinoisoquinolona e é efetivo contra um amplo espectro de cestódeos adultos e larvares e trematódeos. O enantiômero (-) é responsável pela atividade anti-helmíntica do fármaco. Esta droga afeta a membrana tegumental do parasita, desorganizando o processo regulatório e induzindo a paralisia espástica da musculatura do parasita.

[3] Trata-se de um pó cristalino branco ou quase branco, quase inodoro, com sabor amargo e apresenta polimorfismo. O praziquantel é muito pouco solúvel em água (0,04 g/100 mL). Por outro lado, é solúvel em muitos solventes orgânicos e facilmente solúvel em etanol e cloreto de metileno.

[4] As endoparasitoses intestinais causam perdas econômicas importantes na criação de animais de produção, ocasionando retardo no crescimento, redução na produtividade, maior susceptibilidade a outras doenças e perdas de animais. O controle destas e outras enfermidades nesses animais, especialmente na avicultura e suinocultura, é feito de forma coletiva, incorporando o medicamento ao alimento ou à água de bebida, uma vez que a administração individual toma-se inviável.

[5] O praziquantel tem sido utilizado em aves e outros animais para o tratamento de infestações por cestódeos e trematódeos. Contudo, embora seja rápida e quase completamente absorvido no trato gastrintestinal após administração oral, a baixa solubilidade em água restringe sua administração oral em aves e suínos à mistura em ração.

[6] Considerando que no mercado não há medicamentos contendo o ingrediente ativo na forma de solução, o que impede o tratamento de animais de produção de forma coletiva via água de bebida, o objetivo da presente invenção é oferecer uma alternativa para a terapia com praziquantel desses animais.

[7] Entende-se por “solução” preparações líquidas que contêm uma ou mais substâncias químicas dissolvidas num solvente adequado ou numa mistura de solvente mutuamente miscíveis.

[8] Atualmente são conhecidos do estado da técnica alguns documentos de patentes, os quais apresentam em sua formulação o praziquantel para uso tópico e para uso oral na forma de pasta/gel ou suspensão que não podem ser posteriormente diluídos em água de bebida para o tratamento coletivo de animais de produção. Para adequada incorporação do produto à água de bebida, os ingredientes, especialmente o princípio ativo, devem estar dissolvidos. Formulações para uso oral na forma de pasta/gel ou suspensão permitem a veiculação homogênea do ativo para administração individual, porém, uma vez que o ativo nestas formulações não se encontra dissolvido, o produto não pode ser posteriormente diluído na água de bebida, visando o tratamento coletivo de animais de produção.

[9] A patente de número US 4.988.696 descreve um método para o tratamento de parasitoses por cestódeos em gatos através da administração tópica de praziquantel.

[10] A patente US 2004/0151744 Al descreve uma combinação de avermectina e praziquantel em formulação de uso tópico para a profilaxia ou tratamento de infestações por ectoparasitas e/ou endoparasitas em mamíferos.

[11] A patente EP 2 594 258 Al refere-se a um gel para ser administrado por via oral que contém pelo menos 15% (p/p) de praziquantel e pelo menos 30% (p/p) de água e um agente gelificante, que é um medicamento palatável para o tratamento de camelídeos.

[12] A patente US 2005/0106202 Al descreve um gel contendo 10 a 15% de praziquantel (p/p) e 1 a 3,5% de moxidectina que apresenta amplo espectro contra endoparasitas por um período prolongado e que permite maiores concentrações dos agentes parasiticidas em uma única aplicação.

[13] A patente US 2010/0286154 Al refere-se a uma pasta anti-helmíntica na forma de suspensão aquosa, compreendendo praziquantel, uma lactona macrocíclica, um espessante e água, para ser usado no controle de endoparasitas em animais de sangue quente.

