BR112020010291A2 - composição contendo moxidectina para tratamento de infestações de parasitas - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição que compreende moxidectina, ou um sal da mesma, para uso na prevenção e/ou tratamento de uma infestação de parasitas em mamíferos não humanos, na qual a dita composição é administrada topicamente a cada 3 a 9 meses.

Description

“COMPOSIÇÃO CONTENDO MOXIDECTINA PARA TRATAMENTO DE INFESTAÇÕES DE PARASITAS” CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A invenção refere-se a uma composição veterinária ou farmacêutica compreendendo moxidectina, ou um sal da mesma, para uso na prevenção e/ou tratamento de infestações de parasitas em mamíferos não humanos, caracterizada pela composição ser administrada topicamente a cada 3 a 9 meses.

[0002] Também refere-se a um método de tratamento e/ou prevenção de infestações de parasitas em um mamífero não humano que compreende administrar topicamente, a cada 3 a 9 meses, ao dito mamífero não humano uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende moxidectina ou um sal da mesma.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Mamíferos não humanos, por exemplo, animais de companhia, como cães e filhotes, gatos e filhotes, coelhos, furões, cavalos e porcos, estão frequentemente sujeitos a infestações de parasitas que se alimentam de sangue e, portanto, a infecções causadas por esses parasitas. Esses parasitas podem ser ectoparasitas, como carrapatos, pulgas, sarna, piolhos/lêndeas, moscas, mosquitos ou endoparasitas. Além disso, alguns desses parasitas são hospedeiros intermediários de endoparasitas, como vermes planos (ou platelmintos), ancilostomídeos, Trichuris trichiura ou lombrigas (ou nemátodos).

[0004] Mais particularmente, o verme cardíaco é uma lombriga parasitária (especialmente a dirofilaria immitis) que se espalha de um hospedeiro para outro através de picadas de mosquitos (hospedeiro intermediário). Os hospedeiros definitivos e mais afetados são os cães, mas também podem infectar gatos, lobos, coiotes, raposas, furões, leões marinhos e até bovinos e humanos. Pode ser encontrada nos cinco continentes.

[0005] O parasita é comumente chamado de “verme cardíaco" porque o estágio reprodutivo adulto do seu ciclo de vida reside principalmente no ventrículo direito do hospedeiro, onde pode viver por muitos anos. A infecção por vermes cardíacos pode resultar em doenças graves para o hospedeiro: dirofilariose e, mais precisamente, doença do verme cardíaco.

[0006] Quando um mosquito morde um animal infectado, os vermes cardíacos jovens, chamados microfilárias, entram no sistema do mosquito. Dentro de duas semanas, as microfilárias se desenvolvem em larvas infectantes dentro do mosquito e essas larvas infectantes podem ser transmitidas a outros animais quando o mosquito morde novamente.

[0007] Ao entrar no sistema sanguíneo do cão por meio dessa mordida, as larvas se desenvolvem (macrofilárias) e migram para o coração do cão, onde amadurecem e se reproduzem. O ciclo de vida da dirofilaria é concluído quando as microfilárias ingeridas amadurecem para larvas infectantes no mosquito. O desenvolvimento de larvas em vermes adultos leva cerca de 180 dias em cães, enquanto o ciclo de vida de vermes cardíacos é de aproximadamente 6 meses.

[0008] Dirofilaria immitis aparece como lombrigas brancas em forma de linha, atingindo até 20 cm de comprimento para machos adultos (12 a 20 cm) e 31 cm para fêmeas adultas (25 a 31 cm), com diâmetro médio de 1 mm.

[0009] Os vermes cardíacos são encontrados principalmente na artéria pulmonar em cães com baixa carga parasitária (< 50 vermes). Em infestações com alta carga parasitária (> 50 vermes), os vermes podem atingir o ventrículo direito, o átrio direito e, ocasionalmente, a veia cava. A resposta inicial inclui inchaço das pequenas artérias pulmonares e coagulação do sangue. A presença física de vermes cardíacos na artéria pulmonar e no ventrículo direito do coração canino e a destruição consequente de tecidos causa problemas respiratórios e circulatórios que podem ser fatais em condições de estresse ou exercício vigoroso. A hipertensão pulmonar e a insuficiência cardíaca do lado direito podem resultar em insuficiência cardíaca congestiva.

[00010] Como é necessário haver muitos vermes cardíacos para obstruir o fluxo sanguíneo em um grau significativo, eles podem estar presentes dentro do coração por até 2 ou 3 anos antes de causar sinais clínicos. À medida que a doença progride, o tecido pulmonar pode ser destruído, levando à piora de tosse, enquanto danos no fígado e nos rins podem ocorrer devido à redução do fluxo sanguíneo nos órgãos. Se não tratada, a doença de verme cardíaco pode resultar em morte. Os seres humanos também podem ser infectados como hospedeiros aberrantes. Mas a maioria das larvas infecciosas introduzidas no humano morre.

[00011] Embora estratégias de prevenção seguras, altamente eficazes e convenientes estejam disponíveis nas últimas duas décadas, a doença de verme cardíaco, devido à dirofilaria immitis, continua a causar danos graves e até a morte em cães e outros mamíferos (gatos, bovinos, humanos, porquinhos-da-índia e furões) em muitas partes do mundo. Além disso, os mosquitos parasitas e vetores continuam a se espalhar para áreas onde não foram relatados anteriormente.

[00012] Atualmente, apenas dois derivados de arsênico estão disponíveis para o tratamento curativo de cães clinicamente infestados. Primeiro, a tiacetarsamida (Caparsolate®, da Abbott Laboratories), que é um medicamento antigo com efeitos adversos graves, e o segundo, dicloridrato de melarsomina (Immiticide®, da Merial), que é um fármaco mais recente com menos efeitos colaterais. Para a quimioprofilaxia, são possíveis duas alternativas para prevenir a doença de verme cardíaco em cães: administração diária de citrato de dietilcarbamazina ou administração mensal de lactonas macrocíclicas.

[00013] Da mesma forma, a sarna (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp., ...) é difícil de controlar/matar porque existem apenas poucos tratamentos eficientes, e o animal infectado deve ser tratado com frequência. Por exemplo, ácaros auriculares são ácaros que vivem nos ouvidos de animais e seres humanos. As infecções por ácaros auriculares em cães e gatos podem causar coceira intensa em uma ou ambas as orelhas e provocar arranhões na orelha afetada. Também pode ser produzida uma cera auricular/cerume de cor estranhamente escura. A lesão mais comum associada aos ácaros auriculares é uma ferida na pele aberta ou com crostas na parte traseira ou na base da orelha, causada pela abrasão da pele pelas garras dos membros posteriores. Essa lesão geralmente infecciona e cria crostas por bactérias comuns da pele, de modo que a apresentação comum dos ácaros auriculares seja uma ferida que aparece nas costas ou na base de uma ou de ambas as orelhas. Atualmente, os tratamentos mais comuns para ácaros auriculares usam a selamectina antiparasitária, que é administrada como uma preparação mensal que pode ser aplicada topicamente à pele do animal, ou ivermectina.

[00014] O controle desses endoparasitas e ectoparasitas é reconhecido há muito tempo como um aspecto importante dos regimes de saúde humana e animal. Embora estejam em uso várias alternativas para controlar infestações, elas sofrem de muitos problemas, incluindo um espectro limitado de atividade, a necessidade de tratamento repetido (falta de adesão) e, em alguns casos raros, resistência dos parasitas, em particular com o uso de carbamatos, compostos organofosforados ou piretroides. Por isso, é muito importante desenvolver novos tratamentos eficientes.

[00015] O número de tratamentos foi comercializado para tratar esses parasitas. Por exemplo, comprimidos mastigáveis contendo ivermectina (Heartgard®, da Merial) foram comercializados para prevenir doença canina de verme cardíaco (6,0 microgramas por quilograma de peso corporal, no mínimo), eliminando o estágio tecidual das larvas de verme cardíaco (Dirofilaria immitis) por um mês (30 dias) após a infecção. Mas o tratamento tem duas limitações: ele só pode ser usado uma vez por mês e, portanto, tem eficiência de apenas um mês, e é um medicamento oral: degradação pelo fígado ou sucos gástricos, efeito retardado e interações medicamentosas.

[00016] Como outro exemplo, uma formulação de liberação lenta de microesferas lipídicas impregnadas de moxidectina injetadas subcutaneamente, fornecendo proteção contínua contra dirofilaria de seis meses após uma administração de dose única, foi comercializada pela Zoetis sob o nome de Moxidectin SR®, ProHeart 6® ou Guardian SR®. Tem muitas desvantagens: é uma suspensão que requer uma preparação e uso complexos na prática veterinária em geral e, por ser um produto injetável, deve ser administrado por um veterinário, com uma seringa, o que pode eventualmente induzir problemas de tolerância local. Além disso, este produto foi removido voluntariamente do mercado dos EUA em setembro de 2004 devido a problemas relacionados à segurança e atualmente foi novamente permitido pela FDA sob um programa de minimização de riscos e distribuição restrita.

[00017] Uma composição de imidaclopride e moxidectina é comercializada pela Bayer (Advocate® ou Advantage Multi®) para evitar a dirofilariose, ela é aplicada topicamente, mas imidaclopride pode ser tóxico para alguns animais (aves, por exemplo) e o produto deve ser administrado todos os meses, durante vários meses, nenhuma dose deve ser esquecida, o que é restritivo. O aviso do Advantage Multi® detalha muitas desvantagens: "para a prevenção de doença do verme cardíaco, o Advantage Multi® for Dogs deve ser administrado em intervalos de um mês. O Advantage Multi® for Dogs pode ser administrado o ano todo ou, no mínimo, deve começar um mês antes da primeira exposição esperada aos mosquitos e deve continuar em intervalos mensais até um mês após a última exposição aos mosquitos. Se uma dose for esquecida e um intervalo de 30 dias entre as doses for excedido, administrar o Advantage Multi® for Dogs imediatamente e retomar o esquema de doses mensais. Ao substituir outro produto preventivo de doença do verme cardíaco em um programa de prevenção de doença do verme cardíaco, o primeiro tratamento com Advantage Multi for Dogs deve ser administrado dentro de um mês após a última dose do medicamento anterior. Além disso, Bowman D. et al. (Parasites & Vectors (2016) 9:12) confirma que a eficácia da prevenção foi de 100% quando os cães são infectados apenas 28 dias após o último tratamento mensal. Quando os cães recebem doses consecutivas de Advantage Multi®, conforme prescrito, as infecções por verme cardíaco são prevenidas durante todo o intervalo de dosagem mensal após a administração de várias doses mensais.

[00018] A selamectina local é comercializada pela Zoetis (Revolution®) para prevenir a doença do verme cardíaco causada por Dirofilaria immitis e para tratar e controlar infestações por ácaros auriculares (Otodectes cynotis). A dose mínima recomendada é de 2,7 mg de selamectina por libra (6 mg/kg) de peso corporal. Mais uma vez, este produto é restritivo porque deve ser aplicado todos os meses.

[00019] O documento US2013231371 refere-se a uma composição pesticida local compreendendo entre cerca de 0,25% a cerca de 60% (p/p) de piretroide e cerca de 0,01% a cerca de 10% (p/p) de lactona macrocíclica. A composição é aplicada a cada quatro semanas.

[00020] O documento WO2016161369 descreve uma composição de um depsipeptídeo e uma lactona macrocíclica usada como um tratamento ou profilaxia de uma infecção parasitária, em que a infecção parasitária compreende um parasita que é resistente ao tratamento ou profilaxia apenas com a lactona macrocíclica, em que o parasita é Dirofilaria immitis. A administração do depsipeptídeo cíclico e da lactona macrocíclica é de cinco vezes em intervalos mensais. De acordo com este pedido de patente, o uso de moxidectina por si só não pode impedir Dirofilaria immitis. Além disso, a aplicação especifica que, nos últimos anos, relatou-se um aumento do número de casos de falta de eficácia, nos quais os cães desenvolvem infecções por verme cardíaco maduro, apesar de receberem doses profiláticas mensais de fármacos macrocíclicos de lactonas e que um número crescente de casos de cães que testam positivo para antígeno de verme cardíaco ao receber medicação preventiva contra verme cardíaco, o que especula que Dirofilaria immitis desenvolveu resistência a preventivos contra verme cardíaco.

[00021] Os principais pontos fracos dos produtos existentes e os desenvolvimentos mais recentes são a falta de eficiência, a eficácia sem ação prolongada devido ao modo de administração (local), as aplicações essencialmente mensais das composições locais, repetidas por pelo menos 4 meses, para produzir uma composição de ação prolongada que é endectocida e protege contra verme cardíaco. Os produtos de ação prolongada são injetáveis e não locais.

[00022] De fato, nenhum dos documentos da técnica anterior divulga uma composição de acordo com a presente invenção que compreende moxidectina, ou um sal da mesma, que é útil para tratar e/ou prevenir endoparasitas (mais particularmente vermes do coração) e infestações por ácaros auriculares em mamíferos não humanos, que tem ação prolongada (pelo menos 3 meses) e é facilmente aplicada topicamente, e uma única aplicação é suficiente e com concentração plasmática otimizada do fármaco para minimizar o problema de toxicidade a longo prazo no animal.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00023] Consequentemente, para superar os problemas anteriores, incluindo a recomendação de aplicar mensalmente a composição local no tratamento de verme cardíaco ou injetar um produto de ação prolongada, a fim de produzir uma composição com maior eficiência de morte contra endoparasitas e ácaros auriculares, erradicar dirofilariose e proporcionar desempenhos mais previsíveis, é necessário na técnica uma nova composição e um novo método de tratamento que proporcione melhor absorção e biodisponibilidade, a uma concentração plasmática máxima mais baixa.

[00024] Portanto, a presente invenção visa fornecer um novo uso de uma composição que compreende moxidectina que protege contra endoparasitas como vermes (lombrigas, ancilóstomos, vermes cardíacos, tênias e Trichuris trichiura) e ácaros auriculares, que é muito fácil de ser administrada (no local ou em linha) e é capaz de manter uma concentração plasmática eficaz por um longo período, com uma aplicação tópica única.

[00025] A utilização de uma composição que compreende moxidectina de acordo com a presente invenção tem inúmeras vantagens em comparação com a técnica anterior. É segura, não tóxica, quimicamente estável e bem aceita. Apenas um ingrediente ativo é necessário para tratar e/ou prevenir Dirofilaria immitis e ácaros auriculares, não é necessária associação sinérgica de dois ingredientes ativos (ou mais), diferentemente dos produtos existentes. A formulação é, portanto, fácil de se fabricar. Não há sinais locais relevantes (sem manchas vermelhas, sem perda de pelo, sem prurido, sem descamação, efeito cosmético limitado...) nem sinais clínicos negativos em geral (bioquímica/biologia) devido ao uso da composição, mas uma tolerância local e geral pelo mamífero não humano.