[14] O requerimento de patente W02004000034 A2 refere-se à invenção de uma pasta oral homogênea não aquosa contendo um primeiro agente anti-helmíntico, que pode ser praziquantel, e ao menos um macrolídeo anti-helmíntico, dissolvidos em um solvente, e um agente espessante. Essa pasta fornece uma maior biodisponibilidade dos princípios ativos do que quando estes estão em suspensão e não dissolvidos.

[15] As patentes EP 1 296 686 Bl, US 6.429.211 BI e CA 2409926 descrevem a invenção que consiste em uma composição de praziquantel para tratamento de doenças neurológicas e abortivas causadas por coccídeos em animais. Na prática da invenção, o ativo pode ser formulado de qualquer maneira conveniente, preferindo-se aquelas adequadas para administração oral, especialmente na forma de pasta ou de aditivo alimentar. O detalhamento da invenção inclui uma descrição de uma formulação em pasta apropriada para a finalidade proposta.

[16] Uma composição contendo de preferência 1-10% (massa/volume) de praziquantel, pelo menos um macrolídeo anti-helmíntico e um solvente orgânico adequado é descrita na patente US006165987A. A composição pode ser uma solução ou uma pasta, administradas a animais de sangue quente por injeção ou via oral.

[17] O requerimento de patente W02000078149 Al refere-se a uma composição anti-helmíntica para uso humano ou veterinário que consiste em uma solução composta de 1% a 6% de praziquantel em polietilenoglicol (massa/massa) e que pode ser administrada oralmente.

[18] Os documentos acima citados referenciam formulações contendo o princípio ativo praziquantel para administração de forma individual aos animais. O requerimento de patente W02000078149 diz que o produto é uma suspensão ou solução, para administração direta via oral, os demais requerimentos descrevem formulações de uso tópico ou na forma de pasta/gel. A presente invenção se trata de um produto contendo no mínimo 1% p/v do ativo praziquantel na forma líquida de solução, sendo que tal produto pode ser posteriormente diluído em água para o tratamento coletivo de animais de produção. O principal diferencial é por se tratar de uma formulação que foi capaz de dissolver completamente o princípio ativo, que é praticamente insolúvel em água, estabilizando-o e permitindo que o mesmo continue dissolvido após incorporação da solução numa maior quantidade de água.

[19] Visando aumentar a solubilidade do praziquantel, para melhorar sua dissolução na água de bebida e sua absorção, desenvolveu-se a presente invenção que tem como objetivo proporcionar uma formulação contendo praziquantel na forma de solução que possa ser diluído em água de bebida para o tratamento de animais de produção, mantendo-se estável nessa condição pelo período necessário.

[20] A presente invenção se refere ao desenvolvimento de um produto obtido pela formulação contendo o princípio ativo praziquantel dissolvido, um processo de obtenção de uma solução para uso oral, estável e eficaz para administração a aves e suínos e o produto assim obtido.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DA INVENÇÃO

[21] A presente invenção apresenta uma formulação e solução que contêm de preferência de 1-15% de praziquantel (p/v) e dois solventes orgânicos capazes de dissolver o princípio ativo. São eles o propilenoglicol e o glicerol formal. Contém ainda um tensoativo (poloxâmer), para reduzir a adesão do produto às paredes; um antiespumante (emulsão de simeticona); e dois conservantes atuando sinergicamente, o metilparabeno e o propilparabeno.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[22] A formulação farmacêutica compreende: a. - um princípio ativo: - 1 - 15% de praziquantel (p/v); b. - dois solventes capazes de dissolver o princípio ativo: - q.s.p. 100% de propilenoglicol - 71,25 a 78,75% de glicerol formal; c. - um tensoativo para reduzir a adesão do produto às paredes: - 0,95 a 1,05% de poloxâmer; d. - um antiespumante: - 0,0014 a 0,0016% de emulsão de simeticona; e. - dois agentes conservantes atuando sinergicamente: - 0,14 a 0,16% de metilparabeno - 0,048 a 0,053% de propilparabeno.