[00026] Esse tipo de "formulação de dose única" foi otimizado para se obter boa estabilidade e boa capacidade de espalhar sem depósitos sólidos nos pelos, escolhendo-se cuidadosamente o ingrediente ativo, os excipientes, a forma de administração e as concentrações.

[00027] Ao contrário das recomendações ou dos produtos da técnica anterior, apenas uma única aplicação tópica da composição de acordo com a presente invenção é útil para eficácia durante vários meses. A composição possui uma boa permeação dérmica de moxidectina (superior aos produtos do mercado).

[00028] Além disso, a utilização da composição de acordo com a presente invenção permite uma meia-vida longa da moxidectina na gordura do plasma/tecidos e ser bem absorvida, bem distribuída. Portanto, é muito eficiente contra endoparasitas, como vermes, bem metabolizada e bem eliminada pelo organismo (bioerodível, bioabsorvível).

[00029] A composição usada na presente invenção também está pronta para uso. É fácil usá-la como medicamento veterinário: o usuário não precisa preparar nenhuma suspensão ou solução nem medir/calcular e extrair a quantidade conveniente de fármaco de uma seringa, de acordo com o peso do animal, portanto, a composição pode ser facilmente aplicada topicamente pelo proprietário do animal, em uma única aplicação, e não mais por um veterinário. Não há mais riscos devido à injeção (infecções). É uma composição pronta para uso no local/linear. Consequentemente, não há risco de erro de dose. O regime de dosagem é perfeitamente controlado graças à pipeta pronta para uso, resultando em uma melhor observância do tratamento. A composição combina a eficiência de ação prolongada dos produtos injetáveis existentes com a facilidade de administração de um produto tópico.

[00030] Além disso, a utilização da composição de acordo com a presente invenção permite a obtenção de um bom perfil farmacocinético em mamíferos, especialmente em cães e gatos, e uma tremenda eficácia contra nemátodos gastrointestinais e respiratórios.

[00031] Além disso, a administração tópica (local, linear) aumenta a eficiência da composição: há uma proteção melhor do que com uma administração oral mensal (Blagburn, 2011). Mais particularmente, a aplicação “linear" permite o controle da difusão dos ingredientes ativos: a composição é administrada externamente contra a fibra do animal e aplicada continuamente.

[00032] Os inventores descobriram surpreendentemente que, ao contrário das conclusões da técnica anterior, uma aplicação mensal tão frequente não é útil para alcançar uma concentração plasmática eficiente: o uso da composição de acordo com este presente pedido é eficaz durante pelo menos três meses. Além disso, não existe acúmulo de fármaco no animal, portanto a toxicidade e a ecotoxicidade (ecológica) são reduzidas.

[00033] Portanto, o problema resolvido pela presente invenção é fornecer um novo método de tratamento que compreende a administração de uma composição veterinária ou farmacêutica que é facilmente aplicada topicamente e usada para tratar e/ou prevenir infestações de parasitas em um mamífero não humano, mais particularmente verme cardíaco e ácaros auriculares, de ação prolongada, com maior eficácia do que os produtos comerciais existentes e permite uma concentração plasmática eficiente por pelo menos três meses ou mais.

[00034] Em um primeiro aspecto, o objetivo da presente invenção é fornecer uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende moxidectina, ou um sal da mesma, para uso na prevenção e/ou tratamento de infestações de parasitas em um mamífero não humano, caracterizada pela composição ser administrada topicamente a cada 3 a 9 meses. A composição veterinária ou farmacêutica como aqui definida pode ser considerada como uma composição de ação prolongada.

[00035] Um outro objetivo da invenção é um método de tratamento e/ou prevenção de infestações de parasitas em um mamífero não humano, que compreende administrar topicamente a cada 3 a 9 meses ao dito mamífero não humano uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende moxidectina ou um sal da mesma.

BREVE DESCRIÇÃO DA FIGURA

[00036] A Figura 1 é um gráfico que mostra o perfil farmacocinético de uma composição de acordo com a presente invenção (formulação 1) em comparação com o perfil farmacocinético do produto injetável Proheart 6® administrado na dose de 0,17 mg/kg (ver exemplo 7).

[00037] A Figura 2 é um gráfico que mostra os perfis de concentração plasmática no tempo observados após um único tópico das composições de acordo com a presente invenção (formulações 7 a 10) em cães beagle.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00038] Em um primeiro aspecto, esta invenção refere-se a uma composição veterinária ou farmacêutica compreendendo moxidectina, ou um sal da mesma, para uso na prevenção e/ou tratamento de infestações de parasitas em um mamífero não humano, caracterizada pela composição ser administrada topicamente a cada 3 a 9 meses.

[00039] Dentro do contexto da invenção, "composição farmacêutica" refere-se a uma composição que contém fármacos usados para tratar e/ou diagnosticar e/ou curar e/ou prevenir doenças. Além disso, um fármaco é qualquer substância ou combinação de substâncias (composição) apresentada como possuindo propriedades para tratar e/ou prevenir doença(s) em seres humanos; ou qualquer substância ou combinação de substâncias que possa ser usada ou administrada a seres humanos com o objetivo de restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas, exercendo uma ação farmacológica, imunológica ou metabólica, ou fazer um diagnóstico médico (de acordo com o Diretiva 2004/27/CE).

[00040] De acordo com o glossário da FDA, dentro do contexto da invenção, "composição farmacêutica" também se refere a um “produto medicinal" que é a forma de dosagem acabada que contém uma substância medicinal de forma geral, mas não necessariamente em associação com outros ingredientes ativos ou inativos.

[00041] Um fármaco é definido como uma substância reconhecida por uma farmacopeia ou formulário oficial, uma substância destinada ao uso no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento ou prevenção de doenças, uma substância (exceto alimentos) destinada a afetar a estrutura ou qualquer função do corpo, uma substância destinada ao uso como componente de um remédio, mas não como dispositivo ou componente, parte ou acessório de um dispositivo (produtos biológicos estão incluídos nesta definição e são geralmente cobertos pelas mesmas leis e regulamentos, mas existem diferenças em relação aos seus processos de fabricação-processo químico versus processo biológico-).

[00042] De acordo com a presente invenção, o termo "veterinário" tem a mesma definição que "farmacêutico", mas adaptado aos animais (significando seres não humanos): "animal" significa qualquer estágio vivo de qualquer membro do reino animal, exceto seres humanos. Mais precisamente, um " fármaco veterinário" (ou remédio ou composição) de acordo com a presente invenção significa qualquer substância ou mistura de substâncias que é usada, ou é fabricada, vendida ou representada como adequada para uso no diagnóstico, tratamento, controle, erradicação, mitigação ou prevenção de doença ou estado físico ou mental anormal ou seus sintomas em um animal; ou restauração, correção, controle ou modificação de qualquer função física, mental ou orgânica em um animal.

[00043] Como usado aqui, o termo “compreender" pode incluir a presença de outro(s) ingrediente(s) ativo(s) e quaisquer outros excipientes. O termo “compreender" também pode designar “consistir em" e vice-versa.

[00044] Em outra modalidade, a composição veterinária ou farmacêutica para uso de acordo com a invenção compreende moxidectina ou um sal da mesma como um único ingrediente ativo. Significa que a composição da invenção compreende apenas um ingrediente ativo, que é moxidectina, ou um sal da mesma, não compreendendo assim uma combinação de ingredientes ativos. Assim, um objetivo da invenção é uma composição veterinária ou farmacêutica compreendendo moxidectina ou um sal da mesma como único ingrediente ativo, para uso na prevenção e/ou tratamento de uma infestação de parasitas em um mamífero não humano, caracterizada pela composição ser administrada topicamente a cada 3 a 9 meses. Um objetivo adicional é uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende um ingrediente ativo que consiste em moxidectina, ou um sal da mesma, para uso na prevenção e/ou tratamento de uma infestação de parasitas em um mamífero não humano, caracterizada pela composição ser administrada topicamente a cada 3 a 9 meses.

[00045] A moxidectina é uma lactona macrocíclica e as lactonas macrocíclicas são classificadas em dois grupos de moléculas estruturalmente relacionadas: milbemicinas e avermectinas (ivermectina, doramectina, abamectina, eprinomectina e selamectina). A primeira lactona macrocíclica veterinária, a ivermectina, foi introduzida como um medicamento antiparasitário em 1981 e sua tremenda eficácia contra nemátodos e artrópodes levou o controle de parasitas a um novo nível. Vermes cardíacos (larvas de L3 e L4) são particularmente sensíveis às lactonas macrocíclicas.

[00046] No entanto, foi descoberto cedo que certas raças de cães com deficiência de MDR-1 são altamente suscetíveis aos efeitos tóxicos das lactonas macrocíclicas. Uma raça sensível bem conhecida são os cães collie. Portanto, a dose máxima tolerada em collie e cães relacionados determina o intervalo aceitável de dose terapêutica.

[00047] Mais particularmente, a ivermectina possui uma margem de segurança estreita. Portanto, seu uso é restrito à prevenção de verme cardíaco (6 μg/kg por os ou 80 μg/kg topicamente). A milbemicina oxima também é usada no controle de verme cardíaco francês (Angiostrongylus vasorum), quando aplicada quatro vezes em intervalos semanais. A moxidectina é aplicada por via oral para a prevenção de verme cardíaco (3 μg/kg) e topicamente para o controle de nemátodos gastrointestinais e respiratórios. A aplicação tópica é segura em cães collie. A moxidectina tem uma tremenda eficácia contra os nemátodos gastrointestinais e respiratórios (adultos, adultos imaturos e estágios L4). A aplicação mensal recomendada também é eficaz contra nemátodos respiratórios.

[00048] A moxidectina (ou milbemicina B) tem a fórmula estrutural (milbemicina B, número CAS 11350706-5, peso molecular 639,8 g.mol-1):

[00049] Mais particularmente, para o uso de acordo com a presente invenção, a quantidade de moxidectina, ou um sal da mesma, é compreendida entre 1,0 e 4% em peso/volume (% em p/v) do volume total da composição, especialmente entre 1,5 e 3,5% em p/v, especialmente entre 2,0 e 3,5% em p/v, especialmente entre 2,0 e 3,0% em p/v, especialmente entre 2,5 e 3,0% em p/v. Mais preferencialmente, a moxidectina possui uma concentração compreendida entre 2,0 e 3,5% em p/v, mais preferencialmente, a moxidectina está presente em uma quantidade de 2,5% em p/v da composição total e, ainda mais preferencialmente, em uma quantidade de 3,0% em p/v.

[00050] Dentro do contexto da invenção, % em peso/volume ou % em p/v é a concentração de massa definida como a massa (g) de um constituinte dividida pelo volume (100 ml) da composição total. Por exemplo, 25 mg/ml é equivalente a 2,5% em p/v.

[00051] O termo moxidectina também compreende os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma. O sal pode ser cloridrato, bromidrato, fosfato, sulfato de nitrato, fumarato, citrato, tartarato, acetato, maleato, toluenossulfonato, metanossulfonato ou misturas dos mesmos e semelhantes.

[00052] Além disso, a composição para uso de acordo com a presente invenção pode ainda incluir qualquer um dos outros excipientes a seguir em uma quantidade farmaceuticamente aceitável, como, por exemplo,

um ou mais: formador de filme, solventes, antioxidantes, agentes fluentes, lubrificantes, diluentes, conservantes, inibidores de cristalização, coloides, adesivos, espessantes, agentes tixotrópicos, agentes penetrantes, estabilizadores, agentes solubilizantes, agentes fluidificantes, agentes complexantes, vitaminas, minerais, agentes antissépticos ou combinações dos mesmos. De um modo mais geral, os ingredientes ativos podem ser combinados com quaisquer aditivos líquidos correspondentes às tecnologias usuais de desenvolvimento de formulações. Mais preferencialmente, a composição de acordo com a presente invenção compreende ainda excipientes como solventes e antioxidantes.

[00053] Um excipiente ou substância auxiliar refere-se a qualquer componente do fármaco que não seja uma substância ativa (como adjuvantes, estabilizadores, diluentes, antioxidantes, conservantes antimicrobianos...), de acordo com as farmacopeias.

[00054] Os solventes (polares, apolares, próticos, apróticos) podem ser selecionados dentre: álcool benzílico, álcool isopropílico, triglicerídeos de cadeia média (com uma cadeia entre 6 e 12 átomos de carbono), carbonato de propileno, éter monometílico dipropileno glicol (DPGME, Dowanol®), dimetilsulfóxido (DMSO), N-octil-2-pirrolidona (NOP), N- metil-2-pirrolidona (NMP), transcutol P ou HP® (2-(2-etoxietoxi)etanol ou éter monoetílico dietilenoglicol altamente purificado), acetona, 2-butanona, 3-metil- 2-butanona, ciclo-hexanona, acetonitrila, xileno, clorobenzeno, cloreto de metileno, clorofórmio tricloroetano, cloreto de benzaldeído etileno, sulfolano, éter metil terc-butílico, éter dibutílico, acetato de etila, metacrilato de propilacetato, acetato de amila, acetato de propila, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), dietilcarbonato de propileno, carbonato de etileno, acetonitrila, trietilamina, piridina, metanol, etanol, isopropanol, hexafluoroisopropanol, ácidos carboxílicos como ácido fórmico e ácido acético, aminas primárias e secundárias, éter propileno alquílico, éter etileno alquílico, éter poliglicol alquílico, alila di poliglicol, polipropileno glicol, polietileno glicol e suas misturas. Os solventes preferidos são álcool benzílico, álcool isopropílico, triglicerídeos de cadeia média, carbonato de propileno, éter monometílico dipropilenoglicol e misturas dos mesmos. O solvente ou a mistura de solventes está presente em uma quantidade entre 95,5% em p/v e 98,99% em p/v da composição total, mais preferencialmente, está presente em uma quantidade entre 96,95% em p/v e 97,45% em p/v da composição total.

[00055] De acordo com a presente invenção, a quantidade de carbonato de propileno e DPGME está compreendida entre cerca de 15% e 20% em p/v da composição. A quantidade preferida de carbonato de propileno é de 16% em p/v. A quantidade preferida de DPGME é 20% em p/v. A quantidade de álcool benzílico e álcool isopropílico está compreendida entre cerca de 75,5% em p/v e 83,99% em p/v. A quantidade de triglicerídeos de cadeia média está entre 10% e 40% em p/v da composição, preferencialmente entre 16% e 32% em p/v, mais preferencialmente 16% ou 32% em p/v.