[23] O processo de obtenção da solução é obtida através das seguintes etapas: 1inclusão dos solventes juntamente com os agentes conservantes em um tanque de manipulação com aquecimento ligado entre 55 e 60°C; 2. - em seguida é feita uma agitação a uma velocidade de 33 hertz e agita-se até completar a dissolução por um tempo de aproximadamente 5 minutos; 3. - adiciona-se o antiespumante com o tensoativo; 4. - em seguida é feita nova agitação a uma velocidade de 33 hertz até completar a dissolução por um tempo de aproximadamente 10 minutos; 5. - adiciona-se o princípio ativo lentamente e conforme a solubilização; 6. - em seguida é feita nova agitação a uma velocidade de 33 hertz por um tempo de 30 minutos; 7. - coleta-se uma amostra para análise de pH, cuja faixa limite é de 5,0-7,0, e análise de densidade, cuja faixa limite é de 1,100 a 1,200 g/mL; 8. - completa-se o volume com adição de mais solvente; 9 - em seguida é feita nova agitação a uma velocidade de 33 hertz por um tempo de 10 minutos para homogeneização; 10.- a solução é filtrada utilizando um pré-filtro de 5 micras e como filtro final um filtro de 1 micra, transferindo-se o produto do Tanque de Manipulação para um Tanque Pulmão.

[24] Através do processo acima descrito, obtém-se um produto com as seguintes características: Teor de Praziquantel: 1 a 15%;

Aspecto: Líquido límpido;

Cor: Incolor a amarelo;

Odor: Característico; pH: 5,0 a 7,0;

Densidade: 1,100 a 1,200 g/mL.

[25] Para determinação do teor de princípio ativo na solução obtida conforme descrição acima, foi desenvolvida e validada uma metodologia analítica baseada em cromatografia líquida de alta eficiência com detecção por ultravioleta.

EXEMPLO DE OBTENÇÃO

[26] A seguir será apresentado um exemplo de obtenção do invento, com o intuito de ilustrar a viabilidade prática, sem limitar a abrangência do mesmo.

EXEMPLO

[27] Processo de obtenção de solução para utilização no tratamento de infestações por cestódeos em aves e suínos, conforme segue: L- inclusão de 16 Kg de propilenoglicol e 75% de glicerol formal, juntamente com 0,15% de metilparabeno e 0,05% de propilparabeno em um Tanque de Manipulação com aquecimento ligado a 55°C; 2. - em seguida foi feita uma agitação a uma velocidade de 33 hertz até completar a dissolução por um tempo de 5 minutos; 3. - adicionou-se 0,0015% de emulsão de simeticona com 1% de poloxâmer; 4. - em seguida foi feita nova agitação a uma velocidade de 33 hertz até completar a dissolução por um tempo de 10 minutos; 5. - adiciona-se 10% de praziquantel (p/v); 6. - em seguida foi feita nova agitação a uma velocidade de 33 hertz por um tempo de 30 minutos; 7. - completou-se o volume com adição de mais q.s.p. 100% de propilenoglicol; 8. - em seguida foi feita nova agitação a uma velocidade de 33 hertz por um tempo de 10 minutos para homogeneização; 9. - a solução foi filtrada utilizando um pré-filtro de 5 micras e como filtro final um filtro de 1 micra, transferindo-se o produto do Tanque de Manipulação para um Tanque Pulmão.

[28] Através do exemplo acima descrito, obteve-se um produto com as seguintes características: Teor de Praziquantel: 9,5%;

Aspecto: Líquido límpido;

Cor: Incolor;

Odor: Característico; pH: 5,0;

Densidade: 1,100 g/mL.

Contagem de micro-organismos: Contagem total de bactérias aeróbicas: < 200 UFC/g ou mL;

Contagem total de fungos e leveduras: < 20 UFC/g ou mL;

Pesquisa de Patógenos: Ausência de Escherichia coli em 1 grama ou mL.