[00056] Os antioxidantes podem ser selecionados dentre: 2,6-di-terc-butil-4-metilfenol (butil-hidroxitolueno ou BHT), vitamina E (DL-alfa-tocoferol, E307), fosfato de vitamina E, vitamina A, ácido ascórbico (vitamina C), vitamina B12, polifenóis, butil-hidroxianisol (BHA), propilgalato, tocoferol, ácido ascórbico, ácido cítrico, fosfato de di-alfa-tocoferila, beta- caroteno, carotenos, carotenoides, flavonoides, compostos de sulfato, L- cisteína, ácido tiodipropiônico, ácido tiolático, monotioglicerol, metabissulfito de sódio e propil galato, formaldeído de sódio, acetato de sulfoxilato e misturas dos mesmos. O antioxidante preferido é BHT. Antioxidantes/antioxidante estão/está presente(s) em uma quantidade entre 0,001 e 0,5%, mais preferencialmente, está presente em uma quantidade de 0,05% em p/v da composição.

[00057] Mais preferencialmente, o antioxidante é BHT e os solventes são álcool benzílico, álcool isopropílico, carbonato de propileno, triglicerídeos de cadeia média e/ou DPGME.

[00058] Mais preferencialmente, para o uso de acordo com a presente invenção, os agentes formadores de filme são selecionados a partir de polivinilpirrolidonas e seus derivados, polissacarídeos, celulose e derivados de celulose, como etilcelulose, gomas, álcoois polivinílicos, polímeros acrílicos e copolímeros, poliacrilamidas e suas misturas. O agente formador de filme está presente em uma quantidade compreendida entre 0 e 2% em p/v, mais preferencialmente, está presente em uma quantidade de 1% em p/v da composição.

[00059] Os conservantes podem ser selecionados dentre: p-hidroxibenzoato de metila, p-hidroxibenzoato de etila, fenol, ácido sórbico, cresol e clorocresol e suas misturas.

[00060] Os agentes espessantes ilustrativos incluem metilcelulose, etilcelulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose de sódio, hidroxipropil celulose, polivinilpirrolidona e suas misturas.

[00061] Agentes complexantes ilustrativos incluem EDTA e seus sais, fosfato, nitrato, acetato, citrato e suas misturas.

[00062] Os antissépticos ilustrativos incluem p- oxibenzoato de metila, p-oxibenzoato de propila, éster de PHB, clorobutanol, álcool benzílico, butanol, butano-1,3-diol, sais de cloro-hexidina, ácido benzoico e seus sais, ácido sórbico e suas misturas.

[00063] Os excipientes conforme divulgados neste documento podem ser classificados em uma ou várias categorias. Por exemplo, os agentes formadores de filmes, como etilcelulose, também podem ser considerados agentes espessantes.

[00064] Um agente formador de filme e/ou agente espessante preferido é etilcelulose, preferencialmente etilcelulose de grau 7, 20 ou 100. Uma etilcelulose de grau 7 tem uma viscosidade compreendida entre 6 e 8 mPa.s. Uma etilcelulose de grau 20 tem uma viscosidade compreendida entre 18 e 22 mPa.s. Uma etilcelulose de grau 100 tem uma viscosidade compreendida entre 90 e 100 mPa.s. Em uma modalidade preferida, a quantidade de etilcelulose está entre 0,1% e 2% em p/v da composição, preferencialmente entre 0,5% e 1,5% em p/v, mais preferencialmente 1,0% em p/v.

[00065] Uma composição veterinária ou farmacêutica preferida para uso de acordo com a invenção compreende: - cerca de 3% em p/v de moxidectina, - cerca de 1% em p/v de etilcelulose, - cerca de 0,05% em p/v de BHT, - cerca de 32% em p/v de TG de cadeia média, e - álcool benzílico QS a 1 ml.

[00066] Em uma modalidade muito particular, a composição para uso pode ainda compreender uma ou mais substâncias ativas adicionais, como agentes de controle ectoparasitários ou endoparasitários, antibióticos, fármacos anti-inflamatórios não esteroides.

[00067] Uma substância ativa refere-se a qualquer substância destinada a ser utilizada na preparação de um remédio e, quando usada no fabrico do remédio, torna-se uma substância ativa deste remédio, essas substâncias destinam-se a fornecer uma atividade farmacológica ou outro efeito direto para o diagnóstico, cura, atenuação, tratamento ou prevenção da doença ou a produzir um efeito sobre a estrutura e função do corpo (conforme definido nas farmacopeias).

[00068] Como exemplo de agentes ectoparasitários, podem ser citados organoclorados, organofosfatos, formamidinas, amidinas, carbamatos, piretroides (cipermetrina, deltametrina, lumetrina, permetrina, ciflutrina, flumetrina, metoflutrina, momfluorotrina), piretrinas, fenilpirazóis (fipronil, piriprol), benzoilureias, neonicotinoides (dinotefurano, imidacloprida, nitenpirame), oxadiazinas, espinosinas (espinosade, spinetoram), isoxazolinas (afoxolaner, fluralaner, lotilaner, sarolaner), inibidores da colinesterase, reguladores de crescimento de insetos (fluazuron, metoprene, piriproxifeno,

triflumuron, lufernuron, novaluron, clorfluazuron, hidroprene) e similares ou suas misturas.

[00069] Como exemplo de agentes endoparasitários, podem ser citados: benzimidazóis (enbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol), imidazotiazóis (levamisol, tetramisol), pirimidinas (pirantel, tartarato de pirantel), isoquinolinas (praziquantel, epsiprantel), salicilanilidas (closantel, niclosamida, oxiclozanida, rafoxanida), tetra-hidropirimidinas, derivados de amino-acetonitrila, depsipeptídeos, espiroindóis, lactonas macrocíclicas (ivermectina, selamectina...) e similares ou suas misturas. O agente endoparasitário preferido é a ivermectina ou selamectina.

[00070] De acordo com a presente invenção, mamíferos não humanos refere-se a animais de companhia ou animais domésticos ou quaisquer animais domesticados e inclui, sem qualquer limitação, cães e filhotes, gatos e filhotes, coelhos, ovelhas, cabras, porcos, vacas, gerbis, cavalos, camundongos, furões, hamsters, cavalos e similares. Em uma modalidade preferida, o mamífero não humano é um animal de estimação, como um canino ou como um gato, mais preferencialmente é um cão. O cão pode ser um cão de tamanho pequeno, um cão de tamanho médio ou um cão de tamanho grande.

[00071] "Prevenir e/ou tratar", conforme aqui utilizado, inclui o controle, a redução, a desaceleração da progressão, a erradicação, a cura e/ou evitação de infestações por parasitas.

[00072] Em uma modalidade específica, a composição é administrada, mais precisamente administrada topicamente, a cada 3 a 6 meses, mais preferencialmente 3 a 9 meses, mais preferencialmente a cada 4 a 9 meses, mais preferencialmente a cada 5 a 9 meses, mais preferencialmente a cada 6 a 9 meses, mais preferencialmente a cada 6 a 8 meses, mais preferencialmente a cada 3 meses, mais preferencialmente a cada 4 meses, mais preferencialmente a cada 5 meses, mais preferencialmente a cada 6 meses, mais preferencialmente a cada 7 meses,

mais preferencialmente a cada 8 meses e mais preferencialmente a cada 9 meses. Tem eficácia de 3, 6 meses ou mais, até 9 meses. "Eficácia" aqui utilizado refere-se a uma quantidade terapeuticamente eficaz da substância ativa para tratar e/ou prevenir doenças. Exemplos de dosagens eficazes (volume da pipeta) em cães são:

[00073] Para 30 mg/ml de moxidectina, em uma pipeta (volume da pipeta): - cães extrapequenos (igual a < 4 kg): 0,4 ml, - cães pequenos (> 4 a 10 kg): 1 ml, - cães médios (> 10 a 25 kg): 2,5 ml, - cães grandes (> 25 a 40 kg): 4 ml, - cães extragrandes (> 40 a 60 kg): 6 ml, - cães extremamente grandes > 75 kg (>165 lb): 7,5 ml.

[00074] Para 20 mg/ml de moxidectina, em uma pipeta (volume da pipeta): - cães extrapequenos (igual a <4 kg): 0,5 ml, - cães pequenos (> 4 a 10 kg): 1,25 ml, - cães médios (> 10 a 25 kg): 3,125 ml, - cães grandes (> 25 a 40 kg): 5 ml, - cães extragrandes (> 40 a 60 kg): 7,5 ml, - cães extremamente grandes > 75 kg (>165 lb): 11,25 ml.

[00075] De acordo com a invenção, a composição deve ser administrada topicamente a cada 3 a 9 meses. De acordo com uma modalidade específica, a composição é administrada em uma dose única ao mamífero não humano no momento T0 e é novamente administrada no momento T1, pelo menos 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 meses depois. Particularmente, o tratamento pode ser repetido a cada 3 meses, a cada 4 meses, a cada 5 meses, a cada 6 meses, a cada 7 meses, a cada 8 meses ou a cada 9 meses. De acordo com esta modalidade, o termo “a cada" significa um tratamento repetido.

[00076] Em outra modalidade particular, a composição é administrada em uma dose única ao mamífero não humano em um momento T0 e não é repetida posteriormente. De acordo com esta modalidade específica, o termo “a cada" significa um tratamento exclusivo no qual a composição é eficaz até 3, 4, 5, 6, 7, 8 e, de preferência, até 9 meses. Assim, a presente invenção também se refere a uma composição veterinária ou farmacêutica como aqui divulgada compreendendo moxidectina ou sal da mesma, preferencialmente como único ingrediente ativo, para uso na prevenção e/ou tratamento de uma infestação de parasitas em um mamífero não humano. De preferência, a composição veterinária ou farmacêutica é uma composição de ação de 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 meses.

[00077] Em uma modalidade preferida, a concentração plasmática no animal dosada em 2,5 mg/kg de moxidectina é superior a 0,025 ng/ml, por um período de pelo menos 3 meses ou de 3 meses, por um período de pelo menos 6 meses, ou de 6 meses, ou por um período de pelo menos 7 meses, ou de 7 meses, ou por um período de pelo menos 8 meses, ou de 8 meses, ou por um período de pelo menos 9 meses, ou de 9 meses.

[00078] Em uma modalidade específica do presente pedido, a moxidectina é administrada em uma quantidade compreendida entre 1,5 mg/kg de peso corporal (BW) e 15 mg/kg de BW, particularmente entre 1,5 mg/kg de peso corporal (BW) e 3,5 mg/kg de BW, mais particularmente 2,5 mg/kg de BW, ainda mais preferencialmente, 3,0 mg/kg de BW.

[00079] A composição para utilização de acordo com a presente invenção está na forma de uma solução líquida, solução semilíquida, suspensão, pasta, creme, espuma, pomada ou gel. A composição é administrada topicamente, por via local, mais especialmente administração linear. A aplicação linear é preferida para limitar o risco de perda do produto e aumentar a absorção de moxidectina na pele.

[00080] "Administrado" neste documento, e mais precisamente “linear", significa que a composição é aplicada na pele do animal, da base da cauda ao longo da coluna vertebral até as omoplatas ou do meio das costas ao longo da coluna vertebral até as omoplatas, ou menos: o comprimento da aplicação “linear" pode, por exemplo, ser 30 cm ou 20 cm ou 15 cm ou 10 cm ou 5 cm, sendo 10 cm o comprimento preferido. A composição é formulada como uma dose unitária adaptada ao peso e/ou tamanho do animal, e a dose inteira é aplicada no animal. Graças ao método de aplicação em linha, a quantidade de moxidectina difusa através da pele do animal é conhecida e controlada.

[00081] De acordo com a presente invenção, as infestações por parasitas são causadas por vermes, especialmente por nemátodos (endoparasitas) e/ou ácaros (ectoparasitas), mais especialmente por dirofilaria immitis e/ou ácaros auriculares.

[00082] Em uma modalidade de acordo com a presente invenção, o ectoparasita é um ácaro. Os ácaros de gatos são das famílias Demodicidae, Psoroptidae, Sarcoptidae, Cheyletidae, Dermanyssidae e/ou Trombiculidae: - Demodex spp. : cati - Otodectes spp.: cynotis - Notoedres spp.: cati - Sarcoptes spp.: scabiei - Cheyletiella spp.: blakei, parasitovorax - Dermanyssus spp.: gallinae - Neotrombicula spp.: autumnalis

[00083] O ácaro preferido é Otodectes spp (ácaro auricular).

[00084] Os ácaros de cães e gatos são das famílias Boopidae, Cheyletidae, Psoroptidae, Sarcoptidae, Demodicidae, Dermanyssidae e/ou Trombiculidae:

- Cheyletiella spp.: yasguri - Otodectes spp.: cyanoti - Sarcoptes spp.: scabiei - Notoedres spp.: cati - Demodex spp.: canis - Dermanyssus spp.: gallinae - Neotrombicula spp.: autumnalis.

[00085] O ácaro preferido é Otodectes spp (ácaro auricular).

[00086] A composição de acordo com a invenção também pode ser usada para tratar, além dos vermes cardíacos, contra endoparasitas, mais especialmente ancilostomídeos, vermes planos, tênias, Trichuris trichiura, mais especialmente nemátodos gastrointestinais, nemátodos cardiopulmonares.

[00087] Em uma modalidade da invenção, o endoparasita é um nemátodo e/ou um trematódeo no sistema circulatório. Vermes do gato são das famílias Schistosomatidae e/ou Filarioidae: - Schistosoma spp.: japonicum, rodhaini - Dirofilaria spp.: immitis - Brugia spp.: pahangi, malayi

[00088] O verme de sistema circulatório preferido é Dirofilaria spp. (immitis: verme cardíaco).

[00089] Vermes do cão são das famílias Schistosomatidae, Metastrongylidea e/ou Filarioidae: - Angiostrongylus spp.: vasorum - Schistosoma spp.: japonicum, spindale, incognitum, - Heterobilharzia spp.: americana - Dirofilaria spp.: immitis - Brugia spp.: pahangi, malayi.

[00090] O verme do sistema circulatório preferido é Dirofilaria spp. (immitis: verme cardíaco).

[00091] Em outra modalidade da invenção, o endoparasita é um nemátodo, cestoide, trematódeo e/ou acantocéfalo no intestino delgado. Os vermes de gatos são das famílias Ascaridoidea, Ancylostomoidea, Rhabditoidea, Diphyllobotrhiidae, Dilepididae, Taeniidae, Diphyllobothriidae, Mesocestoididae, Diplistomatidae, Heterophydiae, Echinostomatidae, Pliganthorynchidae e/ou Trichuroidea: - Toxoscaris spp.: leonina - Toxocara spp.: mystax, malayensis - Ancylostoma spp.: braziliense, ceylanicum, tibaeforme - Uncinaria spp.: stenocephala - Strongyloides spp.: stercocoralis, planiceps, felis, tumefaciens - Diphyllobothrium spp.: latum, caninum - Echinococcus spp.: multilocularis, oligarthrus - Spirometra spp.: masoni, mansonoides, erinacei - Taenia spp.: taeniaeformis - Mesocestoides spp.: lineatus - Alaria spp.: alata, minessotae, marcianae - Heterophyes spp.: heterophyes, nocens - Metagonimus spp.: yokogawai - Apophallus spp.: donicum, mulhingi - Cryptocotyle spp.: lingua - Echinochasmus spp.: perfoliatus - Euparyphium spp.: melis - Nanophyetus spp.: salmincola - Macracanthorhynchus spp.: hirudinaceus, catalinum - Onicola spp.: campanulatus - Trichinella spp.: serrata, vulpis, campanula.