APLICAÇÃO DO INVENTO

[29] O produto será diluído em água de bebida oferecida aos animais, na proporção de 0,6 até 1 mL de produto em 100 mL de água para atingir a dose de praziquantel por quilograma de peso corporal indicada para tratamento de verminoses. O produto se manterá estável por pelo menos 24 horas, tempo necessário para a ingestão pelos animais.

VANTAGENS OBTIDAS COM O INVENTO

[30] Com o produto obtido através da formação e processo acima descritos, obtém-se as seguintes e extraordinárias vantagens: - Disponibilização ao mercado de um anti-helmíntico com potente ação contra trematódeos e cestódeos à base de praziquantel na forma solúvel para uso via água de bebida; - Aumento da eficácia do ingrediente ativo praziquantel, que se encontra dissolvido e mais biodisponível, possibilitando o tratamento de infestações parasitárias com uma dose oral reduzida e única; - Permitir a administração do princípio ativo diretamente no habitat dos parasitas (trato gastrintestinal); e - Fornecer uma alternativa para administração do medicamento de forma coletiva, sem necessidade de contenção dos animais.

[31] A abrangência da presente patente de invenção, não deve ser limitada aos exemplos, mas sim, aos termos definidos nas reivindicações e seus equivalentes.

REIVINDICAÇÕES

Claims

1, - FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA DE OBTENÇÃO DE UMA SOLUÇÃO DE USO ORAL CONTENDO PRAZIQUANTEL, caracterizada por compreender: a. - um princípio ativo: - 1 a 15% de praziquantel (p/v); b. - dois solventes capazes de dissolver o princípio ativo: - q.s.p. 100% de propilenoglicol - 71,25 a 78,75% de glicerol formal; c. - um tensoativo para reduzir a adesão do produto às paredes: - 0,95 a 1,05% de poloxâmer; d. - um antiespumante: - 0,0014 a 0,0016% de emulsão de simeticona; e. - dois agentes conservantes atuando sinergicamente: - 0,14 a 0,16% de metilparabeno - 0,048 a 0,053% de propilparabeno.

2. PROCESSO DE OBTENÇÃO DE UMA SOLUÇÃO DE USO ORAL CONTENDO PRAZIQUANTEL, caracterizado por compreender as seguintes etapas: 1. - inclusão dos solventes juntamente os agentes conservantes em um tanque de manipulação com aquecimento ligado entre 55 e 60°C; 2. - em seguida é feita uma agitação a uma velocidade de 33 hertz e agita-se até completar a dissolução por um tempo de aproximadamente 5 minutos; 3. - adiciona-se o antiespumante com o tensoativo; 4. - em seguida é feita nova agitação a uma velocidade de 33 hertz até completar a dissolução por um tempo de aproximadamente 10 minutos; 5. - adiciona-se o princípio ativo lentamente e conforme a solubilização; 6. - em seguida é feita nova agitação a uma velocidade de 33 hertz por um tempo de 30 minutos; 7. - coleta-se uma amostra para análise de pH, cuja faixa limite é de 5,0-7,0, e análise de densidade, cuja faixa limite é de 1,100 a 1,200 g/mL; 8. - completa-se o volume com adição de mais solvente; 9. - em seguida é feita nova agitação a uma velocidade de 33 hertz por um tempo de 10 minutos para homogeneização; 10. - a solução é filtrada utilizando um pré-filtro de 5 micras e como filtro final um filtro de 1 micra, transferindo-se o produto do Tanque de Manipulação para um Tanque Pulmão.

3. SOLUÇÃO DE USO ORAL CONTENDO PRAZIQUANTEL, caracterizado por ser obtida através da formação reivindicada em 1 e pelo processo reivindicado em 2 e compreender as seguintes características: Teor de Praziquantel: 1 a 15%; Aspecto: Líquido límpido; Cor: Incolor a amarelo; Odor: Característico; pH: 5,0 a 7,0; Densidade: 1,100 a 1,200 g/mL.