[00092] Os vermes de cães são das famílias Ascaridoidea, Ancylostomoidea, Rhabditoidea, Diphyllobotrhiidae, Dilepididae, Taeniidae, Diphyllobothriidae, Mesocestoididae, Diplistomatidae, Heterophydiae, Echinostomatidae, Pliganthorynchichidae e/ou Trichuroidea: - Toxocara spp.: canis, leonina - Ancylostoma spp. : caninum, braziliense, ceylanicum - Uncinaria spp. : stenocephala - Strongyloides spp.: stercoralis - Diphyllobothrium spp.: latum, caninum - Echinococcus spp. : granulosus, quinus, orteleppi, multilocularis, vogeli - Spirometra spp.: masoni, mansonoides - Taenia spp.: hydatigena, multiceps, ovis, pisiformis, serialis, crassiceps - Mesocestoides spp.: lineatus - Alaria spp.: alata, americana, canis, michiganensis - Heterophyes spp.: heterophyes, nocens - Metagonimus spp.: yokogawai - Apophallus spp.: donicum, mulhingi - Cryptocotyle spp.: lingua - Echinochasmus spp.: perfoliatus, ilocanum - Nanophyetus spp.: salmincola.

[00093] Em outra modalidade da invenção, o endoparasita de gato e cachorro é um nemátodo em tecidos subcutâneos: Dirofilariae spp.: repens.

[00094] Neste pedido, cada gênero inclui todas as espécies associadas.

[00095] Em uma modalidade preferida, a infestação de parasitas é dirofilariose.

[00096] Uma modalidade mais preferida da invenção refere-se a uma composição veterinária ou farmacêutica compreendendo moxidectina, ou um sal da mesma, preferencialmente como único ingrediente ativo, para uso na prevenção e/ou tratamento de uma infestação de parasitas, preferencialmente dirofilariose em um mamífero não humano, como um cão ou um gato, caracterizado pela composição ser administrada topicamente no dito mamífero não humano a cada 3 a 9 meses, preferencialmente a cada 3 a 6 meses, mais preferencialmente a cada 3 meses em uma única etapa. De preferência, a quantidade de moxidectina ou um sal da mesma está compreendida entre 1,5 mg/kg e 3,5 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente cerca de 3 mg/kg de peso corporal.

[00097] Outro objetivo da presente invenção é um método de tratamento e/ou prevenção de infestações de parasitas em um mamífero não humano, que compreende administrar topicamente a cada 3 a 9 meses, no dito mamífero não humano, uma composição veterinária ou farmacêutica compreendendo moxidectina ou um sal da mesma.

[00098] Uma modalidade mais preferida da invenção é um método para prevenir e/ou tratar a dirofilariose em um cão ou um gato, que compreende administrar topicamente em uma única etapa uma composição compreendendo moxidectina ou um sal da mesma, preferencialmente como único ingrediente ativo, em uma quantidade compreendida entre 1,5 mg/kg e 3,5 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente cerca de 3 mg/kg de peso corporal, ao dito cão ou gato a cada 3 a 9 meses, preferencialmente a cada 3 a 6 meses, mais preferencialmente a cada 3 meses.

[00099] Outro objetivo da presente invenção é um uso de moxidectina ou sal da mesma para a produção de uma composição veterinária ou farmacêutica para a prevenção e/ou tratamento de uma infestação parasitária em um mamífero não-humano, em que a composição é administrada topicamente no dito mamífero não humano a cada 3 a 9 meses.

[000100] Uma modalidade mais preferida da invenção é um uso de moxidectina, ou um sal da mesma, preferencialmente como um único ingrediente ativo, para a produção de uma composição veterinária ou farmacêutica para a prevenção e/ou tratamento de dirofilariose em um cão ou um gato, em que a dita composição compreende uma quantidade de moxidectina compreendida entre 1,5 mg/kg e 3,5 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente cerca de 3 mg/kg de peso corporal, e a dita composição é administrada topicamente ao dito cão ou gato a cada 3 a 9 meses, preferencialmente a cada 3 a 6 meses, mais preferencialmente a cada 3 meses, em uma única etapa.

[000101] Outro objetivo da presente invenção é um kit útil na prevenção e/ou tratamento de parasitas em um mamífero não humano que compreende uma composição como descrita acima, dentro de uma pipeta, equipada com uma ponta de aplicador. A pipeta pode ter cinco dosagens: 0,4 ml, 1 ml, 2,5 ml, 4 ml e 6 ml.

[000102] Todas as modalidades descritas acima para o uso da composição também se aplicam ao método de tratamento e ao kit que compreende a dita composição, como descrito abaixo.

[000103] Aqui descritos abaixo são exemplos: preparação de composições de acordo com a presente invenção e seu uso. Estes exemplos são ilustrativos e de forma alguma limitativos.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: FORMULAÇÃO 1

[000104] Em um recipiente de produção, a solução de moxidectina de acordo com a composição representada abaixo foi preparada. Sob agitação de uma parte de álcool benzílico, foram adicionados o butil hidroxil tolueno (BHT), o carbonato de propileno e a moxidectina. Em seguida, o volume foi completado com álcool benzílico.

Ingredientes Quantidade (% em p/v = 10 x mg/ml) Batelada A38 Moxidectina 3 BHT 0,05 Carbonato de propileno 16 Álcool benzílico QS 100 (ou QS a 1 ml) EXEMPLO 2: FORMULAÇÃO 2

[000105] Em um recipiente de produção, a solução de moxidectina de acordo com a composição representada abaixo foi preparada. Sob agitação, uma parte do álcool isopropílico, BHT, foram adicionados o éter monometílico dipropileno glicol (DPGME) e a moxidectina. Em seguida, o volume foi completado com álcool isopropílico.

Ingredientes Quantidade (%) Batelada A40 Moxidectina 3 BHT 0,05 DPGME Dowanol® 20 Álcool isopropílico QS EXEMPLO 3: FORMULAÇÃO 3

[000106] mesmo processo que no exemplo 1 foi usado.

Ingredientes Quantidade (%) Batelada A14 Moxidectina 2,5 BHT 0,05 Carbonato de propileno 16 Álcool benzílico QS

EXEMPLO 4: FORMULAÇÃO 4

[000107] O mesmo processo que no exemplo 2 foi usado.

Ingredientes Quantidade (%) Moxidectina 2,5 BHT 0,05 DPGME Dowanol® 15 Álcool isopropílico QS EXEMPLO 5: FORMULAÇÃO 5

[000108] Em um recipiente de produção, a solução de moxidectina de acordo com a composição representada abaixo foi preparada. Sob agitação de uma parte de álcool benzílico, foram adicionados o butil hidroxil tolueno, o carbonato de propileno, a polivinilpirrolidona e a moxidectina. Em seguida, o volume foi completado com álcool benzílico.

Quantidade (mg/ml) Ingredientes Batelada Z14 Moxidectina 30 mg/ml BHT 0,5 mg/ml Polivinilpirrolidona (PVP K30) 10 mg/ml Carbonato de propileno 160 mg/ml Álcool benzílico QS a 1 ml EXEMPLO 6: FORMULAÇÃO 6

[000109] Em um recipiente de produção, a solução de moxidectina de acordo com a composição representada abaixo foi preparada. Sob agitação de uma parte de álcool isopropílico, foram adicionados o butil hidroxil tolueno, o DPGME, a polivinilpirrolidona e a moxidectina. Em seguida, o volume foi completado com álcool isopropílico.

Ingredientes Quantidade (mg/ml) Batelada Z16 Moxidectina 30 mg/ml BHT 0,5 mg/ml Polivinilpirrolidona (PVP K30) 10 mg/ml DPGME 200 mg/ml Álcool isopropílico QS a 1 ml EXEMPLO 7: FORMULAÇÃO 7

[000110] Em um recipiente de produção, a solução de moxidectina de acordo com a composição representada abaixo foi preparada. Sob agitação de uma parte de álcool benzílico, foram adicionados o butil hidroxil tolueno (BHT), o triglicerídeo de cadeia média e a etil celulose. Quando a solução é homogênea, a moxidectina é adicionada. Em seguida, o volume foi completado com álcool benzílico.

Quantidade (mg/ml) Lote Batelada A106 Moxidectina 30 mg/ml Etil celulose 10 mg/ml BHT 0,5 mg/ml TG de cadeia média 320 mg/ml Álcool benzílico QS a 1 ml EXEMPLO 8: FORMULAÇÃO 8

[000111] Em um recipiente de produção, a solução de moxidectina de acordo com a composição representada abaixo foi preparada.

Sob agitação de uma parte do álcool benzílico, foram adicionados o butil hidroxil tolueno (BHT), o triglicerídeo de cadeia média, o óleo de rícino PEG-35 e a moxidectina. Em seguida, o volume foi completado com álcool benzílico.

Quantidade (mg/ml) Lote Batelada A73 Moxidectina 30 mg/ml Óleo de Rícino PEG-35 50 mg/ml BHT 0,5 mg/ml TG de cadeia média 320 mg/ml Álcool benzílico QS a 1 ml EXEMPLO 9: FORMULAÇÃO 9

[000112] Em um recipiente de produção, a solução de moxidectina de acordo com a composição representada abaixo foi preparada. Sob agitação de uma parte de álcool benzílico, foram adicionados o butil hidroxil tolueno (BHT), o triglicerídeo de cadeia média e a etil celulose. Quando a solução é homogênea, a moxidectina foi adicionada. Em seguida, o volume foi completado com álcool benzílico.

Quantidade (mg/ml) Lote Batelada A107 Moxidectina 30 mg/ml Etil celulose 10 mg/ml BHT 0,5 mg/ml TG de cadeia média 160 mg/ml Álcool benzílico QS a 1 ml EXEMPLO 10: FORMULAÇÃO 10

[000113] Em um recipiente de produção, a solução de moxidectina de acordo com a composição representada abaixo foi preparada. Sob agitação de uma parte de álcool benzílico, foram adicionados o butil hidroxil tolueno (BHT), o triglicerídeo de cadeia média e a etil celulose. Quando a solução é homogênea, a moxidectina e o óleo de rícino PEG-35 foram adicionados. Em seguida, o volume foi completado com álcool benzílico.

Quantidade (mg/ml) Lote Batelada A108 Moxidectina 30 mg/ml Etil celulose 10 mg/ml Óleo de Rícino 50 mg/ml PEG-35 BHT 0,5 mg/ml TG de cadeia média 160 mg/ml Álcool benzílico QS a 1 ml EXEMPLO 11: FARMACOCINÉTICA EM CÃES (VER FIGURA 1)

[000114] Amostras da formulação 1 foram administradas a três cães beagle com uma dose de moxidectina de 3 mg/kg. O perfil farmacocinético foi comparado com o produto injetável Proheart 6® administrado na dose de 0,17 mg/kg. Os perfis plasmáticos médios exibem uma concentração máxima (Cmax) acima de 5 ng/ml adequada para a erradicação de vermes intestinais e uma persistência plasmática semelhante ou acima do Proheart® 6, que permite a prevenção de vermes cardíacos durante 6 meses.

[000115] Após uma aplicação tópica única, a maioria dos endoparasitas sensíveis à moxidectina pode ser apontada.

EXEMPLO 12: FARMACOCINÉTICA EM CÃES (VER FIGURA 2)

[000116] As formulações tópicas A106, A73, A107 e A108 descritas nos exemplos 7 a 10 foram testadas em cães. Grupos de 8 cães beagle foram tratados com uma dose única (0,1 ml/kg) de cada formulação e amostrou-se sangue para farmacocinética. As formulações tópicas foram bem toleradas. A absorção foi rápida, sustentada e significativa. Níveis sanguíneos sustentados semelhantes ao Proheart (Exemplo 1 e Figura 1) foram observados durante mais de 210 dias após o tratamento.

Claims (16)

REIVINDICAÇÕES

1. Composição veterinária ou farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende moxidectina, ou um sal da mesma, para uso na prevenção e/ou tratamento de uma infestação de parasitas em um mamífero não humano, em que a composição é administrada topicamente a cada 3 a 9 meses.

2. Composição veterinária ou farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende moxidectina, ou um sal da mesma, como único ingrediente ativo, para uso na prevenção e/ou tratamento de uma infestação de parasitas em um mamífero não humano, em que a composição é administrada topicamente a cada 3 a 9 meses.

3. Composição veterinária ou farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a moxidectina tem uma concentração compreendida entre 1 a 4% em p/v.

4. Composição veterinária ou farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o mamífero não humano é um animal de estimação, como um canino.

5. Composição veterinária ou farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a infestação de parasita é causada por nemátodos.

6. Composição veterinária ou farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que o nemátodo é dirofilaria immitis.

7. Composição veterinária ou farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a infestação de parasitas é causada por ácaros auriculares.

8. Composição veterinária ou farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada a cada 3 a 6 meses.

9. Composição veterinária ou farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a composição é administrada a cada 9 meses.

10. Composição veterinária ou farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a administração tópica da composição é uma administração linear.

11. Composição veterinária ou farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que a administração tópica da composição é uma administração local.

12. Composição veterinária ou farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda butil-hidroxitolueno como antioxidante.

13. Composição veterinária ou farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a composição compreende ainda um solvente escolhido dentre álcool benzílico, álcool isopropílico, triglicerídeos de cadeia média, carbonato de propileno, éter monometil dipropileno glicol e misturas dos mesmos.

14. Composição veterinária ou farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que a composição compreende: - cerca de 3% em p/v de moxidectina, - cerca de 1% em p/v de etilcelulose, - cerca de 0,05% em p/v de BHT, - cerca de 32% em p/v de TG de cadeia média, e - álcool benzílico QS a 1 ml.

15. Composição veterinária ou farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que a moxidectina é administrada em uma quantidade compreendida entre cerca de 1,5 mg/kg de peso corporal e 3,5 mg/kg de peso corporal, preferencialmente cerca de 3,0 mg/kg de peso corporal.

16. Método de tratamento e/ou prevenção de infestações de parasitas em um mamífero não humano caracterizado pelo fato de compreende administrar topicamente, a cada 3 a 9 meses, ao dito mamífero não humano uma composição veterinária ou farmacêutica que compreende moxidectina, ou um sal da mesma.